Principy protinádorové chemoterapie Iva Tomášková EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ ü ČR l počet obyvatel 10 300 000 l střední délka života: muži 74 let, ženy 79 let l mortalita – celkem 115 000 l üKaždý třetí občan ČR v průběhu svého života onemocní některým z nádorových onemocnění l üTéměř každý čtvrtý občan ČR zemře v důsledku nádorového onemocnění EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ ØNejčastější solidní nádory u českých mužů - 2005: Ø Ø1. nádory prostaty (5 000) Ø2. nádory tlustého střeva a rekta (4 500) Ø3. plicní nádory (4 700) Ø4. nádory močového měchýře (2 000) Ø5. nádory ledvin (2000) Ø6. nádory žaludku Ø7. nádory slinivky Ø8. melanomy (typ nádorů kůže) Ø9. nádory hrtanu Ø10. nádory jater EPIDEMIOLOGIE NÁDORŮ ØNejčastější solidní nádory u českých žen - 2005: Ø Ø1. nádory prsu (5 800) Ø2. nádory tlustého střeva a rekta (3 300) Ø3. nádory těla děložního (1 800) Ø4. plicní nádory (1 700) Ø5. nádory vaječníků (1 300) Ø6. nádory hrdla děložního Ø7. nádory žaludku Ø8. nádory ledvin Ø9. nádory žlučníku Ø10. melanomy Ø JAK VZNIKÁ ZHOUBNÝ NÁDOR ? Kancerogeneze ü Kancerogeneze = proces vzniku a vývoje zhoubného nádoru ü ü Na začátku tohoto procesu dochází ke vzniku genetické poruchy (MUTACE), ke které se postupně přidávají další změny, jenž vedou k poruše funkce buňky a k jejímu „osamostatnění se“ od regulačních signálů organizmu. ü ü Život nádorové buňky se následně soustředí na dva základní pochody: získat energii a množit se Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells^1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.^2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.^2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites Kancerogeneze • KANCEROGENY à MUTACE à KANCEROGENEZE •FYZIKÁLNÍ, CHEMICKÉ, BIOLOGICKÉ •FYZIKÁLNI FAKTORY • IONIZUJÍCÍ A UV ZÁŘENÍ • ionizující záření /RTG pracoviště, uranové doly, jaderné katastrofy/ • ultrafialové záření • poškození /zlomy/ DNA • OSTATNÍ /azbest, lokální tepelné změny, chronické dráždění/ • • Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells^1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.^2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.^2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites Kancerogeneze • CHEMICKÉ FAKTORY • 1775 Percival Pott popsal zvýšený výskyt karcinomů skrota u kominíků • • ZEVNÍ PROSTŘEDÍ • aromatické uhlovodíky (benzen, toulen, benzpyren) • aromatické aminy a azosloučeniny (naftylamin) • nitrosloučeniny (nitrosaminy) • různé léky (alkylační cytostatika) • přírodní látky (aflatoxin B) • anorganické látky (sloučeniny arsenu, chromu) • VNITŘNÍ PROSTŘEDÍ • některé steroidní hormony jsou kokarcinogeny (nemají mutagenní účinek, potencují kancerogenezi) • estrogeny, androgeny Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells^1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.^2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.^2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites Kancerogeneze • BIOLOGICKÉ FAKTORY /VIRY • • viry (*) Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells^1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.^2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.^2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites Kancerogeneze DĚDIČNÉ FAKTORY • přibližně 10 % nádorů vzniká na základě vrozených predispozic (tj. přenosu mutovaného genu z rodičů na potomky) • karcinom prsu – 13% BRCA1 a BRCA2 mutace • syndromy mnohočetných polypóz tlustého střeva (FAP syndom) à kolorektální karcinom - 5% • syndrom dysplastických névů • Li-Fraumeniho syndrom • nádory žaludku a další • Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells^1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.^2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.^2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites Kancerogeneze Nádorová buňka: • získává schopnost neomezeného a nekontrolovatelného dělení (množení) • • ztrácí schopnost navodit svůj vlastní zánik (apoptózu) Initial development of cancer is to a large extent the consequence of the accumulated loss of growth constraints that govern the growth and behavior of normal cells^1: Loss of differentiated function (such as milk production by breast epithelial cells), regulated growth, and a finite number of cell divisions coordinated with programmed cell death (apoptosis) Through activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, cells lose these constraints, becoming progressively less dependent on exogenous growth factors and less responsive to cell cycle control and apoptotic signals Rapid and expansive growth of cancer requires stimulation of angiogenesis.^2 Generation of tumor vasculature derived from, and contiguous with, host vasculature ensures nourishment and provides a conduit for dissemination Progression to malignancy involves tumor cell variants acquiring the ability to actively invade surrounding tissues and to enter vascular channels to effect metastasis.^2 Capabilities such as production of enzymes that degrade tissue matrices and ability to localize to, and survive in, distant sites Druhy nádorů lkarcinomy: tumory epiteliálních buněk kůže a vnitřních orgánů (90% případů) lsarkomy: tumory svalů, kostí, chrupavek, tukové tkáně (vzácné) lleukémie: nádory vycházející z bílých krvinek a jejich prekursorů llymfomy: nádory lymfatické tkáně lmyelom: nádor odvozený od B lymfocytů Historické souvislosti Øzačátek 20. století: onemocnění invazivním tumorem (karcinomy, sarkomy, krevní nádory) přežívá méně než 10% nemocných Øna konci 20. století: přežívá více než 50%. Je to důsledek pokroku v diagnostice (včasné zahájení léčby) a terapii (především v chemoterapii cytostatiky a podpůrné léčbě) lakutní lymfoblastická leukémie u dětí: vyléčeno více než 80 % nemocných lHodgkinova nemoc: vyléčeno více než 90% lNádory s velmi nízkým přežíváním (pankreas 4%, játra 7%, glioblastom 5%, nemalobuněčný ca. plic 15%) Postavení chemoterapie v léčbě nádorů Øu 66% nemocných je dg. stanovena ve stadiu lokalizovaného tumoru l33% je vyléčeno lokálními metodami (chirurgie, ozařování) lu 33% jsou tyto metody nedostačující a musí být zařazena chemoterapie, která vyznamně ovlivňuje výsledek léčby Ø34% nemocných má pokročilé metastazující onemocnění lchemoterapie má většinou paliativní účinek lvyléčení je málo pravděpodobné (5 %) Citlivost nádoru na chemoterapii Øvysoká citlivost: vysoká pravděpodobnost kurativního účinku chemoterapie – akutní lymfoblastická leukémie u dětí, Hodgkinova choroba, karcinom varlat, ovariální karcinom, Wilmsův tumor ledviny u dětí, Ewingův sarkom aj. Ø Østřední citlivost: chemoterapie indukuje ve vyšším procentu remisi onemocnění a významně prodlužuje život – akutní myeloblastická leukémie dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, karcinom prostaty, prsu, endometria, osteosarkom, karcinom prsu, kolorektální karcinom, Ø Ønízká citlivost: paliativní chemoterapie - ca. pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor a další Patogeneze rakoviny Ømutace genů řídících buněčnou proliferaci a programovanou buněčnou smrt lvrozené mutace predisponující jedince ke vzniku rakoviny lzískané mutace Ødalší faktory lchemické karcinogeny lonkogenní viry (nejčastěji retroviry) lrůzné formy záření (nejčastěji rakovina kůže) ljiné faktory na straně organizmu (životní styl… l Odlišnosti nádorové buňky Ønekontrolovaná proliferace Ødediferenciace a ztráta funkce Ønesmrtelnost (nádorové buňky se nedělí jen po omezený počet generací jako normální buňky) Øinvasivnost nádoru Øtvorba metastáz Protinádorová chemoterapie ØVětšina cytostatik poškozuje DNA nebo jinak inhibuje buněčnou proliferaci. ØKlasická cytostastika přímo neovlivňují další vlastnosti buněk nádoru (dediferenciace a ztráta funkce, invazivnost nádoru, schopnost metastazovat) ØCíl chemoterapie: optimální farmakoterapeutický účinek tj. dlouhodobá kompletní remise při minimálních nežádoucích účincích a za současné prevence vývoje rezistence nádoru. ØRealita: snaha o maximální terapeutický účinek při ještě únosné toxicitě. Selektivita účinku cytostatika Øselektivita ve smyslu cytotoxického účinku na buňky maligní (terapeutický účinek) a zdravé (nežádoucí účinek) Ønádorové buňky jsou odvozeny od buněk vlastního organizmu a docílit selektivitu cytotoxického účinku podobnou jako při antimikrobiální chemoterapii je nemožné Øcytostatika narušují schopnost buněčného dělení a poškozují tak nejen buňky nádorové, ale i zdravé, především rychle se dělící buňky ØNÚ: lkostní dřeň (anémie, únava, krvácení, infekce) lbuňky vlasových folikulů (alopecie) lGIT: střevo, ústní dutina (orální a intestinální ulcerace, průjem) lgonády (menstruační poruchy, porucha spermatogeneze, sterilita) lnevolnost, zvracení, nechutenství lmutageneze, karcinogeneze, teratogeneze, lkardiotoxicita, nefrotoxicita, hepatotoxicita, pneumotoxicita a další Citlivost nádorových buněk na chemoterapii ØCitlivost nádorových buněk na cytostatikum je dána: lmístem zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení lfází buněčného cyklu, ve které se většina nádorových buněk nachází lrůstovou frakcí nádoru = poměr proliferujících a neproliferujících (klidové buňky G0 + buňky bez schopnosti růstu) buněk nádoru lpřirozenou rezistencí nádorových buněk vůči chemoterapii lschopností vyvinout rezistenci při opakované expozici (získaná rezistence) Růst nádoru počet b. 103 106 109 1012 hmotnost 1 mcg 1 mg 1 g 1 kg neovaskularizace, možnost prvních metastáz rtg. dg., klinická dg. letální hranice počet zdvojení: 10 20 30 40 Rezistence nádorových buněk Øprimární rezistence (opak = přirozená citlivost nádoru vůči cytostatikům) Øsekundární rezistence - získaná při opakované expozici léku lmnohočetná – současně proti několika cytostatikům s odlišným mechanizmem účinku Ø TRADIČNÍ PROTINÁDOROVÁ FARMAKOTERAPIE •Cytostatika •Hormonální léčba •Imunoterapie • NOVĚJŠÍ PŘÍSTUPY •Cílená „biologická“ léčba Principy protinádorové chemoterapie Øagresivní (útočná) vysokodávková chemoterapie: llimitující faktor je cytotoxicita vůči normálním buňkám lcykly chemoterapie – opakování chemoterapie s vhodně zvolenými intervaly pro regeneraci normálních buněk l l Øsnižování NÚ podpůrnopu terapií: lhematotoxicita (suprese kostní dřeně): transplantace autologních kmenových buněk, hematopoetické růstové faktory lléčba nevolnosti a zvracení, průjmu, udržování dobrého nutričního stavu, l Principy protinádorové chemoterapie Økombinace s jiným druhem terapie (chirurgie, ozařování) ladjuvantní chemoterapie – po lokální léčbě (likvidace zbytkové populace buněk nádoru) lneoadjuvantní chemoterapie – před lokální léčbou (snížení masy nádoru před operací) Økombinace cytostatik s různým mechanizmem účinku a toxicitou ldávku limitující toxicita musí být odlišného druhu Ø Ø Specifika léčby cytostatiky Dávkování, aplikační cesty a kombinace •často v mg/povrch těla •většinou i.v., ale i p.o., s.c., i.a. •použití arteriálních portů, perkutánních katetrů nebo implantovaných portů •dlouhodobé kontinuální infuze •kombinace = prevence rezistence, potenciace účinku Resistence na cytostatika ØSekundární resistence Ø ØPrimární resistence Ø ØMultigrug resistence (MDG) Sekundární malignita •vliv mutagenních vlastností •většinou po léčbě alkylačními cytostatiky •nejčastěji do 10 let od chemoterapie, může se objevit i později CYTOSTATIKA - mechanizmus účinku Místa působení: •Poškození struktury hotových nukleových kyselin •Antimetabolity - zásah na úrovni syntézy DNA •Inhibice enzymů topoizomerázy •Alterace na úrovni mikrotubulů • Porucha syntézy proteinů HORMONOTERAPIE ØAndrogeny ØAntiandrogeny ØEstrogeny ØAntiestrogeny ØGestageny Ø Ø Ø Ø ØInhibitory gonadoliberinu ØInhibitory aromatáz ØGlukokortikoidy ØOctreotid ØEstramustin, prednimustin Ø IMUNOTERAPIE Øaplikace interferonů a interleukinu Øinterferon alfa 2a nebo 2b Øinterleukin 2 Ø Øantiproliferativní účinek, imunomodulační efekt ØCA ledvin, melanom, moč. měchýře, leukémie, lymfomy, myelom Øv poslední době velký rozvoj nové imunoterapie Ø Ø Ø Ø Vakcíny •v organismu indukují tvorbu specifických protilátek proti cílovým strukturám (receptor, onkovir) • vakcína proti lidskému papilomaviru (SILGARD, GARDASIL, CERVARIX) Nežádoucí účinky cytostatik - časné •nauzea, vomitus •pocení •horečka •alergická reakce Nežádoucí účinky cytostatik – pozdní •myelotoxicita •GIT toxicita •lokální toxicita •alopecie •reprodukční toxicita • Cílená léčba ØZvýšení efektivity Odlišné mechanismy účinku Odlišné nežádoucí účinky Odlišné mechanismy rezistence Aktivita Bezpečnost Principy fungování cílené léčby 1.Zneškodnění signálu před navázáním na receptor (např. bevacizumab) 2. 2.Vytěsnění signálu z receptoru protilátkou (např. cetuximab) 3. 3.Zneškodnění vnitrobuněčného přenosu signálu (např. lapatinib, sunitinib, sorafenib…) Některé současné možnosti použití cílené léčby u solidních nádorů ØKarcinom prsu ltrastuzumab, bevacizumab, lapatinib ØKarcinom tlustého střeva a konečníku lbevacizumab, cetuximab, panitumumab ØNemalobuněčný karcinom plic Ø - erlotinib , bevacizumab, cetuximab ØKarcinom ledviny lsunitinib, sorafenib, bevacizumab, temsirolimus, everolimus ØGIST limatinib, sunitinib ØKarcinom slinivky lerlotinib ØKarcinomy hlavy a krku lcetuximab ØHepatocelulární karcinom lsorafenib Cílená (biologická) léčba je moderní forma účinné protinádorové léčby