Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 5 Chinolony Chirurgická profylaxe MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 10. 4. 2012 Antibiotika-rozdělení A)ATB inhibující syntézu buněčné stěny • beta-laktamy • glykopeptidy A)ATB inhibující metabolismus DNA • fluorochinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu Chinolony •Náhodný objev antibakteriálního působení chinolonů při syntéze chlorochinu 1962 Þ vedlejší produkty různé deriváty chinolinu - nalidixová kyselina (první chinolonové chemoterapeutikum) •70. léta kys. oxolinová •Až do 80 let nebyly chinolony uznávány za potenciálně zajímavou skupinu antibiotik, vhodných k léčbě systémových nemocí •80. léta - fluorochinolony (FQ)-zavedení atomu fluoru v poloze 6 (antibakteriální účinnost 1000x převyšuje účinost kys. nalidixové) • Základní model - chinolin Mechanismus účinku •Baktericidní chemoterapeutika • •Chinolony selektivně inhibují syntézu DNA resp. enzymatickou aktivitu bakteriální gyrázy (bakteriální topoizomerázu - zábrana replikace DNA, transkripce DNA →RNA, rekombinace DNA), čímž zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií. • • Ale pozor! bakteriální buňky mají různé mechanismy ke korekci poškozených míst na DNA, dokáží se tedy brzy adaptovat proto se snadno utvoří rezistence! • •(DNA gyráza je základní bakteriální enzym, složený ze dvou podjednotek A a dvou podjednotek B, kódovaných geny gyrA a gyr B. Katalyzuje vytváření kliček na vláknech chromozomů) Farmakodynamika FQ •Veliký distribuční objem, koncentrace v moči, •stolici, žluči, v ledvinách plicích, kostech, •neutrofilech a makrofázích obvykle dosahují •vyšších než sérových koncentrací. Rovněž pronikají v •dostatečné koncentraci přes zanícené meningy. •T1/2 (poločas eliminace) – 3 hodiny i více , • •Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních- •nárůst rezistence!!! Vlastnosti základních FQ •- široké spektrum (zvl. G- bakterie, intracelulární bakterie) •- baktericidní •- výhodná farmakokinetika • dobré vstřebávání z GIT • dobrý průnik do tkání i do buněk • vylučování různými cestami •- nízká cena • •- různé nežádoucí účinky • GIT obtíže: nauzea, anorexie • alergie, fotosenzibilizace • CNS: závratě, úzkost, insomnie, halucinace, křeče • tendinitidy, ruptury šlach • prodloužení QT, torsade de pointes •- nelze dětem, gravidním a kojícím ženám •- interakce s jinými léky (P450, CYPIA2) • theofylin, warfarin, blokátory H2, ... •relativně rychlý vznik rezistence!!! Ciprofloxacin Structural Formula ATB rezistence (%) u invazivních izolátů E. coli v České republice v období 2000-2006 MUDr. H. Žemličková, Ph.D., NRL pro rezistenci k ATB, SZÚ, Praha Fluorochinolony •I. gen.: slabší účinek; omezené spektrum (jen G-); omez. vstřebávání; účinná jen v moč. cestách • NAL, OXO, norfloxacin •II. gen.: fluorochinolony (FQ), systémová distribuce; širší spektrum (G-baktérie > stafylokoky, mykoplasmata, chlamydie, mykobakteria) • ciprofloxacin, ofloxacin, PEF, LEVO •III. gen.: výborné vstřebávání, poločas 6-20 hod; vysoké koncentrace v plicích; spektrum širší o pneumokoky (respirační FQ) • moxifloxacin •IV. gen.: ještě širší spektrum, i proti anaerobům I.generace •Hlavní indikace : nekomplikované uroinfekce G – etiologie • •Spektrum: enterobakterie, omezeně P.aeruginosa •Distribuce: omezená, rychlá metabolizace, terapeutické koncentrace •pouze v moči • •Zástupci : •Nefluorované: • Kyselina nalidixová (Negram, Nevigramon), • Kyselina oxolinová (Gramurin, Desurol), •Fluorované: • Norfloxacin (Nolicin) první fluorovaný chinolon, v současnosti je doporučován pouze k léčbě IMC • II. generace •Průlomem ve vývoji chinolonů jako zásadně nové třídy •chemoterapeutik se stala syntéza 6-fluoro-4-chinolonů. Fluorací •uhlíku C6 se výrazně zvýšila antibakteriální účinnost. • •Fluorochinolony představují širokospektrá antimikrobní •chemoterapeutika, určená k léčbě systémových infekcí. •Parenterální o perorální formy, (velmi dobrá biologická •dostupnost), možnost sekvenční terapie •Distribuce : systémová, intracelulární průnik • •Spektrum účinku : •enterobakterie, P. aeruginosa, neisserie, hemofily, legionely, •mykoplasmata, chlamydie, stafylokoky… některé i mykobakteria • •Distribuce : systémová, intracelulární průnik • • II. generace – hlavní zástupci • Ciprofloxacin (Ciprinol, Ciphin, Ciprobay) • • - vysoká aktivita na enterobakterie, P.aeruginosa, hraniční na mykoplasmata, chlamydie vstřebávání z GIT 50 – 80 % •- biologický poločas 3-5 hod. (aplikace 2 x denně) •- dávkování 200-400 mg i.v. 2x denně, u závažných infekcí až 600 2x denně, v tbl formě 250-500 mg tbl 2x denně, možnost sekvenční terapie •- velký distribuční objem, významný prostup do extravaskulárního prostoru •- Vylučování : 3 cestami: ledvinami (tubulární sekrecí) 50 %, žlučí 10 % a střevní exkrecí cca 20 % • II. generace – hlavní zástupci • Ofloxacin (Tarivid, Ofloxin) • ve srovnání s CIP slabší aktivita na enterobakterie a P.aeruginosa, vyšší na mykoplasmata a chlamydie •vstřebání z GIT min. 95 % •delší biologický poločas •Dávkování 200-400 mg tbl. 2x denně, 400-800 mg i.v. Možnost sekvenční terapie •90 % se vylučuje v nezměněné podobě močí • Pefloxacin (Abaktal) • omezené spektrum – nízká aktivita na pseudomonády; mykoplasmata a chlamydie •Dlouhý biologický poločas (aplikace 1 – 2 x denně) •Metabolizován v játrech (norfloxacin…), vysoké hladiny v žlučových cestách, výhodný při renálním selhání •Vyšší výskyt nežádoucích účinků • • II. generace - základní indikace •Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná •antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či •nežádoucích účinků. • •Akutní sinusitida (hemofily, moraxely, pneumokoky) •Infekce DCD (enterobakterie, P.aeruginosa, hemofily, pneumokoky) •Akutní exacerbace chronické bronchitidy •Uroinfekce (enterobakterie, P.aeruginosa, stafylokoky, enterokoky) •Chronická prostatitida •Komplikované nitrobřišní infekce (+ metronidazol) •Infekce kůže a měkkých tkání (enterobakterie, pseudomonády,stafylokoky) •Infekce kloubů a kostí (G-) •Infekční průjmy (salmonely, shigely, kampylobaktery) •Tyfus •Nekomplikovaná cervikální a uretrální kapavka • •Za poslední léta výrazně narůstá rezistence na chinolony •Možný je vznik rezistence přímo během léčby, zejména u G+ koků, proto se u •nich dnes chinolony nedoporučují ani v případě in vitro citlivosti • • • III. a VI. generace („respirační“ FQ) •Spektrum : zesílený účinek na G+ koky (pneumokoky), intracelulární bakterie (mykoplasmata a chlamydie) a anaeroby; u některých snížená aktivita na G (P.aeruginosa) • •Vysoký stupeň absorbce ze zažívacího traktu •Vysoké hladiny v plicní tkáni, bronchiálním sekretu, alveolární tekutině •Dlouhý biologický poločas (až 20 hod.) •Hlavní zástupci : levofloxacin, moxifloxacin, temafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, tosufloxacin…. • • III. a VI. generace („respirační“ FQ) • Levofloxacin (Tavanic): •L- izomer OFL 10 –100 x účinnější než pravotočivá forma •Vyšší aktivita na G+ bakterie, respirační FQ (cca 2 x vyšší aktivita na pneumokoky) •Dávkování 250-500mg 1x denně v tbl i iv. formě •Vylučován převážně ledvinami • Moxifloxacin (Avelox): •Dlouhý eliminační poločas •Dávkování 400 mg 1x denně •Metabolizován játry III. a IV. generace -hlavní indikace •Hlavní indikace : •- Komunitní respirační infekce v oblastech s vysokým stupněm R (makrolidy, penicililiny) •- Bakteriální infekce nejasné etiologie (komunitní) •- Smíšené infekce (s účastí anaerobů) •- Uroinfekce • • •!!!význam pouze v lokalitách s vysokým stupněm R komunitních původců (pneumokoků), rizika šíření R při masivní spotřebě, vysoká cena Streptococcus pneumoniae a peniciliny 2010 <5% Reserved Indikace FQ • ü břišní tyfus a mimostřevní formy salmonelózy ü zoonózy (tularémie, brucelóza apod.) ü prostatitida ü akutní exacerbace chronické bronchitidy ü infekce při cystické fibróze • * běžné infekce močových cest * gastroenteritidy, enterokolitidy * infekce žlučových cest (+ profylaxe) * uretritidy (STD) * nozokomiální infekce, sepse FQ - nežádoucí účinky a toxicita •GIT obtíže (5 %) •Alergie (1-2%), fototoxicita (lomefloxacin, sparfloxacin) •Hepatotoxicita (trovafloxacin) •CNS symptomatologie (1-4%) – bolesti hlavy, zmatenost, agitovanost, deprese, poruchy rovnováhy (starší pacienti), křeče (ciprofloxacin + teofilin) •Prodloužení Q-T intervalu, maligní arytmie (sparfloaxcin, moxifloxacin…) •Ruptura Achilovy šlachy •Lékové interakce – antacida; teofilin, kofein (ciprofloacin); warfarin (monitorování); cyklosporin ? •Artropatie u mláďat (u dětí poškození chrupavek neprokázáno, kromě artralgií (1,3%) u CF pacientů) • • FQ jako léky volby ? •FDA : (Food and Drug Administration, tj. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv • •- shigelové a salmonelové infekce •- legionelózy ± rifampicin (makrolidy) •- nemoc z kočičího škrábnutí – Bartonella henselae •- Campylobacter jejuni •- perorální léčba externí otitidy pseudomonádové etiologie (CIP) • Indikace v dětském věku • -CF (cystická fibróza) -febrilní neutropenie -komplikované uroinfekce -multirezistentí gram negativní infekce -chronické infekce kostí a kloubů -rekurentní a perzistující otitis media -multirezistetní mykobakteriózy -GIT infekce vyvolané rezistentními salmonelami a shigelami… - • Committe on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatric Doporučené postupy •Konsenzus používání antibiotik III., Chinolony •(Subkomise pro antibiotickou politiku, Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP, •http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty Rizika vzniku rezistence k FQ •Vysoká spotřeba,veterinární medicína, velkochovy •Léčba infekcí vyvolaných bakteriem s hraniční MIC (0,5 – 2 mg/l); zejména stafylokoky, streptokoky, enterokoky, P.aeruginosa •Nevhodná dávka a aplikační interval •Dlouhodobé a opakované podávání Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2005 38% 2010 59% Reserved Reserved Escherichia coli a fluorochinolony 2005 15% 2010 41% • Reserved Reserved FQ- závěr • Klady : •- baktericidní účinek •- výhodné farmakologické vlastnosti : biologická dostupnost, •- intraceluární průnik, •- vysoké tkáňové hladiny •- široké spektrum účinku •- dostupnost perorálních i parenterálních forem •- relativně málo nežádoucích účinků a nízká toxicita •- nízká cena (II. generace) • • Zápory : •- snadný vznik rezistence (zkřížené) •- vysoká spotřeba v komunitě • • FQ- závěr •Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny. • Zásady správné antimikrobiální profylaxe v chirurgii File:Johann Peter Frank.jpg „Může existovat větší protiklad než nemoc získaná v nemocnici? Je to zlo, které člověk získá tam, kde chtěl být svých neduhů zbaven .“ J . P .Frank Cíl a princip předoperační profylaxe •Cíl PAP: snížení rizika vzniku infekce v důsledku mikrobiální kontaminace operačního pole • •Princip PAP: zajištění účinné baktericidní koncentrace ATB s optimálním spektrem v operačním poli od počátku, po celou dobu trvání chirurgického výkonu • •Podmínky účinné PAP: Intravenosní podání dostatečné dávky vhodného ATB s baktericidním účinkem před počátkem chirurgického výkonu • Riziko infekce v místě chirurgického výkonu – – dávka bakteriální kontaminace x virulence •Riziko ICHV = --------------------------------------------------------------- • • odolnost pacienta •Pronikavý nárůst rizika vzniku IChV je při kontaminaci 105 a více •buněk v 1g tkáně, při implantaci cizorodého materiálu klesá infekční •dávka na 10 2/1 g. • •- Pozor na přítomnost umělého materiálu (kloubní náhrady, • chlopně, pak stačí mnohem menší bakteriální nálož) •- Pozor na různé komorbidity pacienta - • Pooperační podání antibiotik nemůže nahradit správné ošetřovací • techniky! Chirurgická profylaxe u rizikových pacientů •U chirurgických výkonů, kdy antibiotická profylaxe není •doporučena je třeba zohlednit rizikové skupiny pacientů: • •- věk nad 70 let •- špatné výživové podmínky nebo obezita •- diabetes mellitus •- pacienti s chopenní náhradou, kloubní náhradou, • implantovanou cévní protézou, pacemakerem •- pacienti po transplantaci •- pacienti po chemoterapii, kortikodependentní, imunosuprimovaní a neutropeničtí PROF 3 Obecné zásady ATB profylaxe •- Rozhodujícím obdobím pro vznik infekce je doba trvání výkonu a následující 3-4 hod (chráněné koagulum) •- ATB nutno aplikovat i.v. asi 20- 30 min. před výkonem (před incizí), většinou v úvodu do anestezie s premedikací •- Při operačním výkonu delším než 2 hodiny a při ztrátě krve větší než 1,5 litru krve, je třeba na sále aplikovat další dávku ATB (biologický poločas ATB =doba, za kterou klesne množství farmaka v těle =koncentrace v krvi na polovinu počáteční hodnoty) •- V ostatních případech antibiotická profylaxe zahrnuje pouze jednu dávku antibiotika •- Není prokázáno zvýšení incidence SSI- Surgical Site Infection s opakováním dávky antibiotika (mimo některých výkonů ortopedie a kardiochirurgie). •- ATB baktericidní, netoxická s vhodnou farmakokinetikou •- Aplikace ATB po operačním výkonu je z hlediska profylaxe neúčinná • Doporučený způsob profylaxe s ohledem na chirurgický výkon •Chirurgický výkon Infekční agens Profylaxe • •Traumatologie klostridia, stafylokoky PEN,OXA, CEF I,Avrazor •Ortopedie stafylokoky OXA,CEF I. •Cévní CH stafylokoky OXA, CEF I. •Hrudní CH jícen smíš. aer.i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. •plíce, mediastinum • •Koronární bypass, náhrada chlopně, dtto dtto •ostatní kardioch.výkony na ot.hrudníku: •Pacemaker implantace: stafylokoky, korynebakterie CEF I. CEF II. • • •Abdominální CH • •gastroduod. smíš. aer. i anaer. flora AMC/AMS,CEFII.,Avrazor •hepatobil. dtto dtto, •apendektomie dtto dtto, • kolorektální převážně anaerobní flora dtto • • • •Chirurgický výkon Infekční agens Profylaxe • •Gynekologie • (hysterektomie smíšená aerobní AMC/AMS, CEF II. • i anaerobní flóra, Avrazor • enterokoky, SRAG) • •Urologie • nefrektomie enterobakterie AMC/AMS,AMP, COT • cystektomie enterokoky dtto • endoskopické výkony cílená kultivace, terapie, profylaxe, • rekonstrukční výkony dtto • • Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta •- Cefazolin 1g i.v. do 70 kg • 2g i.v. nad 70kg • 3g i.v. nad 90kg •- Cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg • 3g i.v. nad 70 kg •- Metronidazol 500mg do 90 kg • 1000 mg nad 90 kg •- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg • 3g i.v. nad 70kg • nebo •- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg • 1,5g+AMP 1g nad 70 kg • 1,5g+AMP 2g nad 90 kg • nebo •- AMO/CLA 1,2g i.v. do 70 kg • 1,2g+AMP 1g nad 70 kg • 1,2g+AMP 2g nad 90 kg • • • Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta – při alergii k betalaktamům •Vankomycin 1 g do 90 kg • 1,5g nad 90 kg •Klindamycin 600 mg do 90 kg • 900 mg nad 90 kg •Gentamicin 3-5mg/kg •Ciprofloxacin 400 mg do 90 kg • 600 mg nad 90 kg • • •Antibiotika představují veliký selekční tlak, antibiotická •profylaxe tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnicích • •- Nepřekračovat bez příčiny povolenou dobu podání profylaxe (dnes jedna dávka) •- Při delších chirurgických výkonech a větších ztrátách krve správné načasování dalších dávek (biologický poločas) •- Profylaxe není terapie, jde o chráněné koagulum • • •Nejčastější chyby v profylaxi jsou poddávkování a překračování •povolené doby profylaxe (selekce rezistentních kolonií) • • • • • Děkuji za pozornost