Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 6 Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 17. 4. 2012 Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy (+ azalidy + ketolidy • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu Makrolidy •-1950 první makrolid – pikromycin (čtrnáctičlenný laktonový kruh jako erytromycin ) •- 1952 McGuire izoloval z Streptomyces erythreus erythromycin (první gen.), první makrolid pro praktické využití •- 1954 další makrolidy –spiramycin, oleandomycin… -druhá gen. v 80 letech (roxithromycin, azithromycin, klarithromycin) -V České republice používán od 50. let erytromycin • •- Mechanizmus účinku : inhibice proteosyntézy na 50 S podjednotce bakteriálního ribozomu -Dobře pronikají do intracelulárního prostředí, kde se koncentrují, dosahují vysokých koncentrací ve tkáních - •- Bakteriostatická, po betalaktamech nejbezpečnější ATB Makrolidy •Základní model struktury – makrocyklický laktonový kruh •erythromycin, roxithromycin a klarithromycin (14 členný), •azithromycin (patnáctičlenný), josamycin a spiramycin •(16 členný) • obr Azitromycin, spiramycin obr Farmakokinetika makrolidů •Dobře pronikají do tkání, tělních tekutin,do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě. • •Starší makrolidy krátký eliminační poločas t1/2, proto dávkování 3-4x denně, novější delší t1/2, proto 1-2x denně • •Pozor dlouhý eliminační poločas a postupné dlouhodobé uvolnování antibiotika vede k subinhibičním koncentracím ve tkáních -nárůst rezistence!!! - nejhorší u azithromycinu (přetrvává dlouhodobě ve tkáních i v době výrazného poklesu jeho koncentrace v plasmě) Farmakokinetika makrolidů •Rozsah průniku do tkání a kumulace a rychlost uvolňování jsou různé.Odpovídají poměrům intracelulární (tkáňové) a extracelulární (plasmatické) koncentrace a typu makrolidu •Poměr průniku antibiotika do tkáně: • • tkáňová koncentrace •Průnik ATB do tkáně = ----------------------------------- • plasmatická koncentrace • •Erythromycin 10, poměrně rychle se uvolńuje z intracelulárního prostředí •Azithromycin více než 100 (kumulace v buňkách) PK/PD parametery makrolidů •Starší typy (erythromycin, roxithromycin) •jsou ATB závislá na čase (terapeutické •koncentrace u erythromycinu a roxithromycinu by se •neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC •pro daného mikroba) • •Novější typy klarithromycin, azithromycin jsou •ATB závislá na koncetraci Veličiny určující účinnost antibiotické léčby C max- maximální koncentrace po určité dávce dosažená v plasmě AUC- (area under the curve)-plocha pod křivkou poměr AUIC- AUC/MIC ATB závislá na koncentraci • Antimikrobní účinnost koreluje •1) s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve). Optimální antibakteriální aktivita je AUIC 125 a více, nižší hodnoty mohou selektovat rezistentní kmeny • 2) toto odpovídá hodnotě poměru Cmax : MIC, který je optimální 8-10 • Cílem dávkovacího režimu u klarithromycinu a azithromycinu je dosažení maximální koncentrace účinné látky , neboli koncentrace makrolidu by měla převyšovat MIC zhruba 10x • obr Účinek závislý na koncentraci čas koncentrace (mg/l) MIC 0 hod. 24 hod. poměr AUC : MIC 12 hod. > 125 G- > 30 G+ AUC - plocha pod křivkou Účinek závislý na koncentraci čas koncentrace (mg/l) MIC (mg/l) 0 hod. poměr Cmax : MIC jako optimální se uvádí 8 - 10 Cmax. Makrolidy •- 14-uhlíkaté: erytromycin, klaritromycin • roxitromycin •- 16-uhlíkaté: spiramycin • •- azalidy (15- uhlíkaté): azitromycin •- ketolidy: telitromycin 610px-Erythromycin-2D-skeletal Přehled makrolidů a azalidů • •I. generace: erythromycin, v praxi se neužívá •II. generace: roxithromycin (RULID); spiramycin (ROVAMYCIN) •III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED, ZETAMAC, AZITROX). Azithromycin je azalid, od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Farmakokinetika makrolidů •Vylučování ledvinami < 10 % •Koncentrace ve žluči > 100 % •Dobrý průnik do kostí (nad 30 %) •Špatný průnik do mozkomíšního moku • Spektrum účinku •Starší (50 léta) pokrývají zhruba spektrum penicilinu (G+ koky) •Nové (80 léta) účinek identický + některé G- mikroby respiračního traktu, •Oba účinek na intracelulárně uložené mikroorganismy- legionelly, chlamydie, mykoplasmata, Toxoplasma gondii • •Klarithromycin navíc na Helicobacter pylori •Azithromycin na Haemophillus influenzae •Oba specifický účinek na Mycobacterium avium complex Indikace erythromycinu Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika. Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • •Lék první volby pro mykoplasmatické pneumonie, legionellové pneumonie infekce způsobené kampylobaktery, chlamydiové pneumonie a konjunktivitidy u novorozenců a malých kojenců, profylaxi a léčbu černého kašle a záškrtu a některé vzácnější choroby •Alternativa penicilinu, amoxicilinu a oxacilinu při alergii na penicilin u streptokokové tonzilofaryngitidy, infekcí dýchacích cest a u povrchových infekcí kůže a měkkých tkání vyvolaných kmenem S. aureus •Alternativa tetracyklinu u časného stadia lymeské nemoci (ECM) a některých dalších indikací Indikace roxithromycinu a spiramycinu •- Roxithromycin (RULID) není lékem volby • Je alternativou erythromycinu, penicilinových a tetracyklinových antibiotik za určitých okolností •- Spiramycin (ROVAMYCIN) je lékem volby pro léčbu primární toxoplasmosy v těhotenství a makrolidem volby u astmatických pacientů či pacientů po transplantaci ledvin • Je alternativou ostatních makrolidů, penicilinů aj. za určitých okolností Indikace klarithomycinu a azithromycinu • •- Klarithromycin (KLACID) per os, i.v., 250-500 2x denně, t ½ (eliminační poločas) je 2,6-4,4 hod,je lékem volby u infekce způsobené Helicobacter pylori v trojkombinaci s inhibitorem protonové pumpy a dalším antibiotikem a u diseminované mykobakteriózy v kombinaci s.dalšími nejméně dvěmi tuberkulostatiky • •- Azithromycin (SUMAMED) není lékem volby, dávkování 500 1x denně • •Oba jsou alternativou jako erythromycin •􀂄 intracelulární infekce •- legionelóza •- tularémie (uzlinová forma, zvl. u dětí) •- mykoplasmové a chlamydiové infekce (zvl. děti) •mykobakteriózy (i v profylaxi – HIV) •􀂄􀂄 leukocytární transport •- infekce RES, granulomatózní zánět •􀂄􀂄 rychlá aplikace, dlouhý efekt •- léčba nespolupracujících osob •- osoby s nepravidelným režimem MLS makrolidy, linkosamidy, streptograminy •- Společný mechanizmus účinku, byť jsou strukturálně odlišné •- Inhibují bakteriální proteosyntézu interakcí s ribozomální funkcí • (Ribozomy jsou cytoplasmatické nukleoproteinové struktury, představující základní jednotky pro syntézu proteinů. • Jsou různé u prokaryont (bakterií) a eukaryont (buněčných organismů) •- Tím je dáno selektivní antimikrobní působení •- Rezistence k erythromycinu znamená rezistenci ke všem makrolidům, ale ne vždy k linkosamidům a streptograminům • • Streptococcus pneumoniae a makrolidy 2005 2010 • Reserved Reserved Makrolidy •Použití: •- lehčí infekce, infekce na sliznicích •- u mladých osob s dobrou imunitou •- infekce intracelulárními patogeny • (respir. infekce, urogenit. infekce) • •Chyby: •- použití u těžších infekcí (sepsí) •- použití u osob se sníženou imunitou •- soustavné podávání Makrolidy - výhody •Výborný průnik do tkání, tělních tekutin,do buněk, zde dosahují významně vyšší koncentrace než v plazmě. •Koncentrace v leukocytech •Netoxické •Dnes: komfortní podávání • Makrolidy - nevýhody •statická ATB •slabší účinek •lékové interakce (p450) •ERY: zvracení •snadný vznik rezistence LINKOSAMIDY Původ a historie •1962 linkomycin izolovaný ze Streptomyces lincolnensis (Mason et al., fy Upjohn) •1966 klindamycin – chemický derivát linkomycinu (McGehee, fy Upjohn) •1982 pirlimycin (Garcia-Rodriguez) Clindamycin chemical structure 6-amino-a-thiooktapyranosid + kyselina hygrinová (odvozená z prolinu) – spojené amidovým můstkem Spektrum účinku •Podobné makrolidům: G+ koky (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky) •Prakticky neúčinné na enterokoky, hemofily, meningokoky, gonokoky, mykoplasmata •Významný účinek na anaerobní mikroby, zvláště Bacteroides fragilis •Účinek na plasmodia, babesie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci •Klindamycin je obecně účinnější než linkomycin Mechanizmus účinku •Účinek bakteriostatický až baktericidní (u pyogenních streptokoků a pneumokoků, vzácně u jiných bakterií a ve vysokých dávkách) •Inhibice proteosyntézy u bakterií (vazba na 50S ribozomální podjednotku) • Přípravky •Linkomycin : Lincocin, Neloren –tablety (tobolky) obsahují 500mg báze linkomycinu –ampulky obsahují 600mg báze linkomycinu •Klindamycin: Dalacin C, Klimicin –Tobolky – hydrochlorid – 150 a 300mg báze –Injekce – dihydrogenfofat – 300, 600 a 900mg báze –Orální suspenze - hydrochlorid palmitat – 75mg/5ml báze Dávkování •Linkomycin (Neloren) –Běžné dávky: 3-4x/d tbl 500 mg p.o. –Vysoké dávky: 20-30(-40)g/d i.v. 600- 1800 mg 4x denně, max. 8g denně •Klindamycin (Dalacin) •Běžné dávky: cps 150, 300 mg,3- 4x/d max 3x 450mg/d p.o., –Vyšší dávky: 30-40mg/kg.d (4x/d) p.o., 4x 600 nebo 3x 900mg i.v.m, max. 4x 1200 mg, max 4,8g denně •Orální dávky jsou omezeny s ohledem na vedlejší účinky – Farmakokinetika •Resorpce velmi dobrá (lépe nalačno – 90%), lepší u klindamycinu •T1/2 2-3 hod. •Vazba na bílkoviny – linkomycin 20-25%, klindamycin 15-90% (60%) •Distribuce výhodná, výborný průnik do kostí, měkkých tkání Farmakokinetika linkosamidů - vstřebávání z GIT - průnik do tkání i do buněk - metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí (vylučování ledvinami 10 – 15 %) - koncentrace ve žluči > 100 % - velmi dobrý průnik do kostí - vůbec nepronikají do mozkomíšního moku Nežádoucí účinky obecně vzácné •Průjem z dysmikrobie (5-20%) až klostridiová kolitida (pseudomembranózní enterokolitida) – Clostridium difficile •Kožní reakce: exantémy, erythema multiforme atd. •Blokáda neuromuskulárního přenosu •U nedonošenců – benzyl alkohol v injekčním roztoku může vést k fatálnímu gasping syndromu Linkosamidy • linkomycin • klindamycin • Použití: infekce způsobené streptokoky, stafylokoky a anaeroby infekce lehčí až středně těžké – ne sepse dobrý průnik do tkání, koncentrace v leukocytech • infekce v ústní dutině • ranné infekce, infekce kůže a měkkých tkání • infekce kostí a kloubů • aspirační pneumonie + malárie, toxoplasmóza, amébóza Indikace Intraabdominální a pánevní infekce •Peritonitis •Nitrobřišní abscesy •Septický abortus •Bakteriální vaginóza • ctbrich1p Indikace Infekce kostí •Osteomyelitida spdisc1 Indikace Infekce měkkých tkání •Flegmóna/celulitida/ erysipel (2. volba) •Invazivní streptokokové infekce (2. volba) –Nekrotizující fasciitida –Streptokoková myozitida –Syndrom toxického šoku –Bakterémie streptokoka sk. A •Syndrom diabetické nohy (v kombinaci) flburs1 Indikace Infekce parodontu a horních dýchacích cest •Odontogenní infekce včetně maxilární sinusitidy, Ludwigovy anginy, retro- a para-faryngeální absces •Streptokoková tonzilo-faryngitida (u alergie na PNC), paratonzilární absces •Chronická sinusitida •Chronická otitida paraton1 angina1 Indikace Infekce plic •Aspirační pneumonie •Plicní absces •Pneumocystová pneumonie (u AIDS) plabsc1 Indikace Infekce nervového systému a oka •Toxoplasmová encefalitida (u AIDS) •Posttraumatická endoftalmitida (Bacillus cereus) toxoenc4p Indikace Systémové horečnaté infekce •Malárie •Babesióza malarnat1 CID 2001;22:1117 Tetracykliny doxycyclin_dox základem je čtyřčlenný hydronaftacenový kruh • Původ: • •–Streptomyces aureofaciens •–Streptomyces rimosus • ••1948 chlortetracyklin(aureomycin) ••1948 oxytetracyklin ••1953 tetracyklin (nesubstituovaný) ••1967 doxycyklin ••1969 minocyklin • Široké spektrum zahrnuje: • • ••G+ bakterie (G+ koky, Bacillus anthracis, aktinomycety atd.) ••G-bakterie aerobní i anaerobní ••Spirochéty ••Atypické bakterie: chlamydie, mykoplazmata, rickettsie, ehrlichie apod. ••Některá mykobakteria: M. fortuitum, M. chelonae ••Některá protozoa: plasmodia, Entamoeba histolytica • Bakteriostatický účinek • • •Inhibice proteosyntézy u bakterií: • •–TTC pronikají do buňky energeticky dependentním procesem •–Reverzibilně se váží na 30S ribozomální podjednotku v místě vazby aminoacyl-tRNA na komplex tvořený ribosomem spolu s mRNA •–Zabraňují přístupu nových aminokyselin do vytvářejícího se peptidového řetězce • Doxycyklin: • •• Resorpce dobrá (bez mléčných výrobků) •• Distribuce výhodná, výborný průnik do kostí (až fixace), měkkých tkání, horší do likvoru •• T1/218 hod. •• Eliminace žlučí a stolicí, minimálně močí (10%) • Údaje o bezpečnosti • • •Použití v graviditě a u dětí: • •–jaterní dystrofie (nekróza) gravidních (při vysokých dávkách tetracyklinu i.v. >2g/d) •–retardace vývoje a růstu kostí •–žlutohnědé diskoloracea hypoplazie skloviny • •Kontraindikovány gravidním ženám a dětem <8-12 let • Nežádoucí účinky • • •- Gastrointestinální nesnášenlivost, průjem –rel. časté (asi 10%), podaný nalačno: závrať, pocit opilosti, dyspnoe, prekolapsový stav; ulcerace jícnu •- Nárůst azotémiepři poruše renálních funkcí (neplatí pro doxycyklina minocyklin) •- Kožní reakce: fotosenzitivita (vyloučit pobyt na slunci), exantémy (vzácné) •- Benigní intrakraniální hypertenze •- Kandidová vulvovaginitida • Lékové interakce • •- Mléko nebo antacida mohou téměř znemožnit vstřebávání, protože tetracykliny (hl. hydro-chloridy) tvoří chelátové komplexy s dvojmoc-nými a trojmocnými kationty (Ca2+, Mg2+, Al3+) •- Antiepileptika (fenytoin, carbamazepin) zkracují eliminační plazmatický poločas (indukcí jaterních enzymů a interferencí na vazbu bílkovin) •- DOX zvyšuje účinnost a toxicitu některých léků • Indikace (1) • •Infekce srdce a krevních cév •–Lymeská karditida •–Infekční endokarditida vyvolaná Coxiella burnetii • •Respirační infekce • •–Atypické pneumonie (včetně psitakózy a ornitózy) •–Akutní exacerbace CHOBPN (2. volba) •–Vzácné nemoci DC a plic (mor, antrax, malleus, melioidóza) • Indikace (2) • •Gastrointestinální infekce • •–Kampylobakterióza (místo makrolidu) •–Cholera (údajně zkracuje dobu nemoci a urychluje eliminaci vibrií) a necholerové vibrionózy(V. vulnificus) •–Infekce Helicobacterpylori(alternativa) • Indikace (3) • • •Urogenitální a pánevní infekce • •–Akutní epididymitida •–Nespecifická uretritida a akutní uretrální syndrom •–Pánevní zánětlivá onemocnění •–Uretrální, endocervikální a rektální infekce •–Lymphogranuloma venereum a granuloma inguinale •–Syfilis (u alergie na PNC) • Indikace (4) • •Kožní infekce • •–Kožní formy lymeské borreliózy •–Acne vulgaris(6 měs.) •–Frambézie •–Bacilární angiomatóza • •Infekce lymfatických uzlin • •–Tularémie (se STM/GEN) •–Felinóza (event. místo azithromycinu) •–Mor • Indikace (5) •Neuroinfekce •– Lymeskáneuroborrelióza •Oční infekce •–Trachom •–Inkluzníkonjunktivitida • Indikace (6) •Systémové horečnaté a jiné infekce •–Brucelóza •–Návratný tyfus •–Rickettsiózy: skvrnitý tyfus, horečka Skalistých hor, rickettsiovéneštovice •–Q horečka •–Leptospiróza(při alergii na PNC) •–Horečky z krysího kousnutí •–Infekce Eikenellacorrodens(PNC, AMP, COT, FQ) a Pasteurellamultocida(PNC, AMP, COT) •–Tetanus (PNC, MTN) • Indikace (7) •Chemoprofylaxe •–Ranné infekce po břišní operaci (alternativa) •–Cestovatelský průjem (snad jen krátká návštěva do vysoce rizikové oblasti) •–Malárie (krátkodobá profylaxe chlorochin-rezistentního P. falciparum v Africe, kde nelze podat meflochin) • Dávkování • •Doxycyklin • •–Původní dávkování: 1. den 2x 100mg/d, následující dny 1x 100mg/d •–Běžné dávky: 2x 100mg/d 7-10 dnů •děti: 4mg/kg.d •–Stejné dávky i i.v. •–Vysoké dávky: teoreticky 0,4g/d • Tetracykliny- shrnutí •1. gen. tetracyklin, oxytetracyklin •2. gen. doxycyklin, minocyklin •3. gen. tigecyklin • •Pk: vstřebávání z GIT, průnik do tkání i do buněk, metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí. Dlouhý poločas. •Spektrum: • - původně velmi široké (G+, G-, anaerobi, intracelul. mikrobi) avšak bez pseudomonád, enterokoků, Bacteroides fragilis •Indikace: • - infekce vyvolané mykoplasmaty, chlamydiemi, rickettsiemi, tzv. •atypická pneumonie, uretritidy, prostatitidy •- zoonózy (lymeská borrelióza, tularémie, brucelóza, ...) • • - nyní četné rezistence • •