Základy antimikrobiální terapie 5 • Chinolony • Rifampicin • Endokarditidy • • • 9. 4. 2013 • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • fluorochinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • • Základní model - chinolin Chinolony •Náhodný objev antibakteriálního působení chinolonů při syntéze chlorochinu 1962 Þ vedlejší produkty různé deriváty chinolinu - nalidixová kyselina (první chinolonové chemoterapeutikum) •70. léta kys. oxolinová •Až do 80 let nebyly chinolony uznávány za potenciálně zajímavou skupinu antibiotik, vhodných k léčbě systémových nemocí •80. léta - fluorochinolony (FQ)-zavedení atomu fluoru v poloze 6 (antibakteriální účinnost 1000x převyšuje účinost kys. nalidixové) •konec 90.let -desfluorochinolony • Obecné trendy ve vývoji chinolonů • • - močová chemoterapeutika……. • - systémový účinek, potencovaná aktivita na G-bakterie…. • - další rozšiřování spektra účinku -„respirační“ fluorochinolony“,anaeroby; zlepšování farmakologických vlastností, omezování toxických účinků…… Mechanismus účinku •Baktericidní chemoterapeutika • •Chinolony selektivně inhibují syntézu DNA resp. enzymatickou aktivitu bakteriální gyrázy (bakteriální topoizomeráza II -u G- bakterií zábrana replikace DNA, transkripce DNA →RNA, rekombinace DNA), čímž zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií •(DNA gyráza je základní bakteriální enzym, složený ze dvou podjednotek A a dvou podjednotek B, kódovaných geny gyrA a gyr B. Katalyzuje vytváření kliček na vláknech chromozomů) • topoizomeráza IV u G+ bakterií • •Rozdílná afinita v závislosti na struktuře –částečně podmiňuje i rozdílnou aktivitu na gram negativní a gram pozitivní baktérie • •Ale pozor! bakteriální buňky mají různé mechanismy ke korekci poškozených míst na DNA, dokáží se tedy brzy adaptovat proto se snadno utvoří rezistence! • •Moderní FQ mají vyváženou aktivitou na oba enzymy –širokospektrý účinek+ prevence R • • Farmakodynamika FQ •Veliký distribuční objem, koncentrace v moči, stolici, žluči, v ledvinách plicích, kostech, neutrofilech a makrofázích obvykle dosahují vyšších než sérových koncentrací. Rovněž pronikají v dostatečné koncentraci přes zanícené meningy. •T1/2 (poločas eliminace) – 3 hodiny i více , • •Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních - nárůst rezistence!!! Přednosti základních FQ •široké spektrum (zvl. G- bakterie, intracelul.bakterie) •baktericidní •výhodná farmakokinetika • dobré vstřebávání z GIT • dobrý průnik do tkání i do buněk • vylučování různými cestami •dobrá compliance • účinek ~ AUIC, PAE 1-3 hod • brát 2x denně, ne nutně v přesných intervalech •nízká cena • Antimikrobní účinnost koreluje • • s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve) obr Nevýhody a rizika FQ •NÚ: GIT obtíže: nauzea, anorexie • alergie • fotosenzibilizace • CNS: závratě, úzkost, insomnie, • halucinace, křeče • tendinitidy, ruptury šlach • prodloužení QT, torsade de pointes (komorová tachykardie) • •nelze dětem, gravidním a kojícím ženám •interakce s jinými léky (P450, CYPIA2) • theofylin, warfarin, blokátory H2, ... •relativně rychlý vznik rezistence ATB rezistence (%) u invazivních izolátů E. coli v České republice v období 2000-2006 MUDr. H. Žemličková, Ph.D., NRL pro rezistenci k ATB, SZÚ, Praha Klasifikace fluorochinolonů • •Chronologicky, podle struktury, spektra.. •Generace : podle použití • –- I. Přípravky s omezeným účinkem na G- (močová chemoterapeutika) –- II. Přípravky se systémovým účinkem a potencovanou aktivitou na G- –- III. Přípravky s vyšší aktivitou na G+ (pneumokoky), „respirační FQ“ • - IV. Přípravky s vysokou aktivitou na G +rozšířeným účinkem na • anaeroby…ubývá aktivita na G-, zejména P.aeruginosa I.generace •Hlavní indikace : nekomplikované uroinfekce G – etiologie • •Spektrum: enterobakterie, omezeně P.aeruginosa •Distribuce: omezená, rychlá metabolizace, terapeutické koncentrace pouze v moči • •Zástupci : • •Nefluorované: • Kyselina nalidixová (Negram, Nevigramon), • Kyselina oxolinová (Gramurin, Desurol) • •Fluorované: • Norfloxacin (Nolicin) první fluorovaný chinolon, v současnosti je doporučován pouze k léčbě IMC • II. generace •Průlomem ve vývoji chinolonů jako zásadně nové třídy •chemoterapeutik se stala syntéza 6-fluoro-4-chinolonů. Fluorací •uhlíku C6 se výrazně zvýšila antibakteriální účinnost. • •Fluorochinolony představují širokospektrá antimikrobní •chemoterapeutika, určená k léčbě systémových infekcí. •Parenterální o perorální formy,velmi dobrá biologická •dostupnost, možnost sekvenční terapie •Spektrum účinku : •enterobakterie, P. aeruginosa, neisserie, hemofily, legionely, •mykoplasmata, chlamydie, stafylokoky… některé i mykobakteria • •Distribuce : systémová, intracelulární průnik • • II. generace – hlavní zástupci • Ciprofloxacin • • - vysoká aktivita na enterobakterie, P.aeruginosa, hraniční na mykoplasmata, chlamydie vstřebávání z GIT 50 – 80 % •- biologický poločas 3-5 hod. (aplikace 2 x denně) •- dávkování 200-400 mg i.v. 2x denně, u závažných infekcí až 600 2x denně, v tbl formě 250-500 mg tbl 2x denně, možnost sekvenční terapie •- velký distribuční objem, významný prostup do extravaskulárního prostoru •- Vylučování : 3 cestami: ledvinami (tubulární sekrecí) 50 %, žlučí 10 % a střevní exkrecí cca 20 % • II. generace – hlavní zástupci • Ofloxacin (Tarivid, Ofloxin) • ve srovnání s CIP slabší aktivita na enterobakterie a P.aeruginosa, vyšší na mykoplasmata a chlamydie •vstřebání z GIT min. 95 % •delší biologický poločas •Dávkování 200-400 mg tbl. 2x denně, 400-800 mg i.v. Možnost sekvenční terapie •90 % se vylučuje v nezměněné podobě močí • Pefloxacin (Abaktal) • omezené spektrum – nízká aktivita na pseudomonády; mykoplasmata a chlamydie •Dlouhý biologický poločas (aplikace 1 – 2 x denně) •Metabolizován v játrech (norfloxacin…), vysoké hladiny v žlučových cestách, výhodný při renálním selhání •Vyšší výskyt nežádoucích účinků • • II. generace – hlavní zástupci • CIP nejúčinnější (P.aeruginosa) • vstřebávání 50-80 %, t1/2 3-4 hod • částečně metabolizován • vylučování různými cestami • • OFL účinnost téměř jako CIP • vstřebávání 95 %, t1/2 5-7 hod • není metabolizován (méně interakcí) • vylučování močí (méně dysmikrobií) • • PEF nižší účinnost • vstřebávání >90 %, t1/2 8-13 hod • metabolizován na norfloxacin • značný podíl vylučován žlučí • II. generace - základní indikace (podle FDA) •Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná •antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či •nežádoucích účinků. •- Akutní sinusitida (hemofily, moraxely, pneumokoky???) •- Infekce DCD (enterobakterie, P.aeruginosa, hemofily, pneumokoky???) •- Akutní exacerbace chronické bronchitidy •- Uroinfekce (enterobakterie, P.aeruginosa, stafylokoky, enterokoky???) •- Chronická prostatitida •- Komplikované nitrobřišní infekce (+ metronidazol) •- Infekce kůže a měkkých tkání (enterobakterie, pseudomonády,stafylokoky) •- Infekce kloubů a kostí (G-) •- Infekční průjmy (salmonely, shigely, kampylobaktery ???) •- Tyfus •- Nekomplikovaná cervikální a uretrální kapavka •Za poslední léta výrazně narůstá rezistence na chinolony •Možný je vznik rezistence přímo během léčby, zejména u G+ koků, proto •se u nich dnes chinolony nedoporučují ani v případě in vitro citlivosti • • • Indikace FQ – konsenzus Konsenzus používání antibiotik III., Chinolony (Subkomise pro antibiotickou politiku, Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP, http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty • ü břišní tyfus a mimostřevní formy salmonelózy ü zoonózy (tularémie, brucelóza apod.) ü prostatitida, IMC způsobené Pseudomonas aeruginosa ü akutní exacerbace chronické bronchitidy ü infekce při cystické fibróze ümaligní otitis externa üdiabetická noha způsobené Pseudomonas aeruginosa • * běžné infekce močových cest * gastroenteritidy, enterokolitidy * infekce žlučových cest (+ profylaxe) * uretritidy (STD) * nozokomiální infekce, sepse III. a VI. generace („respirační“ FQ) •- Spektrum zesílený účinek na G+ koky (pneumokoky), intracelulární bakterie (mykoplasmata a chlamydie) a anaeroby; u některých snížená aktivita na G (P.aeruginosa) •- Vysoký stupeň absorbce ze zažívacího traktu •- Vysoké hladiny v plicní tkáni, bronchiálním sekretu, alveolární tekutině •- Dlouhý biologický poločas (až 20 hod.) • •Hlavní zástupci : • levofloxacin, moxifloxacin, temafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, tosufloxacin…. • • III. a VI. generace („respirační“ FQ) • Levofloxacin (Tavanic): •L- izomer OFL 10 –100 x účinnější než pravotočivá forma •Vyšší aktivita na G+ bakterie, respirační FQ (cca 2 x vyšší aktivita na pneumokoky) •Dávkování 250-500mg 1x denně v tbl i iv. formě •Vylučován převážně ledvinami • • Moxifloxacin (Avelox): •Dlouhý eliminační poločas •Dávkování 400 mg 1x denně •Metabolizován játry III. a IV. generace - hlavní indikace •Hlavní indikace : •- Komunitní respirační infekce v oblastech s vysokým stupněm R (makrolidy, penicililiny) •- Bakteriální infekce nejasné etiologie (komunitní) •- Smíšené infekce (s účastí anaerobů) •- Uroinfekce • • •!!!význam pouze v lokalitách s vysokým stupněm R komunitních původců (pneumokoků), rizika šíření R při masivní spotřebě, vysoká cena Streptococcus pneumoniae a peniciliny 2010 <5% Reserved Rezistence k FQ • •Vzniká snadno • V průběhu léčby –stafylokoky, pseudomonády, kampylobaktery… • •Mechanismy •-modifikace cílových struktur •-omezení permeability a/nebo eflux •-kombinace obou •-horizontální přenos –výjimečně • •Odlišnost v aktivitě FQ vůči cílovým enzymům:mutace primárního enzymu navozuje rezistenci, zatímco mutace druhého enzymu může vyvolat R pouze v kombinaci s mutací primárního enzymu… • Alterace DNA gyrázy • • •E.coli -alterace podjednotky GyrA DNA gyrázy na podkladě jednobodové mutace genu gyrA vede nejčastěji k vysokému stupni rezistence ke kyselině nalidixové, ale u vyšších generací chinolonů má za následek pouze snížení citlivosti a je třeba dalších mutací v gyrAa/ nebo v parC k dosažení jednoznačné laboratorní rezistence. V bakteriální populaci s vytvořenou rezistencí k nalidixinu pravděpodobnost vzniku následných mutací výrazně narůstá. • •Prokázaná rezistence in vitro k nalidixinu je varováním před terapeutickým použitím jakéhokoli dalšího chinolonu! (enterobakterie, salmonely,kampylobaktery…) • Rizika vzniku rezistence k FQ •Vysoká spotřeba,veterinární medicína, velkochovy •Léčba infekcí vyvolaných bakteriem s hraniční MIC (0,5 – 2 mg/l); zejména stafylokoky, streptokoky, enterokoky, P.aeruginosa •Nevhodná dávka a aplikační interval •Dlouhodobé a opakované podávání Escherichia coli a fluorochinolony 2005 20% 201027%, 2011 24% Reserved Reserved Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2005 38% 2010 59%, 2011 53% Reserved Reserved Indikace v dětském věku • -CF (cystická fibróza) -febrilní neutropenie -komplikované uroinfekce -multirezistentí gram negativní infekce -chronické infekce kostí a kloubů -rekurentní a perzistující otitis media -multirezistetní mykobakteriózy -GIT infekce vyvolané rezistentními salmonelami a shigelami… - • Committe on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatric FQ- závěr • Klady : •- baktericidní účinek •- výhodné farmakologické vlastnosti : biologická dostupnost, •- intraceluární průnik, •- vysoké tkáňové hladiny •- široké spektrum účinku •- dostupnost perorálních i parenterálních forem •- relativně málo nežádoucích účinků a nízká toxicita •- nízká cena (II. generace) • • Zápory : •- snadný vznik rezistence (zkřížené) •- vysoká spotřeba v komunitě • • FQ- závěr •Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny. • Rifampicin •Široké spektrum, G+ i G- mikrobů, včetně intracelul. patogenů – ale vyčleněn pro terapii TBC (nelze volně předepsat) • •Snadný vznik rezistence, nedávat v monoterapii ! • •Pk: Vstřebávání z GIT jen nalačno, dobrá distribuce do tkání a do buněk, metabolizace v játrech (p450), vylučován i močí • •NÚ: hepatotoxicita, lékové interakce Rifampicin Rifampicin • Původ: Streptomyces mediterranei • MÚ: inhibuje DNA dependentní RNA polymerázu • Baktericidní ve všech fázích množení M tbc • Rezistence: primární vzácná, sekundární se vyvíjí rychle (vždy v kombinaci •FK: resorpce úplná –ideálně nalačno, max. sérová koncentrace za 1-2 hod., T1/2= 3-4 hod., enzymovou indukcí se zkracuje (900mg/d) •Dobrá distribuce, (vazba na bílkoviny plazmy 75-80%) • Metabolismus na desacetyl-RMP v játrech • Eliminace metabolitů hl. žlučí, nemetabolizovaný RMP močí • Sekrety barví oranžově • • • Endokarditidy • Chlopenní dispozice •􀂃- revmatická choroba •􀂃- chlopenní náhrada nebo plastika •􀂃- degenerativní a jiné • - získané vady chlopní • - kardiostimulátor •􀂃- VVV •􀂃- st. p. IE • Rizikové bakterémie •􀂃- extrakce zubu •􀂃- hnisavé infekce kůže • a pojivových tkání •􀂃- hemodialýza •􀂃-􀂃i.v. narkomanie •􀂃 - paradentóza Klinická diagnostika • - sepse s projevy embolizace do kůže či orgánů •􀂃 - horečka >5-7 dnů, nejasné etiologie •􀂃 - chřadnutí s projevy chronické infekce •􀂃 - horečka/chřadnutí u osoby se známou disponující srdeční vadou • nebo s kardiálním šelestem •􀂃- obraz CMP s horečkou a zánětlivými markery •􀂃- migrující pneumonie •􀂃- febrilie u i.v. narkomana • ECHOKG diagnostika • •􀂃- vlající útvar odpovídající vegetaci, vlastní pohyb • - intrakardiální absces nebo píštěl􀂃 • - nově vzniklá dehiscence chlopenní protézy • - nově vzniklá chlopenní regurgitace • • Jaké vyšetření ? • TTE senzitivita 60-65 %, absces 30 % • TEE senzitivita 90-100 %, absces 90 % • • Mikrobiologická diagnostika • • - Odebrat nejraději 3 HK, aspoň 1 hod od sebe • Pozitivita: typický nález v 2 HK • shodný nález u ≥3HK • Typičtí původci: • viridující streptokoky • Streptococcus bovis • enterokoky • HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, ...) • Staphylococcus aureus • • Mikrobiologický nález neslouží jen k určení etiologie a výběru ATB, ale přímo k průkazu IE ! • Spolupráce s mikrobiologem •Klinik •􀂃􀂃 - oznámí mikrobiologovi své klinické podezření na IE •􀂃􀂃 - informuje mikrobiologa o průkazu IE •􀂃􀂃 - informuje mikrobiologa o průběhu léčby •Mikrobiolog •􀂃􀂃 - oznámí klinikovi neprodleně všechny podezřelé • - hemokultivační nálezy (nečeká na verifikaci) •􀂃􀂃 - provádí druhové určení mikroba, antibiogram - MIC •􀂃􀂃 - po stanovení diagnózy IE uchovává izolovaný kmen (ideálně 1 rok!) •Klinik a mikrobiolog společně •􀂃􀂃 - interpretují mikrobiologické nálezy (etiologie IE) •􀂃􀂃 - hledají optimální ATB léčbu Diagnostická kritéria • • •Hlavní kritéria: pozit. HK, pozit. ECHO •Vedlejší kritéria: •􀂃 - predispozice (srdeční vada) •􀂃 - horečka >38°C •􀂃 - embolizace •􀂃 - imunologické projevy (Oslerovy uzlíky, Rothovy skvrny, pozitivní RF(revmatoidní faktor), hematurie) •􀂃 - mikrobiologický nález nenaplňující velké kritérium • •Jistá IE: 2 H nebo1 H + 3 V nebo 5 V •Možná IE: 1 H + 1 V nebo 3 V ATB režimy • • •Podle druhu agens a jeho citlivosti •􀂃streptokoky • •dobře citlivé(MICPEN≤0,12mg/l) •středně citlivé(MICPEN0,12-0,5 mg/l) •􀂃enterokoky •􀂃stafylokoky •􀂃G-(enterobakterie, HACEK) •􀂃G-(nefermentující tyčky) •􀂃plísně •􀂃kultivačně negativní IE • NVE (native valve endocarditis) vyvolaná streptokoky dobře citlivými na penicilin (MIC ≤0,12 mg/l): • • ATB Dávka •krystal. PEN 12-20 mil.j./den ve 4-6 dávkách •cefotaxim 8 g/den ve 4 dávkách •ceftriaxon 2-4 g/den v 1-2 dávkách • •Délka léčby: •4 týdny, je-li ATB podáváno v monoterapii; 2-3 týdny, je-li podáváno spolu s AG (gentamicin 3 mg/kg/den, v 1-3 dávkách) • •vankomycin 30 mg/kg/den ve 2-4 dávkách (4 týdny monoterapie) • • NVE vyvolaná streptokoky středně citlivými na penicilin (0,12 0,5mg/l): • ATB Dávka •krystal. PEN 18-30 mil.j./den ve 4-6 dávkách •AMPI 12 – 20 g/den ve 4 dávkách •vankomycin 30 mg/kg/den ve 2-4 dávkách • •Délka léčby: •Léčba NVE trvá 4 -6 týdnů, léčba PVE 6 týdnů; •A ve všech případech se přidává AG nebo alespoň 2 týdny • • • • IE vyvolaná stafylokoky (vč. koaguláza-negativních stafylokoků) •Základní ATB: •OXA12-18 g/den v 6 dávkách, •VAN 30 mg/kg/den ve 2-4 dávkách • •Doplňkové ATB (prvních 3-5 dnů léčby): •GEN 3 mg/kg/den ve 2-3 dávkách • •Doplňkové ATB (po vysazení GEN): •RIF nebo FQ (OFL, CIP) • •Doba léčby činí 3-8 týdnů. Cefalosporiny v této indikaci nejsou spolehlivé! ATB léčba septických metastáz může být delší než léčba endokarditidy. Alternativy k doléčení: RIF+COT, RIF+FQ, RIF+LNZ • Kultivačně negativní IE •Subakutní IE, komunitní: •streptokoky, enterokoky, HACEK (+ S. aureus, enterobakterie) •AM/IN 1,2-1,5 g + AMP 1-3 g společně á 6 hod •+ GEN 3 mg/kg/den ve 2-3 dávkách •Akutní IE, stafylokoková etiologie pravděpodobná: •a) VAN + GEN →VAN + RIF •b) VAN + MER •Subakutní IE, nízké zánětlivé markery: •bartonely, coxiely, ... •RIF + FQ →operace co nejdříve Indikace chirurgické léčby •Městnavé srdeční selhání nezvládnutelné léky •Přestup infekce subvalvulárně •Přetrvávání infekce navzdory antibiotické léčbě •Empiricky známý špatný efekt antibiotické léčby •Obava z embolizace do aortálního řečiště • •+ časná PVE •+ dysfunkce protézy