Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 9 + 10 MUDr. Renata Tejkalová Nitroimidazoly, anaerobní infekce, CLDI Antibiotické středisko FNUSA 15. 5. 2012 Nitroimidazoly •Historie : •1955 izolace azomycinu (2-nitroimidazol) ze Streptomycét, laboratoře Rhone-Poulenc Co ve Francii •Účinek ověřen na původci protozoární kolpitidy Trichomonas vaginalis, později zjištěn účinek na améby, lamblie a anaerobní infekce • Metronidazole chemical structure Nitroimidazoly •Tvoří skupinu heterocyklických látek s pětičlenným kruhem, podobnou •nitrofuranům. •Působí na anaerobní látkovou výměnu, což vysvětluje jejich aktivitu na •protozoa a anaerobní bakterie. • •Mechanismus účinku: Inhibice syntézy nukleových kyselin •Účinek: baktericidní •Vyučování močí 60-80% •Vylučování stolicí 6-15% •Metabolizovány v játrech,konjugace na antibakteriálně méně účinné •metabolity •Rezistence: Vzácně u anaerobů, je možná u trichomonád a améb Farmakokinetika •- po per os podání dochází ke komplexní absorbci • - Cmax 500mg - 3hod. •- biologický poločas- 6-11h. •- dobrá absorpce ze střeva -(>90) •- nízká vazba na bílkoviny séra -( <20%) •- dobrá distribuce do tkání (distribuční objem 0,6-1,1 l/kg), •- intenzivně se metabolizuje v játrech, vylučuje se ledvinami Nitroimidazoly •Humánní medicína • •Metronidazol (Efloran,Entizol,Klion…) •Ornidazol(Avrazor) • •tinidazol •secnidazol •nimorazol • •Veterinární medicína • •carnidazol •dimetridazol •ipronidazol •ronidazol • Účinnost •Antiparazitární • protozoa -G. lamblia, T.vaginalis, E.histolytica, Balantidium coli, Blastocystis hominis) • •Antibakteriální • anaeroby • Antibakteriální účinek •Dobrá účinnost •Bacteroides spp. •Fusobacterium spp. •C.perfringens •Peptococcus spp. •Peptostreptococcus spp. •Veillonella spp. •Eubacterium spp. •Campylobacter spp., H.pylori (??) •M.tuberculosis • •Rezistence: •Propionibacterium spp. Indikace: •- trichomoniáza •- infekce vyvolané Clostridium spp. •- Bacteroides spp. (celulitidy, abscesy) •- nekrotizující stomatitida + peridontální infekce •- Clostridium diff.- pseudomembranosní kolitida •- profylaxe v chirurgii •- H.pylori v kombinaci •- Giardióza • Nežádoucí účinky •nervový systém - perif. neuropatie, křeče, závratě, poruchy vědomí •leukopenie, útlum k.d. •HUS •stomatitis, kovová chuť v ústech •GIT – 3% nevolnost, zvracení, nechutenství •antabusový efekt (nesnášenlivost alkoholu) Kontraindikace •Onemocnění CNS •Útlum kostní dřeně •Těhotenství •Opatrně při onemocněních jater •Nepít alkohol! Dávkování •Entizol (metroniodazol) tbl 250, 500 • vag. tbl 500 •Avrazor (ornidazol) tbl 500 • inj.500 •U anaerobních infekcí: 2-3x denně 500mg •Trichomonóza, lamblióza: 3x denně 250mgnebo jednorázově 1,5g gangréna Anaerobní infekce: • - nesnadno vznikají (spíše sekundární patogeny) • - obtížně se diagnostikují • - velmi svízelně se hojí Lékařsky významné rody Gram + Gram - koky Peptococcus Peptostreptococcus Veillonella tyčky Lactobacillus Bifidobacterium Eubacterium Propionibacterium Actinomyces, Arachnia Bacteroides Prevotella Porphyromonas Mobiluncus Fusobacterium Leptotricha Bilophila sporul. Clostridium Výskyt anaerobů v organismu •dutina ústní 50-100 druhů • 108/ml, 50-90% anaerobů • •tračník 100-500 druhů • 1011/ml, >99% anaerobů • •vagína 108/ml, 75-90% anaerobů • •kůže mazové a potní žlázy Infekce vyvolané anaeroby •absces mozku •subdurální empyém •endoftalmitida •paradentóza •infekce zubního kanálku •odontogenní infekce •chronická situsitida, mesotitida, mastoiditida •peritonzilární absces •aspirační pneumonie •plicní absces, empyém •jaterní absces •peritonitida •nitrobřišní abscesy •apendicitida •záněty malé pánve u žen •kousnutí zvířetem •diabetická noha •klostridiové infekce •aktinomykóza Kdy myslet na anaerobní infekci ? •lokalizace (fyziologická anaerobní flóra) •zhmoždění, ischémie, cizí těleso, ... •chronický proces •infekce sdružená s karcinomem •zápach •tvorba plynu •sterilní hnis (zvl. při pozit. mikroskopii) Mikrobiologická diagnostika •mikroskopický průkaz –aktinomycéty, klostridia •kultivace –podmínky odběru a transportu –falešná pozitivita a negativita •plynová chromatografie, HPLC •průkaz antigenů, toxinů •genetické metody Možnosti léčby •chirurgie (radikální) •ATB •zlepšit dodávku kyslíku,prokrvení tkáně •komplexní terapie Antibiotika •Obecně: vyšší dávkování, delší dobu • •b-laktamy špatný průnik • vysoké dávkování • •MET, CMF výborný průnik • NÚ • •KLI dobrý průnik • intraleukocytární transport • •NE: AMG, FQ, COL, COT, CTZ, Přístupy k antibiotické léčbě u nitrobřišních infekcí •ATB léčba je většinou součástí komplexního přístupu • •Cíl: - prevence bakteriémie u začínajících infekcí • - omezení šíření infekce do okolí • - omezení hnisavých komplikací Racionální léčba zahrnuje znalost •- infekce z hlediska lokalizace projevů a trvání •- aktuálního bakteriologického nálezu •- lokální epidemiologické situace •- PK/PD parametrů daného antiinfektiva •- základních funkcí pacienta (ledviny, játra…) Mikrobiální osídlení •Žaludek a jícen: •Počet bakterií menší než 103 cfu/ml. Nejsou přítomny obligátně anaerobní bakterie. Mikrobiální flóru tvoří alfa-hemolytické streptokoky, laktobacily, kvasinky a další orální bakterie. Je zde přímá souvislost mezi pH žaludku (normálně 2-3) a počtem bakterií. V případě achlorhydrie u karcinomu žaludku stoupá počet bakterií až na 106 cfu/ml. Rovněž anestezie redukuje množství žaludečních kyselin a podmiňuje vzestup počtu bakterií. •Duodenum a jejunum: •Počet bakterií se pohybuje v rozmezí 102-104 cfu/ml. Primárně se jedná o streptokoky a laktobacily, bakterie orální mikroflóry a vzácněji enterobakterie a bakteroidy. • Mikrobiální osídlení •Tenké střevo: •počet bakterií stoupá až na 106 cfu/ml. Laktobacily a streptokoky stále dominují.V terminální části se zhruba ve stejném poměru nachází enterobakterie a bakteroidy. •Tlusté střevo: •Celkový počet bakterií v tlustém střevě dosahuje • 108 x 1012-14 cfu/mg suché stolice. Anaerobní bakterie významně převažují nad aerobními. Mezi nejčastější bakterie patří bakteroidy, klostridia, eubakterie, bifidobakterie, anaerobní koky, escherichie, streptokoky, enterokoky a jiné. Celkový počet jednotlivých druhů dosahuje téměř 500. • Intraabdominální infekce • •většinou způsobeny insuficiencí stěny GIT • •peritonitidy (primární, sekundární, terciární), •lokalizované abscesy •náhlé příhody břišní • Primární peritonitida (není spojena s chirurgickým výkonem) • •difúzní bakteriální infekce bez ztráty integrity GIT. •Často vzniká hematogenně nebo lymfogenně cestou. •Zpravidla vyvolána jedním bakteriálním druhem •(monomikrobiální) •Etiol.agens: Escherichia coli , Enterococcus sp. •Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes • •Terapie: •chráněné aminopeniciliny, cefalosporiny II. event. III.g. •piperacilin/ tazobaktam… • • Sekundární peritonitida, terciální peritonitida • způsobená průnikem bakteriálních patogenů z gastrointestinálního traktu do peritoneální dutiny, porušenou nebo i celistvou stěnou střevní, je vždy smíšenou infekcí (aerobní i anaerobní střevní bakterie), TP často po intervenčních výkonech v dutině břišní nejvyšší letalita • V prevenci infekcí v místě operačního výkonu má důležitou roli profylaktická aplikace antibiotik. • Terapie: • chráněné aminopeniciliny, cefalosporiny II. event. III.g.+ metronidazol, linkosamidy + aminoglykosidy, piperacilin/ tazobaktam, karbapenemy, tigecyklin • + v některých situacích event. aminoglykosidy, ampicilin • • • – • Intraabdominální absces •Typické lokalizace – subfrenické prostory, Douglasův prostor •Terapie komplexní, bez chirurgické intervence ATB bez efektu •Vždy smíšená etiologie s převahou anaerobů • •Terapie: • chráněné aminopeniciliny, cefalosporiny II. event. III.g.+ metronidazol, linkosamidy + aminoglykosidy, piperacilin/ tazobaktam, karbapenemy, tigecyklin • Riziko infekce v místě operačního výkonu je podmíněno: • stav pacienta (např. obezita, vysoký věk, diabetes, hypoxemie, • terapie kortikoidy), – předoperační péče (např. předchozí antibiotická léčba, dlouhá – předoperační hospitalizace), – provedení operace (např. peroperační kontaminace, – dlouhotrvající operace, nadměrná kauterizace, implantace – cizího materiálu, drenáž rány). – místně specifickou bakteriální flórou, která většinou představuje endogenní zdroj infekce – Přístupy k antibiotické léčbě u nitrobřišních infekcí •Pacienta nelze učinit bakteriologicky sterilním, takže nelze nikdy zcela vymýtit infekce v místě operačního výkonu •V prevenci hraje zásadní roli správná antimikrobiální profylaxe •V terapii znalost mikrobiálního osídlení s ohledem na místo infekce a znalost aktuální epidemiologické situace na daném oddělení • • Clostridium difficile associated disease (CDAD) Clostridium difficile infection (CDI) •průjem objevující se několik hodin po první aplikaci ATB nebo až 6- 8 týdnů po ukončení antibiotické léčby • •Zdroj : residuální nebo exogenní (30-40% pacientů v nemocnici a 5-10% v komunitě je kolonizovaných kmenem CD) • •- CD s produkcí enterotoxinu •- Klebsilla oxytoca (hemoragická kolitida), prokázán toxin •- Staphylococcus aureus •- Candida spp.> 105 cfu/ml stolice •- Salmonella spp., •….ale vysoké procento (48 %) nadále bez signifikantního bakteriologického nálezu.. • • Podmínky vzniku CDI •- Přítomnost toxigenního kmene CD •- Potlačení fyziologické flóry • Vysoké riziko: • chinolony, cefalosporiny, širokospektré peniciliny, klindamycin • Nízké riziko: • Aminoglykosidy, kotrimoxazol, penicilin, tetracykliny, tigecyklin • Výskyt CDAD i po přípravcích in vitro účinných (glykopeptidy…) •- Snížená funkce imunitního systému •- Zhoršená střevní peristaltika •- Invazivní GIT výkony •- Léky snižující žaludeční kyselost (inhibitory protonové pumpy) • Symptomatologie CDI •Klinické projevy: Široké spektrum příznaků, nejčastěji 5.-10. •den ATB léčby, průjem 50 – 60 %, febrílie 20- 30 %, bolesti •břicha,meteorismus, někdy susp. inkontinence (jen malé porce •stolice) nausea, anorexie, okultní krvácení, hypolbuminémie, •dehydratce, celkové vyčerpání, apatie peritoneální dráždění, toxické •magakolon, perforace, sepse, septický šok • •Laboratorní nálezy: Leukocytóza, neutrofilie, posun doleva, zvýšený •CRP, zvýšený laktát, snížený albumin, zvýšená urea a kreatinin • •Příčiny rozdílných klinických projevů infekce CD: •Rozdílné faktory virulence, rizikové faktory nemocného(komorbidity), •hladina cirkulujících IgG a lokálních IgA proti toxinům… • • • Diagnostika CDI •- Laboratorní – mikrobiologická •pro diagnostiku střevních infekcí vyvolaných CD je zásadní průkaz toxinů !!! • •- Endoskopická – kolonoskopie,sigmoideoskopie • •- Radiografická –nativní RTG břicha, CT Terapie CDI Obecné zásady: Pokud možno přerušení antibiotické léčby Náhrada tekutin a elektrolytů Neléčit kolonizaci Nepoužívat přípravky tlumící peristaltiku Antiobiotika: Metronidazol ,Vankomycin Alternativně: Antibotika (rifaximin, tygecyclin, teicoplanin, fidaxomycin) Transplantace stolice Imunoterapie Terapie CDI •Lehké až středně těžké CDI: •Metronidazol 250 mg p.o. 4x denně nebo 500 mg 3x denně po 3-4 dnech zhodnotit klinický efekt a pokud se léčba jeví jako neúspěšná nutno přejít na Vankomycin 125 –250- mg p.o. 4 x denně • •Těžká CDI: •Vankomycin 125 –250- mg p.o. 4 x denně + •Metronidazol i.v. 3x 500 mg •Pacient s poruchou pasáže NGS nebo klysma • •Délka léčby : 10- 14 dní • • • Hypervirulentní kmen CD ribotyp O 27 •Od r. 2003 hlášen v Evropě, Kanadě a USA výskyt epidemií CD, roste •morbidita i mortalita a roste počet léčebných selhání (ribotyp 0 27 •poprvé izolován v r.1988 ve Francii), dnes další ribotypy (127, •078,001,176…) • •kmen je: a) hypertoxigenní , tj. došlo k mutaci, která způsobuje až •20x vyšší produkci klostridiových toxinů b) má schopnost se šířit epidemicky • c) je vysoce rezistentní k ATB •(snížená citlivost k metronidazolu) a spóry jsou odolné k desinf. prostředkům •(zejména alkoholovým) • d) v nemocnicích se šíří jako typická NI • •Doporučení ECDC: zavést molekulární typizaci kultivačně zachycených toxigenních kmenů ( NRL pro CD 0 27ve FN Motol) • • • Clostridium difficile ve FNUSA Brno 2009 2010 2011 Počet vyšetření toxinu CD 304 534 795 Počet pozitivních 35 (11,5%) 61(11,4%) 151 (19%) Přehled některých pacientů s CDI ve FNUSA Brno (2010) •Š.S. 1945, žena II. IK, uroinfekt dle citlivosti Axetine, 6. den průjem •B.M. 1926, muž, II. IK, komunitní bronchopneumonie, Augmentin, 5. den průjem a exitus •M.M. 1926, žena, I. IKAK, reimplantace PM, poté vzestup CRP, febrilie, nález v moč. sedimentu naslepo Augmentin, 5. den průjem •Š.F. 1953, muž, ARK a II. IK, bronchopneumonie se selháním, řada ATB (Augmentin, Fortum, Tienam, Mykomax), průjem během léčby •P.H, 1938, žena, I. ORTK, implantace TEP kolenního kloubu, Augmentin profylakticky iv. a potom na 10 dnů tbl., průjem po 5 dnech od vysazení •N.J. 1950, muž, I. CHK, dg perforovaná divertikulitida s peritonitidou přijat k operaci, Augmentin profylakticky protažen na 5 dnů, průjem •Z.J.1950, muž, II. CHK, dg, septický stav, osteomyelitida, amputace nohy Axetine profylakticky, 6 den průjem •F.A.1934, žena, II. CHK ,implantace F-P bypassu, profylaxe Vulmizolin protažena na 3 dny, za 4 dny poté průjem Závěr • Prevence CDI: • •1)Omezení spotřeby antibiotik • •2) Striktní stanovení pravidel a dodržování •epidemiologických opatření v případě výskytu průjmových •onemocnění (maximální pozornost přenosu rukama •personálu, odpovídající hygienická údržba prostředí, •nutnost užití sporicidních přípravků, desinfekční látky s •obsahem hypochloridu nebo aldehydů) …