Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 8 MUDr. Renata Tejkalová sulfonamidy, nitrofurantoin, IMC Antibiotické středisko FNUSA 15. 5. 2012 Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy • - inhibice syntézy kyseliny listové • sulfonamidy • trimetoprim •- nespecifické inhibitory ( redox reakce) • nitroimidazoly • nitrofurantoin •E) ATB poškozující buněčnou membránu Sulfonamidy •Nejstarší antimikrobiální látky (Domagk 1932 objevil při syntéze nových azobarviv •připravil červené barvivo - sulfonamido- chrysoidin- Prontosil rubrum.) • •Domagk zjistil při studiu antibakteriální účinnosti azobarviv in vivo, že tento •přípravek uzdravil myši po podání letální dávky hemolytických streptokoků. Proto •jej s úspěchem použil u lidí s erysipelem a a výsledky publikoval. Za svůj objev se •stal Domagk nositelem Nobelovy ceny v r. 1939. • •Prontosil rubrum je účinný pouze in vivo. Při zkoušce samotného chrysoidinu a •sulfonamidu se zjistilo, že účinný i in vitro byl pouze samotný sulfonamid, •prontosil album, nazvaný Dipron. • •Vyrobena řada derivátů, poprvé v historii disponovala medicína širokospektrým a •netoxickým chemoterapeutikem, ale právě rychlý rozvoj zkřížené rezistence •omezil značně terapeutické možnosti sulfonamidů. •Renezance se dočkaly až v r . 1957 kombinace s pyrimidiny (trimetoprim). • • • PRINCIP ÚČINKU SULFONAMIDŮ •Sulfonamidy vstupují do počátku syntézy kyseliny listové a tím v •konečném dopadu blokují syntézu •nukleových kyselin – inhibice syntézy kyseliny listové. • •Sulfonamidy při tvorbě dýchacího kofermentu - kyseliny listové - nahrazují jako nepravý substrát kyselinu para-aminobenzoovou a tím zastavují růst citlivých mikrobů. Bakterie vlastně včleňují sulfonamidy jako falešný kofaktor místo kys. p-aminobenzoové. Tím je znemožněna další syntéza, biologická reakce se zastaví a bakterie hyne. • NH2 COOH NH2 SO2NH2 kyselina para-aminobenzoová sulfonamid TŘÍDĚNÍ SULFONAMIDŮ • Pro všeobecné Vysoce rozpustné Málo rozpustné • použití (pro uroinfekce) (při průjmech) • • Sulfathiazol Sulfafurazol Sulfaguanidin • Sulfadiazin Sulfasuccidin • Sulfadimidin Ftalylsulfathiazol • • Dlouhodobě působící Pro speciální účely • • Sulfametoxazol Marfanil (lokálně) • Sulfadimetoxin Sulfasalazin • Sulfametoxidiazin • Praktické použití sulfonamidů • •Původně citlivé byly streptokoky, pneumokoky, meningokoky, •aktinomycety, nokardie . Středně citlivá řada •gramnegativních bakterií i stafylokoky. Časté indikování vedlo k •rychlému narůstání rezistence, nejprve gonokoků, později •prakticky u všech dříve dobře citlivých druhů, takže se v současné •době samotné sulfonamidy nepoužívají. • • •Sulfadiazin a sulfadoxin jsou v kombinaci s Pyrimetaminem stále •používány při terapii malárie, toxoplasmózy a nokardiózy. • •Dosud stále úspěšná je synergická kombinace •Sulfametoxazolu s trimetoprimem v poměru 5:1 – Co-trimoxazol. TRIMETHOPRIM - všeobecné údaje •Pyrimidinové chemoterapeutikum připravené v laboratořích firmy •Wellcome (nyní GSK) v roce 1961. •Špatně rozpustný, velmi hořký, rychle se vstřebává ze •střeva, vazba na bílkoviny séra kolem 40%, vylučuje se •močí v 90% volný, metabolizace v játrech kolem 10%. Blokuje tvorbu •buněčné kys. listové inhibicí dihydrofosfátreduktázy, působení je •bakteriostatické. • •Triprim : - tbl 150 mg 2x denně, max 600mg denně. Především v léčbě a profylaxi IMC • - injekční forma ve formě laktátu je u nás nedostupná. Působí na široké spektrum gram+ i gram- mikrobů, •vedle toho i na rody Naegleria, Plasmodium,Toxoplasma, •Pneumocystis carinii zvláště v kombinaci s některými sulfonamidy Co-trimoxazol •Kombinace trimetoprimu se sulfametoxazolem •v poměru 1 : 5 byla 1969 připravena v •laboratořích Welcome (nyní GSK). Obě tyto látky inhibují •dva následné kroky při bakteriální syntéze kys. listové. • •Účinnost je synergická, působí až 10x účinněji •než jednotlivé komponenty, účinek každé z nich je •bakteriostatický, ale výsledek je baktericidní. Co-trimoxazol • •Kombinované chemoterapeutikum se širokým spektrem • •Citlivé : Streptokoky, pneumokoky, meningokoky, aktinomycety, nokardie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci, Plasmodium spp., některé g- bakterie (E. coli, proteus,klebsiela, hemofilus) •Rezistentní : enterokoky, pseudomonády, anaeroby, chlamydie, mykoplasmata, Mycobacterium tuberculosis •Per os- téměř úplná absorbce •T1/2 12 hod •Výborná distribuce do tkání, vysoké koncentrace v plicích, ledvinách, proniká do nitrooční tekutiny, žluči, prostatického sekretu,bronchiálního sekretu, do likvoru •Vazba na bílkoviny 45% • •Indikace: lék volby u IMC, prostatitidy, pneumocystové pneumonie, a toxoplasmózy, alternativa u bronchitidy,sinusitidy,enteritidy, Co-trimoxazol •Různé firemní názvy: •Biseptol, Bismoral, Cotrimoxazol, Primotren, •Sumetrolim • •Dávkování: •480mg tbl. i inj. •Obvykle 960 2x denně, max. 6 ampulí nebo tablet denně TOXICITA SULFONAMIDŮ •- alergie 1-3% (horečka, exantém, konjunktivitida, •fotosenzibilizace kůže…) • - závažné stavy- vyrážky s horečkou, až sy.Stevens- •Johnsonův, nebo epidermolysis toxica (Lyellův sy) •který v 25% končí letálně. Častěji k předávkování •dochází po dlouhodobě působících sulfonamidech •(nemocní AIDS). •- poškození ledvin – usazování krystalků sulf.v ledvinách •- GIT obtíže, nevolnost, zvracení •- poruchy krvetvorby – agranulocytóza, aplastická anemie •Pozor na kombinace s jinými léky! Co-trimoxazol -závěr: •infekce močových cest •průjmová onemocnění •tyfus, paratyfus •lehčí pneumokokové a stafylokokové infekce •pneumocystová pneumonie • (vč. profylaxe u HIV/AIDS) Nitrofurany • •Baktericidní přípravky, užívané především v profylaxi a léčbě močových a gynekologických infekcí •Mechanizmus účinku spočívá v nespecifické inhibice bakteriálních enzymů •Vznik rezistence vzácný Nitrofurantoin • • O O2N CH = N O NH O Nitrofurantoin •farmakokinetika: • absorbce v tenkém střevu cca 40-50% - vyšší při podání s jídlem - rychlá metabolizace ve tkáních, • - rychlé vylučování • - t1/2 = 30 min • - vyšší hladiny ve žluči a v mléce • vylučování ledvinami • cca 40% v nezměněné formě • • •Vzhledem k rychlé eliminaci ledvinami je dosahováno •terapeutických koncentrací jen v moči, nikoli v ostatních tkáních Nitrofurantoin •mechanismus účinku: • inhibice bakteriálních enzymů zajištujících metabolismus cukrů. • Baktericidní účinek, rezistence vzácná • •spektrum účinku: • citlivé: E.coli, Citrobater/Salmonella, E.faecalis, stafylokoky, streptokoky, Bacteroides, Neisseria gonorrhoeae • intermed: Enterobacter/Klebsiella, E. faecium • rezist.: Proteus/Providencia/Morganella, Pseudomonas, Acinetobacter • •Některé nitrofurany působí na Candida albicans, Giargia intestinalis a Trichomonas vaginalis Nitrofurantoin- nežádoucí účinky •- GIT obtíže •- kožní alerg. projevy: cca 1 % •- postižení plic (akutní- plicní edém, dušnost, kašel- •- nitrofurantoinová pneumonie, chronická- intersticiální • pneumonie a fibróza) • - poruchy jaterní funkce • - periferní polyneuropatie •- hemolytické krize, agranulocytóza, megaloblastická •anemie •- autoimunitní reakce •- kancerogenní potenciál, teratogenita nezjištěna • Nitrofurantoin •použití: • Infekce dolních cest močových • Profylaxe IMC (dlouhodobě, při katétrizaci, postkoitálně) • - E. coli, enterokoky, S. saphrophyticus • - nižší dávkování Þ málo NÚ • - vzácně vývoj rezistence • - obtížně nahraditelný !! • Lokálně: vagin. tbl, pasta a zásyp •Dávkování:100 mg tbl. 3-4x denně, profylaxe 1 tbl večer na noc. • Nifuratel (Macmiror) •Podobné, ale širší spektrum (včetně kandidy a triochomonády) •Užití: per os i vaginálně •Obvyklá dávka 600-1200 mg denně, ve 2-3 dávkách, možno kombinovat s lokální aplikací masti • Infekce močových cest (IMC) - v komunitě po respiračních infekcích jsou • druhé nejčastější - v nemocnicích jsou nejčastější nosokomiální infekce vyskytující se především v souvislosti s katetrizací močových cest - •Rezultují se z přítomnosti infekčních agens v moči, z jejich pomnožování v jednom či více orgánech močového traktu s rizikem možného pronikání do tkání, jejich okolí a do krve - Močové cesty: Fyziologická situace •U mladších lidí v močových cestách nejsou žádné mikroby. Jen při zevním ústí močové trubice se mohou nacházet mikroby z vulvy či předkožkového vaku •U starších lidí se po zánětech často vytvoří rovnováha v podobě asymptomatické bakteriurie (ABU) – kolonizace močových cest, většinou mikroby ze střeva. Tyto mikroby se chovají jako běžná flóra. Vznik močových infekcí •Většina močových infekcí vzniká postupem mikroba proti proudu moče, často v důsledku oslabení tohoto proudu (oslabené pánevní dno u žen, hyperplazie prostaty u mužů). Infekce může proti proudu moče pokračovat à pyelonefritida •U těchto infekcí jsou typičtí původci pocházející ze střeva, případně z vaginy či z kůže •Některé infekce ledvin vznikají hematogenní cestou (napadená ledvinná tkáň), resp. jsou ledviny součástí celkové infekce, postihující celý organismus •Komunitní a nosokomiální IMC jsou většinou bakteriálního původu, prakticky vždy z endogenní flóry jedince. • •V případě nosokomiálních močových infekcí se vedle endogenní flóry uplatňuje exogenní flóra prostředí, přenášená rukama personálu,popřípadě vzácně z kontaminovaných roztoků nebo pomůcek. •Laboratorní diagnostika IMC • • základní vyšetření • - vyšetření moči biochemické a mikroskopické (pyurie, hematurie, močový sediment, nitrity) • - biochemické a hematologické vyšetření krve • (KO - krevní obraz, FW - sedimentace erytrocytů, CRP - C‚ - reaktivní protein, SCT - kreatinin v séru, aj.) • - mikrobiologické vyšetření moči • hemokultivace • odběr hemokultur u infekcí s celkovou alterací - akutní pyelonefritidy, chronické pyelonefritidy s akutní exacerbací, renální absces •Mikrobiologická diagnostika IMC • •Bakteriologická diagnostika • •kultivační vyšetření moči se stanovením kvantitativní bakteriurie • • indikace: infekce horních a dolních močových cest • cíle vyšetření: • - průkaz kultivovatelných původců IMC u osob se symptomy nebo u osob asymptomatických, se stanovením kvantitativní koncentrace bakterií v moči • - vyloučení kontaminující mikroflóry • - stanovení testu citlivosti k antimikrobním preparátům • - kontrola úspěšnosti léčby. • • principem: je základní kultivační vyšetření na pevných půdách bez pomnožení v tekutých • Zásady odběru, skladování a transportu vzorků • • •Odběr vzorku před zahájením léčby antimikrobními preparáty, nejlépe ráno (k vyloučení či potvrzení asymptomatické bakteriurie musí být vzorek vyšetřen nejméně dvakrát po 24 hodinách). •Vzorky dle způsobu odběru - ze středního proudu moči spontánně vymočené (opláchnutí uretrárního ústí fyziologickým roztokem nebo • peroxidem vodíku 2%) - získané katetrizací močového měchýře jednorázově • tzv. in and out katetrizace - získané z uzavřeného systému permanentního katetru - získané sběrem do adhezivních sáčků u dětí - získané suprapubickou aspirací moči z močového měchýře • přes břišní stěnu - získané v souvislosti s chirurgickými výkony na močových • cestách •Uchovávání a transport vzorku do laboratoře • - zpracování nejpozději do dvou hodin po odběru •- transport v uzavřené sterilní nádobce - jsou-li transport a laboratorní zpracování opožděny,musí být vzorek skladován a transportován ve 4o C, maximálně však 24 hod. - nedodržení podmínek skladování a transportu výrazně snižuje výtěžnost vyšetření • •Časové parametry a dostupnost vyšetření. • •Základní kultivační vyšetření probíhá 24 hod., hodnocení kultivace je možné za 18 - 24 hod. •Vyšetření citlivosti k antimikrobním preparátům, popř. biochemická identifikace bakteriálního kmene vyžaduje dalších 18 - 24 hod. Bakterie na půdě urichrom P1010007u Foto O. Z. •Dokumentace • •Průvodní list k materiálu: - identifikace pacienta (jméno, pohlaví, • rodné číslo) - diagnosa, důvodná pro identifikaci • požadovaného vyšetření - popř. jiné klinicky závažné údaje vztahující se • k vyšetření - terapie antibiotiky - způsob odběru vzorku, datum a čas odběru - identifikace lékaře a pracoviště •Interpretace kvantity ve vzorku moči spontánně vymočené • (kriteria dle Edwarda H. Kasse, 1956) • • - patogen 105 a více v 1 ml moči (100.000 bakterií a • více) je signifikantní bakteriurie • - patogen 104 v 1 ml moči je ještě fyziologické • množství u žen, suspektní u mužů, malých dětí, • v graviditě, při riziku pyelonefritidy a abscesu ledviny • - četná bakteriální flóra, tj. výskyt více než dvou • druhů bakteriálních agens v kvantitě 105 a více • v 1 ml moči (není validním výsledkem) • ve vzorku moči získané jednorázovou katetrizací • - patogen méně než 103 v 1 ml moči není • signifikantní bakteriurie •Etiologie IMC •bakterie běžné •Escherichia coli • • • • •Proteus sp. Klebsiella sp. •Enterobacter sp. •Serratia sp. •Pseudomonas sp. • •Enterococcus sp. • • •v 90 % vyvolavatel akutních nekomplikovaných, méně často vyvolavatel komplikovaných a nosokomiálních IMC (40%) • •v 5 % vyvolavatelé převážně rekurentních komplikovaných komunitních i nosokomiálních IMC včetně urosepsí, často spojených s celou řadou strukturálních a funkčních abnormalit močových cest, popř. •s instrumentálními a katetrizačními •výkony v močových cestách •bakterie méně obvyklé až vzácné • •- Staphylococcus saprophyticus vyvolavatel akutních cystitid u mladých žen, sex. aktivních významný patogen •- ostatní koaguláza negativní častá kontaminanta z perineální • stafylokoky flóry. Vzácně původce při strukturálních a funkčních abnormalitách, často v moči u dlouhodobě katetrizovaných. •- Str. agalactiae převážně se jedná o kontaminaci moči z poševní mikroflóry •- Corynebacterium urealyticum vyvolavatel nosokomiálních infekcí akutních i chronických •- Staphylococcus aureus převážně hematogenně (renální absces), ascendentně v souvislosti s instrumentálními výkony •- Salmonella sp. hematogenně v průběhu onemocnění septického charakteru •- anaerobní bakterie vzácně s patologickými procesy v orgánech močového traktu (tumory), popř. v jejich okolí. •- Mycobacterium nejčastější extrapulmonální • tuberculosis forma TBC z hematogenní disseminace. •Zásady léčby IMC •Doporučené postupy (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty • •dříve: ATB 10-14 dní •nyní: krátkodobá, racionální, útočná ,vyššími dávkami • •U nekomplikovaných IMC dolních cest u mladších žen možné jednorázové podání ( kotrimoxazol, amoxicilin). Selhání této terapie může být způsobeno skrytým postižením ledvin. • •Jednorázová léčba není vhodná při: • - obstrukci močových cest • - po nedávné urologické operaci • - při známkách pyelonefritidy • •V minulosti doporučovaná 10-14 denní léčba chronické pyelonefritidy a IMC u mužů je nedostatečně dlouhá. Léčba by měla trvat 1-2 měsíce. • • Akutní IMC •Většinou empirická léčba - anamnéza, (rezistentní kmeny zcela vyjímečně. Lék volby kotrimoxazol, aminopeniciliny, furantoin. Po výsledcích bakteriologie lze upravit terapii. Vždy nutná kontrola po 48 hod.,5 dnech, 10 dnech. • • Pyelonefritida •- Akutní často mechanické příčiny (odstranit). Mírný průběh lze léčit stejně jako akutní IMC, (kotrimoxazol,amoxixilin, potencované aminopeniciliny, cef. 2 gen., fluorochinolony). Komplikovaná onemocnění a pyelonefritida po urologické operaci léčba cefalosporiny 3. gen. nebo protipseudomonádové peniciliny či karbapenemy, někdy v kombinaci s AG •- Chronická - recidivující pyelonefritida, chronické IMC z obstrukce a sekundárně infikovaná intersticiální nefritida z jiné příčiny. Při terapii vždy nutno vycházet z výsledků mikrobiologického vyšetření. Na místě je dlouhodobá terapie. U chroniků se doporučuje dlouhodobé podávání malých dávek ATB (kotrimoxazol, furantoin, cefalexin). • •Uretritida •původci: Neisseria gonorhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vag. aj. Léčba dlouhodobější, adekvátním ATB. • •Prostatitida •Často spojena s cystitidou, uretritidou. Cílená léčba není možná, původce se obtížně prokazuje (prostatický sekret po masáži). Lék volby je kotrimoxazol, (proniká do prostaty), dále fluorochinolony, ceftriaxon, doxycyklin. • •Epididymitida •u mladých často inf. přenášené pohlavní cestou (kapavka, chlamydie, mykoplazmata), u starších ve spojitosti s prostatitidou. Léčba jako u prostatitidy (doxycyklin, fluorochinolony, kotrimoxazol, ceftriaxon). • •Kritéria úspěšné léčby • • - sterilní moč do 24-48 hod. po zahájení ATB terapie • vymizení leukocytů, pokles horečky, ústup dysurických obtíží • - normalizace počtu leukocytů, návrat hodnot FW a močoviny v krvi • • - přetrvávající bakteriurie v moči získané punkcí nebo katetrizací je známkou selhání terapie. • - akutní pyelonefritidu je možno považovat za vyléčenou při dosažení trvalých negativních kultivačních nálezů po dobu 2 týdnů od skončení léčby. •Příčiny selhání ATB léčby • - smíšené infekce - změna původce - vznik sekundární rezistence - mechanické příčiny(obstrukce, anatomické abnormality) - prostatitida - chybná diagnóza - nedostatečná léčba •