Příklady dynamických modelů:
Populační modely
PA052 Lekce 5
lekce přidána v reakci na reálnou pandemickou situaci ve světě
Systém šíření nákazy v populaci
• Interakční síť mezi třídami zdravých, nakažených a uzdravených jedinců v populaci
• Příklad nelineárního (makro)biologického systému se zpětnou vazbou
• Emergentní dynamické vlastnosti
• např. oscilační chování (více vln nákaz za sebou)
• Aplikace mechanismů teorie dynamických systémů používaných ve výpočetní systémové biologii
Dynamické modely v epidemiologii
• Historicky rozvíjeno v oblasti matematické biologie
• Výchozí myšlenky — R. Ross, Kermack, McKendrick [1927]
• Princip spojitých dynamických modelů (tzv. kompartmentových modelů) používaných v systémové biologii (viz Lekce 4)
Model SIRS
uzdravení (dočasne imunní)
v_._)
Tři kategorie populace jako interagující entity:
S: susceptible (zdraví), I: infected (infikovaní), R: recovered (uzdravení) Uniformně rozmístěni ("dobře promícháni") v kompartmentu dané oblasti, země, státu...
Model SIRS
uzdravení (dočasne imunní)
v_/
Základní interakce:
S + l —> 21   I —> R     R —> S
Model SIRS
uzdravení
(dočasné imunní)
\_._)
Tři závislé proměnné modelu:
S(t): susceptible (zdraví), l(t): infected (infikovanO, R(t): recovered (uzdravení) Význam odpovídajících proměnných je absolutní počet v daném kompartmentu.
Model SIRS
uzdravení (dočasne imunní)
v_/
Konstantní velikost celkové populace:
S(t) + l(t) + R(t) = N,    N ... velikost populace v libovolném čase t je celková populace rovna N
Model SIR
uzdravení (dočasne imunní)
v_J
Zjednodušená varianta:
zisk permanentní imunity po vyléčení
Model SIR
a
infikovaní
S + l -^21
Pravidlo dynamiky (deterministický model)
Kolik nových nákaz za den?
I(t+\)=I(t)+f(S(t),I(t))
v rámci populace přímá úměra vůči S(t) a l(t)
f(S(t),I(t)) = axS(t)xI(t)
a ... pravděpodobnost přenosu nákazy v populaci za den (nákaza kontaktem, kontakt je binární operace, např. handshake)
Model SIR
a
infikovaní
S + l -^21
Pravidlo dynamiky (deterministický model)
Kolik nových nákaz za den?
I(t+l) = I(t)+f(S(t),I(t))
v rámci populace přímá úměra vůči S(t) a l(t)
f(S(t\ 7(0) = ax S(t) X 7(0 a ... pravděpodobnost přenosu nákazy v populaci za den, a =
/?... očekávaný počet "šířících" kontaktů 1 člověka za 1 den
N
Model SIR
infikovaní
S + l -^21
Pravidlo dynamiky (deterministický model)
v rámci populace přímá úměra vůči S(t) a l(t)
fWl /(O) = 4 x W) x l{t)
N
P ... očekávaný počet "přenosných" kontaktů 1 člověka za 1 den 1
— ... průměrná doba mezi šířícími kontakty
(při nichž infikovaný jedinec nakazí dalšího jedince)
Model SIR
infikovaní
S + l -^21
Pravidlo dynamiky (deterministický model ve spojitém čase)
dynamika popsána diferenciálně ve spojitém čase:
dS dl — = - f(S(ť), 7(0) — = fW), 7(0)
dt dt
Model SIR
infikovaní
S + l -^21
Pravidlo dynamiky (deterministický model ve spojitém čase)
dynamika popsána diferenciálně ve spojitém čase:
dS       p dl P
— = - — xS(i)Xl(i) — = — xS(t)xI(t)
dt       N dt N
Model SIR
infikovaní
-r x i(t)
uzdravení (dočasne imunní)
dR dt
= y X /(ŕ)
Y ... očekávaná frekvence uzdravení 1
Tinf — — ... průměrná doba vyléčení Y
(od nákazy po ukončení infekčnosti)
Model SIR — shrnutí
zdraví
P
infikovaní
uzdravení (dočasne imunní)
dS 0
— = - — X 5(ř)x/(0 dt N
^ X 5(0 X 7(0 - Y X 7(0
dR dt
= y x 7(0
Základní reprodukční číslo
R0 = t = p x Tinf ľ
kolik průměrně osob nakazí jeden infikovaný (četnost kontaktu po dobu trvání infekčnosti)
Základní reprodukční číslo
dl B
— =^xS(t)xI(t)-yXl(t) dt N
dl dt dl dt dl dt
/(O x    x 5(0 - y)
— = I(t) X (■
R0Xy
N
x 5(0 - y)
R
o
7(0 x y x (-^ x 5(0
-D
dl R0 N
— < 0 => — x 5(0 - 1 < 0 => 5(0 < — dt N R0
efekt tzv. stádní imunity (herd immunity)
Populační model vs. model buňky
• Jedinci populace i molekuly dané substance uvažovány v kompartmentu
• území/region vs. buňka
• Populace representována veličinou počtu jedinců
• reálné hodnoty jsou umělou aproximací (průměrné hodnoty)
• Substance representována koncentrací v molarech (množství molekul v objemu)
• reálné hodnoty vystihují "intenzitu" roztoku (situace v průměrné buňce)
• Dobrá promíchanost (v obou případech)
• neustálý volný pohyb (každý objekt má stejnou šanci potkat libovolný jiný objekt)
• Interakce formou reaktivních událostí (v obou případech)
• pravidla dynamiky řízená zákonem o aktivním působení hmoty (populace jako "materiál")
Populační model vs. model buňky
srovnejte např. s dynamikou jedné kaskády kináz v MAPK signální dráze
• jednotlivé stavy kinázy (jednotlivé stavy populace)
• k přenosu signálu je nutné mít aktivní protein Ras (přítomnost infikovaného jedince v populaci)
• každá dílčí změna kinázy je reversibilní (v SIRS je reversibilita jen cyklická — ztráta imunity)
cel
my_place
Implementace SIR v CellDesigner
				
	(	0*-----	my_place	
				
• http://celldesigner.org
• každá SBGN entity pool (zde typ "simple molecule") odpovídá dobře promíchané substanci v daném kompartmentu
• reakce S +1 ^ 21 representována jako modifikovaná (positivně regulovaná) reakce 1. řádu: S -> 1\1
• k provedení je třeba "substrátu" i "enzymu" v poměru 1:1
• produktem je nová molekula "enzymu"
Simulace SIR modelu v CellDesigner
Time
Tinf = 10 dní, R0 = 2.4
Simulace SIR modelu v CellDesigner
Simulace SIR modelu v CellDesigner
10,000,000 9,500,000 9,000,000 8,500,000 8,000,000 7,500,000 7,000,000 6,500,000 6,000,000
4- 5,500,000 c
2 5,000,000
4,500,000 4,000,000 3,500,000 3,000,000 2,500,000 2,000,000 1,500,000 1,000,000
500,000
Time
7^=10dní,/?o=L4
Simulace SIR modelu v CellDesigner
lilo-
0.9-0.8-0.7-Ceases" 0.3 -0.2 ■ -
o.i-o.o-
0.0     2.5     5.0     7.5    10.0   12.5    15.0   17.5   20.0   22.5   25.0   27.5   30.0   32.5    35.0   37.5   40.0   42.5   45.0   47.5 50.0
Time
temporální program snižování R0 (např. globální karanténa)
Simulace SIR modelu v CellDesigner
700,000 675,000 650,000 625,000 600,000 575,000 550,000 525,000 500,000 475,000 450,000 425,000 400,000 c 375,000 | 350,000 rt 325,000 300,000 275,000 250,000 225,000 200,000 175,000 150,000 125,000 100,000 75,000 50,000 25,000
225    250 275
Time
500
Tinf = 10 dní, R0 postupně snižováno dle předch. slidu
Simulace SIR modelu v CellDesigner
2,500,000
2,400,000
2,300,000
2,200,000
2,100,000
2,000,000
1,900,000
1,800,000
1,700,000
1,600,000
1,500,000
1,400,000
§ 1,300,000 O
E 1,200,000 1,100,000 1,000,000 900,000 800,000 700,000 600,000 500,000 400,000 300,000 200,000 100,000 0
																					
									R0												
					á								[								
					\			neřízeno					r----								
						^^^^															
																					
																					
																					
																					
																					
																					
																					
																					
										--------			-----								
															R0 nzen(			D			
																					
														^^^^^		^^^^^^					
																					
																					
																					
																					
																					
																					
																					
s2:l s5:l
0      25      50     75     100    125    150    175    200    225    250    275    300    325    350    375    400    425    450    475 500
Time
Tinf = 10 dní, R0 konst. vs. postupně snižováno
Rozšíření SIR modelu - SEIR
S + I^E + I      E -+ I      I -+ R
zavedení nové kategorie: E ... exponovaní (exposed)
infekce se přenese na exponovaného, ale projeví se až po inkubační době 7)
Rozšíření SIR modelu - SEIR
S +      E + I
E -> I
I^R
f(S(t), /(O) = axSxI
fiEit)) = 8XE       /(/(i)) = y XI
Rozšíření SIR modelu - SEIR
S +      E + I
E -> I
I^R
R0 1
1
1
,/(0) = -^x-x5x/      f{E(f)) = — xE   /(/(*)) = —x
Tinf N
inc
inf
Rozšíření SIR modelu - SEIR
Rn 1
u x — x5x/
Tinf N
R0 1
1
x — xSxI--xE
Tinf N
inc
dl	1		1
-	—	XE-	
dt	T inc		Tinf
dR	i		
	—	XI	
dt	Tinf		
mulace SEIR modelu v CellDesigner
10,000,000 9,500,000 9,000,000 8,500,000 8,000,000
« 5,500,000
■--------r
S E R
0      25      50     75     100    125    150    175    200    225    250    275    300    325    350    375    400    425    450    475 500
Time
Tinf = 2-9 dní> Tinc = 5-2 dní> ^0 = 2A
Příklad z praxe: epidemie C0VID19
Day
56
Susceptible
10,016,861 (99.98%)
linear scale
Intervention on day 100
(drag me)
+—Ko = 2.20
Population not immune to disease 1 - -266/day
Population currently in incubation.
lot I
•to
se. |.
1
D
!
Number of infections actively circulating.
Population no longer infectious due to isolation or immunity.
Exposed
850(0.01%) :. 103/day
Infectious
J 351(0.00%) 42/day
Q Removed
1.000(0.01%) 117/day
3 Recovered
Full recoveries,  i 360(0.00%)
] Hospitalized
112(0.00%) A 14/day
Active hospitalizations.
Deaths.
I Fatalities
: 4(0.00%)
A 1 /day
2,000,000
1,500,000
1,000,000
500,000
to decrease transmission
by 0.00«
' 1-
Tit = 2.20 —>
ll
Day 0
2C
BG
120
140
180
First
hos
http://aabaoh.github.io/GOVID/index.htnnl
Příklad z praxe: epidemie C0VID19
• studie C0VID19 na základě dat získaných údajně ve Wuhanu a dalších provinciích Číny:
• https://doi.ora/10.1016/S0140-6736(20)30260-9
• využití modelu SEIR
• estimace Rq pro COVID19 na lodi Princess Cruise
• https://doi.Org/10.1016/j.ijid.2020.02.033
• obecná problematika estimace R0
• https://medium.com/data-for-science/epidemic-modelina-101 -or-why-your-covid19-exponential-fits-are-wrong-97aa50c55f8
• https://wwwnc.cdc.goV/eid/article/25/1 /17-1901 article
• https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0000282
Další varianty modelu SIR
• modely zahrnující vitalitu — růst-zánik populace (birth and dead)
• MSIR (zahrnutí pasivní imunity získané po narození na nějakou dobu)
• modely zahrnující tzv. přenašeče (carriers), jedinci, kteří šíří, ale nemají příznaky
• modely implicitně uvažující parametr četnosti kontaktu měnící se v čase
• modely rozšířené o vakcinovanou část populace
• modely zahrnující mobilitu populací
Problémy modelování
• průměrné chování populace (nezahrnuje různou lokální distribuci nákazy)
• lze využít stochastické modely (ve spojitém čase, viz Lekce 4)
• obtížné získávání parametrů ze zkreslených dat (reálná data nejsou k dispozici, pouze zlomek případů je evidován)
• těžko řešitelné v praxi
Příklady stochastické simulace
N = 100, iniciální podmínky i parametry ve všech případech shodné
Příklady stochastické simulace
N = 100, iniciální podmínky i parametry ve všech případech shodné
Systémová biologie a COVID19
https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified https://www.livescience.com/how-coronavirus-infects-cells.html
Systémová biologie a COVID19
• dráhy související s vnikem a přítomností viru v lidské buňce nejsou zatím k dispozici
• detailní model by vysvětlil chování infikované buňky a ukázal možnosti léčby
• současný výzkum cílí na vstupní bod buněk dýchací tkáně — receptor ACE2 (postup neřeší situaci v případě, kdy již virus v buňce je přítomen)
• https://science.sciencemag.org/content/367/6483/1260
• https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444
• jednou z cest je posun v SB imunologické odezvy (velmi komplikované — účastní se více typů buněk...nejde o úroveň jedné buňky...)
• https://www.frontiersin.org/articles/1Q.3389/fimmu.2018.QQ320/full
• https://reactome.Org/PathwayBrowser/#/R-HSA-168256
Užitečné odkazy
• model nákazy COVID19 na Slovensku
• deterministický model v diskrétním čase (t -» t + 1)
• https://izp.sk/covid-19/
• https://izp.sk/wp-content/uploads/2020/04/CRN IZP 29-3-2020 final4.pdf
• model zahrnuje mobilitu populace
• diskrétní model přináší možné matematicko-numerické komplikace, tzv. nestability (spojitá proměnná vs. diskrétní čas; např. nestabilní chování logistického růstu pro určité parametry, viz https:// geoffboeing.com/2015/03/chaos-theory-logistic-map/)
• veřejná data o C0VID19 v ČR
• https://onemocneni-aktualne.mzcr.cz/covid-19
Shrnutí
• epidemiologie pomocí abstraktních nástrojů paradigmatu systémové biologie
• ukazuje universální použití přístupu SB — od obecného modelu chování populace po detailní chování jednotlivých buněk a jejich okolí
• využití typů modelů diskutovaných v předchozí lekci
• cvičení: CellDesigner a populační modely šíření infekce