Vybrané kapitoly z patologie hlavy a krku nMarkéta Hermanová nPatologie slinných žláz n - nenádorové léze, záněty n - nádory slinných žláz n nVybrané nozologické jednotky patologie nosu a paranazálních dutin n nVybrané nozologické jednotky patologie dutiny ústní n n n Převážně serózní Převážně mucinózní Smíšená + Malé slinné žlázy (sliznice patra, jazyka, rtů, spodiny dutiny ústní,…), většinou smíšené seromucinózní Struktura slinných žláz nVazivové opouzdření, inkompletní u gl. sublingualis n nLobulární architektonika n (dif. dg. nádorových a nenádorových lézí se zachovalou lobulární úpravou) n nSystém serózních a mucinózních acinů a vývodů n nSerózní acinární buňky n (intracytoplazmaticky PAS+ sekretorická granula, mucikarmín -) n nMucinózní acinární buňky n (PAS+ po digesci, mucikarmín+) Struktura slinných žláz Luminální buňky: -acinární serózní (SA) a mucinózní (MA) -duktální (DC) Abluminální buňky: -myoepiteliální (MC) -bazální (BC) BC SA MC DC BC Imunofenotyp: CEA, EMA, LMW CK, amyláza Imunofenotyp: HMW, SMA, S100, GFAP Linie diferenciace luminálních epitelií nDuktální buňky n nOnkocytárně transformované buňky n nMucinózní buňky n nDlaždicové epitelie n nSebaceózní buňky Znalost důležitá pro dif. dg. tumorů! Linie diferenciace abluminálních epitelií nMyoepiteliální plášť (pruhy, trabekuly, kribriformní struktury, hydropické světlé buňky, vřetenité buňky) n nDlaždicové epitelie n nMyxochondroidní buňky n nPlasmocytoidní hyalinní buňky Vývojové abnormality nAplazie n(kongenitální, gl. parotis, asociace s mandibulofaciální dysostózou, aplazií gl. lacrimalis, …) n nAtrezie n nHeterotopie slinné žlázy n(Stafnerova cysta – intraoseální heterotopie slinné žlázy v angulus mandibulae) Záněty slinných žláz - sialoadenitidy nVirové -paramyxovirová infekce – parotitis epidemica - n komplikace: záněty varlete, ovarií, pankreatu, mening a myokardu -CMV (imunosuprese, HIV+); diseminovaná infekce s postižením ledvin, jater, plic, mozku,….. n nBakteriální n- ascendentně (stafylokoky, streptokoky, pneumokoky,…) -hematogenně (komplikace tyfu, spály, sepse, terminální stavy) – flegmóna, tromboflebitida, sepse -predispozice: SS, xerostomie, immunosuprese - n+ obstrukce duktů, sialolity, kongenitální anomálie n n n Autoimunní onemocnění slinných žlaz nChronická lymfoepiteliální sialoadenitida (LESA): chronický autoimunitní zánět slinných žláz, zejména parotis n nF>M; častá asociace i s dalšími autoimunními chorobami n nsicca syndrom: postižení slinných i slzných žlaz (xerostomia+xerophthalmia/keratoconjuctivitis sicca) n nSjögrenův syndrom – sicca syndrom + systémová onemocnění pojiva n (RA, SLE sclerodermie, polyarteriitis nodosa) n nLESA → MALT lymfom (maligní lymfom slinné žlázy – B lymfom, non-Hodgkinský) n nHLAII + viry (EBV) n n n Diagnostika SS nOční symtomy (xerophtalmia) n nOrální symptomy (xerostomia; predispozice pro candidosis, caries, sialoadenitis; orální dysfunkce) n nFunkce slinných žlaz (sialography, scintiscanning, salivary flow rates, sialochemical studies) n nHistologická verifikace (lymphocytická sialoadenitis) n nAnti-Ro a anti-La autoprotilátky + RF, ANA, antithyroidální protilátky a protilátky proti parietálním buňkám žaludku Chronická lymfoepiteliální sialoadenitida Lymfocytární infiltrace a destrukce acinů slinných žláz + proliferace epiteli a myoepitelií → epimyoepiteliální ostrůvky (benigní lymfoepiteliální léze) nSarkoidóza n(malé žlázy; Heerfordtův syndrom: sarkoidóza slinné a slzné žlázy) n nChronická sklerozující intersititální sialoadenitida n(gl. submandibularis, Kuttnerův tumor, slerozující léze ve vztahu k IgG4) n nPostradiační sialoadenitida n(fibrotizace, atrofie acinů, dlaždicobuněčná metaplazie výstelky duktů) n nSialoadenitida malých slinných žlaz -sarkoidóza, SS -as. se stomatitis nicotinica -stomatitis glandularis (mnohočetné postižení, slinné žlázy rtu, cystická dilatace duktů, chronická supurace) n n n n Chronická sklerozující interstitiální sialoadenitida 5592-11-01 5592-11-02 5592-11-03 IgG4 CD20 Sklerozující léze ve vztahu k IgG4 nAutoimunní pankreatitida nSklerozující cholangoitida nLymfoplasmocytická sklerozující cholecystitida nSklerozující sialoadenitida (chronická sklerozující interstitiální sialoadenitida) nIdiopatická retroperitoneální fibróza (M. Ormond) nInflamatorní pseudotumor jater, plic a hypofýzy nTubulointerstitiální nefritida ve vztahu k IgG4 nInterstitiální pneumonie ve vztahu k IgG4 nSklerozující prostatitida nSklerozující tyreoiditida n -M>F; odpověď na kortikoidy, lymfadenopatie; imitují neoplastické léze -sklerozující léze s difúzní lymfoplazmocytární infiltracím, iregulární fibrotizací, někdy s přítomností eosinofilů, známkami obliterující flebitidy a s přítomností četných IgG4 pozitivních plazmocytů. -vyšší riziko rozvoje maligního lymfomu HIV-asociovaná onemocnění slinných žláz nSjögren syndrome-like onemocnění as. s BLEL n nzvětšení parotis n nmnohočetné lymphoepitheliální cysty Sialoadenosis (sialosis) nnezánětlivé, nenádorové, rekurentní, bilaterální zvětšení slinných žláz n nhypertrofie serózních acinárních žlaz n nparotis nejčastěji postižena n nabnormality neurosekreční regulace (hormonální disbalance, malnutrice, cirhóza jater, chronický alkoholismus, některé léky). Obstrukční a traumaticlé léze nsialolity -nejčastější příčina obstrukce duktů -70-90 % v submandibulární žláze -obvykle unilaterálně; kalcium fosfát + karbonát -bolest, rekurentní otok -predispozice k ascendentní infekci a chronické sialoadenitidě n nnekrotizující sialometaplazie -tvrdé patro; dospělí; M>F -hluboké kráterovité ulcerace -lobulární nekróza slinných žlaz, dlaždicobuněčná metaplazie duktů i acinů, extravazace mucinu, zánětlivá infiltrace, pseudoepiteliomatózní hyperplazie perifokálně -etiologie nejasná - ischemie a infarkt???; trauma, chirurgický zákrok v anamnéze??? Nádory slinné žlázy n2 % nádorů, 85 % v glandula parotis n n65-80 % tumorů gl. parotis benigní n nV ostatních žlázách 35-50 % tumorů maligních n nChirurgické řešení (n. facialis!!!), radioterapie n nMetastázy obvykle pozdní n nNebolestivé, palpačně hmatné uzly Benigní epiteliální nádory slinné žlázy – WHO klasifikace nPleomorfní adenom – smíšený tumor, myxochondroepiteliom (28-74 %) nWarthinův tumor (cystický adenolymfom), (3,5 – 12 %) nMonomorfní adenomy n - adenom z bazálních buněk (1,5-2 %) n - myoepiteliální adenom – myoepiteliom (1-2,9 %) n - onkocytární adenom-onkocytom (1-2 %) n - kanalikullární adenom (1 %) n - cystadenom (2 %) n - sebaceózní adenom/lymfadenom nDuktální papilom n n Pleomorfní adenom a Warthinův tumor _parotis-mixed-tumor-307c _parotid-warthin-307c Pleomorfní adenom (myxochondroepiteliom, smíšený tumor) 07-02-28-1-15 07-02-28-1-16 Až 70 % translokace a zlomy v oblasti genů PLAG1 a HMGA2 Onkocytom – onkocytární adenom 07-02-28-1-12 07-02-28-1-11 Cystický adenolymfom – Warthinův tumor 07-02-28-1-14 Maligní epiteliální nádory slinné žlázy nMukoepidermoidní karcinom (15,5 %) nAdenokarcinom, NOS (9 %) nKarcinom z acinárních buněk (6 %) nAdenoidně cystický karcinom (4 %) nPolymorfní low grade adenokarcinom (7,4 %) nKarcinom vznikající v pleomorfním adenomu nKarcinom za bazálních buněk nEpiteliální-myoepiteliální karcinom nOnkocytický karcinom nSpinocelulární karcinom nNediferencovaný karcinom (lymfoepitelioma-like, malobuněčný a velkobuněčný karcinom) nMaligní myoepiteliom nSalivární duktální karcinom (s amplifikací genu HER2) nSekreční karcinom (mammary analogue secretory carcinoma – MASC; t(12;15) ETV6-NTRK3) nJiné Biologické chování maligních epiteliálních nádorů slinné žlázy – low grade tumory nKarcinom z acinárních buněk nMukoepidermoidní karcinom nPolymorfní low grade adenokarcinom nKarcinom z bazálních buněk nEpiteliální-myoepiteliální karcinom nAdenokarcinom NOS, low grade nCystadenokarcinom nMaligní smíšené tumory, low grade nHyalinizující světlobuněčný karcinom Biologické chování maligních epiteliálních nádorů slinné žlázy – intermediate grade tumory nAdenoidně cystický karcinom nSebaceózní adenokarcinom nMaligní myoepiteliom nLymfoepitelioma – like karcinom Biologické chování maligních epiteliálních nádorů slinné žlázy – high grade tumory nMukoepidermoidní karcinom, high grade nAdenokarcinom NOS, high grade nSpinocelulární karcinom nSalivární duktální karcinom nMaligní smíšený tumor, high grade nOnkocytický karcinom nNediferencované karcinomy nDediferencované adenoidně cystické karcinomy a karcinomy z acinárních buněk n Mukoepidermoidní karcinom 07-02-28-1 07-02-28-1-3 Low grade Intermediate grade Low grade karcinomy často translokované: t(11,19), t(11,15) CRTC1-MAML2, CRTC3-MAML2 Průkaz hlenotvorby – mukoepidermoidní karcinom 07-02-28-1-2 07-02-28-1-4 PAS+AB mucikarmín Polymorfní low grade adenokarcinom 07-02-28-1-5 Malé slinné žlázy patra nejčastěji postižené PLGA Karcinom z acinárních buněk 07-02-28-1-13 Epiteliální-myoepiteliální karcinom 07-02-28-1-8 Luminální a abluminální diferenciace 07-02-28-1-6 07-02-28-1-7 SMA CEA Adenoidně cystický karcinom 07-02-28-1-10 Perineurální šíření! Infiltrativní růst, bez ohraničení, recidivy 90 %: t(6;9), t(8;9) MYB-NFIB, MYBL1-NFIB Nos, paranasální sinusy, nosohltan nZáněty nNekrotizující léze nosu a horních cest dýchacích nNádory Nekrotizující léze nGranulomatózou s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) -nekrotizující vaskulitida (kapiláry, venuly, arterioly, arterie středního kalibru) -granulomy horních cest dýchacích -nekrotizující glomerulonefritida (RPGN) -cANCA protilátky - nMaligní non-Hodgkinský T lymfom – extranodální NK/T-lymfom/nosní typ (nos, sinusy, nasopharynx, kůže, měkké tkáně, GIT, varlata) - angiocentrický – midline granulom (NK – CD56+, vzácně cytotoxické T buňky) n (Asie, Mexiko, jižní a střední Amerika) n nMykotické infekce – mukormykóza u diabetiků Rhinosporon _nose-rhinosporon-1-341a _nose-rhinosporon-341a Benigní nádory nosu a paranasálních sinusů nSinonasální (Schneideriánské) papilomy -Invertované (endofytické) -Exofytické - -Ektodermálního původu -Častá asociace s HPV (6,11) u invertovaných a exofytických n nkapilární hemangiom n (lobulární kapilární hemangiom – typu pyogenního granulomu) n nektopické adenomy hypofýzy, meningiomy, paragangliomy, kostní léze, schwannomy, …. Maligní nádory nosu a paranasálních sinusů nDlaždicobuněčný karcinom sinonasálního traktu -konvenční typ (rohovějící a nerohovějící) -varianty: papilární, verukózní, basaloidní, vřetenobuněčný, adenoskvamózní, akantolytický n maxilární sinus>dutina nosní>ethmoidy>sfenoidální a frontální sinus n nSinonasální nediferencovaný karcinom -vysoce agresivní, anaplastický, EBV- n nAdenokarcinomy n nOlfaktorický neuroblastom – estezioneuroblastom n nMaligní melanom n nMaligní mesenchymální tumory – sarkomy a lymfomy (angiocentrický NK/T lymfom) Maligní nádory nasofaryngu nNasofaryngeální karcinom n (synonyma: lymfoepiteliální karcinom, lymfoepiteliom Schminkeho typu, n transicionální karcinom) -skvamózní diferenciace -EBV infekce, genetická predispozice, geografické faktory (Čína, Thajsko,…) - -rohovějící -nerohovějící -basaloidní - nNasofaryngeální papilární adenokarcinom n nMaligní melanom n nMaligní mesenchymální tumory – sarkomy n nMaligní lymfomy Dalždicobuněčný karcinom Scc Nasofaryngeální karcinom (lymfoepiteliální karcinom) Patologie dutiny ústní nvývojové poruchy nzáněty nNádory, premaligní léze, pseudotumory n n Rizikové faktory orálních karcinomů nKouření nInhalace tabáku, žvýkání tabáku nŽvýkání betelu,… nAlkohol (tvrdý alkohol, víno, pivo; synrgické působení alkoholu a tabáku) nNutriční a dietní faktory (deficity Fe, vitamínů A a C, nutriční deficity, alkoholismus) nDentální faktory nUV záření nOnkogenní viry n (HPV+ orofaryngeální karcinomy, EBV+ nazofaryngeální karcinomy, HSV, HIV) nImunosuprese nChronické infekce (kandidóza, syfilis) nProfesionální expozice (v zemědělství, lesnictví,…. – UV záření – karcinomy rtu; chemikálie, prachy,…???) n Kouření a alkohol nNezávislé rizikové faktory orálních karcinomů n (→ dlaždicobuněčný HPV-negativní karcinom, mutace TP53) n nSynergické působení nRiziko zvyšující se v závislosti na dávce i délce abúzu nRiziko ovlivněno způsobem konzumace, aplikace nNejdůležitější karcinogen tabáku: N-nitrosaminy nikotinu nV alkoholu karcinogenní složky nAlkoholické nápoje mohou zvyšovat transport karcinogenů přes slizniční bariéru nPoškozená slizniční bariéra v důsledku nutričních deficitů u alkoholiků nPoškození jater alkoholiků snižuje schopnost jater detoxikovat karcinogeny nImunosuprese asociovaná s chronickým alkoholismem zvyšuje riziko karcinomu Nutriční vlivy u orálních karcinomů nNutriční dysbalance a deficity se podílejí na vzniku až 15 % karcinomů orální oblasti n nDeficity Fe, vitamínů A, C a E (antioxidantů) n nDieta s vysokým obsahem čerstvého ovoce a zeleniny snižuje riziku orálních karcinomů Genetické alterace u orálních karcinomů nAkumulace 6-10 genetických alterací v epitelových buňkách vede ke nekontrolované proliferaci a klonální expanzi nádorově transformované buňky n nKlíčové jsou aktivace onkogenů a inaktivace TSG n nModel genetické progrese: n normální epitel→low grade dysplazie→high grade dysplazie/carcinoma in situ→invazivní karcinom n nV maligních a premaligních lézích orální oblasti LOH: nLOH 9p – predysplastické léze nLOH 3p, 17p (P53 gen) – dysplastické léze nLOH 11q, 13q (RB gen), 14q – in situ karcinomy nLOH 6p, 8p, 4q – invazivní karcinomy Epitelové nádory dutiny ústní a orofaryngu n1. Benigní: -Dlaždicobuněčný papilom/verruca vulgaris/condylomata accuminata (HPV!) -Fokální epiteliální hyperplazie (HPV 13, 32) n n2. Premaligní léze -sqamózní intraepiteliální léze/dysplazie -klinicky obraz leukoplakie či erytroplakie -stupeň dysplazie: lehký, střední , těžký n n3. Maligní léze – karcinomy -spinocelulární karcinom a jeho varianty -lymfoepiteliální karcinom n - n Unfortunately we are unable to provide accessible alternative text for this. If you require assistance to access this image, please contact help@nature.com or the author Proliferační aktivita v benigních a dysplastických lézích DÚ Karcinom in situ n skinBowen2 Lokalizace karcinomů dutiny ústní nKarcinom rtu n(dolní ret, příznivá prognóza, metastázy do submandibulárních a submentálních uzlin) n nKarcinom jazyka n(laterální okraj, prognosticky nepříznivý, metastazující do hlubokých krčních uzlin a hematogenně do plic) n nKarcinom spodiny dutiny ústní n(prognosticky srovnatelný s ca jazyka) n nKarcinom gingivy a měkkého patra n(nejčastěji v retromolární oblasti) Spinocelulární karcinom jazyka scc1 _tongue-carcinoma-2 Asociace infekce lidským papilomavirem (HPV) a epitelových neoplazií orální oblasti nHPV infikuje keratinocyty n nInfekce HPV asociovaná s abnormální proliferací epitelu -Benigní epitelové léze – dlaždicobuněčný papilom, verruca vulgaris, fokální epitelová hyperplazie -Orální premaligní léze/prekancerózy -Maligní nádory – dlaždicobuněčné karcinomy (squamous cell carcinoma (SCC)) - nHPV může být i v morfologicky normálním epitelu Benigní epitelové léze asociované s HPV: infekce low risk HPV (2,4,6,11,13,32,…) nDlaždicobuněčný papilom n nVerruca vulgaris (bradavice) n nCondyloma acuminatum (genitální bradavice, i v dutině ústní) n nFokální epitelová hyperplazie (Heckova choroba) -Etnický výskyt (Inuité, indiáni) + imunosuprimovaní -Dolní ret a bukální sliznice Dlaždicobuněčný papilom •Obvykle solitární, u dospělých i dětí • •Pedunkulující, stopkatý nebo sesilní • •Bradavičnatý či květákovitý útvar • •Prstovité výběžky proliferujícího vrstevnatého dlaždicového epitelu, hyperkeratóza; stroma fibrovaskulární • •Bez dysplazie, není premaligní lézí nVerruca vulgaris (HPV 2, 4) -sesilní, pedunkulující; solitární či vícečetné -výběžky proliferujícího vrstevnatého dlaždicového epitelu, hyperkeratóza; stroma fibrovaskulární - nCondyloma acuminatum (HPV 6,11) n nFokální epitelová hyperplazie (HPV 13,32) HPV a SCC hlavy a krku nHPV infekce asociovaná s určitým procentem SCC hlavy a krku n (nejčastěji HPV 16 = high risk HPV) n nMladší pacienti, obvykle nekuřáci, nealkoholici n nLepší prognóza, lepší odpověď na chemoterapii a radioterapii n nPacienti obvykle v dobrém klinickém stavu, časně diagnostikováni n nPacienti s HPV+ karcinomy mají poloviční riziko úmrtí v souvislosti s tímto nádorovým onemocněním ve srovnání s HPV- karcinomy n nHPV+ karcinomy mají bazaloidní morfologii, jsou nekeratinizující n nHPV+ karcinomy nejčastěji lokalizované v oropharynxu (tonsila palatina a lingualis) Exprese p16 nprodukt TSG, inhibitor cyclin-dependentní kinázy 4A n nProdukce normálně potlačována pRB (represe transkripce) n nDegradace pRB u HPV+ nádorů → ↑exprese p16 n nExprimován u HPV pozitivních karcinomů i premaligních lézí n np16 = surogátní marker HR HPV High grade dysplazie, HPV+, exprese p16 ve 2/3 tloušťky epitelu. p16+ HPV asociovaný dlaždicobuněčný karcinom: intenzivní jaderná a cytoplazmatická exprese p16 Hyperplazie sliznice dutiny ústní ngeneralizovaná nlokalizovaná (epulis) n - reakce na chronickou iritaci (trauma, subgingivální plak, zubní kámen) n - produkce granulační tkáně→fibrotizace n nEpulis congenita novorozenců – congenitální gingivální nádor nz granulárních buněk: -Oblast horních řezákůa, F>M -Akumulace granulárních buněk, dlaždicový epitel -Benigní léze, etiologicky nejasná n (reaktivní?,….neoplastické???, bez vztahu k nádoru z granulárních buněk jazyka) n Epulis congenita novorozenců – congenitální gingivální nádor z granulárních buněk n congenital_epulis_10_030601 1048885-1079023-2232 Hyperplazie gingivy - generalizovaná nFibrózní -Gingivální fibromatóza (hereditární, AD) -Chronická hyperplastická gingivitis -Hyperplasia v souvislosti s užíváním některých farmak (epanutin (anti-epileptikum), verapamil, nifedipin (kardiovaskulární choroby), cyclosporin (immunosupresivum)) n nEdematózní -edematózní gingivitis – v pubertě, graviditě, při užívání antikoncepce, při avitaminóze C n nSystémová onemocnění -Akutní leukémie -Granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerova granulomatóza) Lokalizované hyperplastické léze sliznice DÚ nEpulis – patologický výrůstek na dásních -Fibrózní epulis -Epulis angiomatosa -Epulis gravidarum -Epulis gigantocellularis - nPyogenní granulom nFibroepitheliální polyp nGranuloma fissuratum nPapilární hyperplazie patra Vaskulární epulis n n Epulis_on_the_lower_left_gum2-522x460 preganancy_epulis2-529x361 Fibrózní epulis Vaskulární epulis Epulis/shrnutí nLokalizovaná gingivální hyperplazie n nReaktivní/lokální iritace/traumatizace n nObvykle přetrvává i po odstranění vyvolávající příčiny n nFibrózní/vaskulární typy – produkce granulační tkáně a fibrotizace (vaskulární vyzrávají ve fibrózní) n nBuňky zánětlivého infiltrátu zdrojem mediátorů zánětu a růstových faktorů n nEpulis gigantocelularis klinicky i histologicky odlišný n Epulis gigantocellularis - M, ve 2. dekádě; F, v 5. dekádě - pedunkulující či sesilní, tmavě červená, často ulcerovaná léze interdentálně - osteoklastoidní buňky ve vaskularizovaném a buněčném stromatu - neznámá etiopathogeneze….reaktivní hyperplazie?....mnohočetné léze asoc. s hyperparatyreoidismem, vzácně u neurofibromatózy typ I obrovskobunecna epulis1 obrovskobunecna epulis Vaskulární epulis – pyogenní granulom n n Pyogenic_granuloma_upper_gum-532x393 Pyogenic_granuloma_lip-533x371 Fibroepitheliální polyp n n Oral_Fibroma_or_Fibro-Epithelial_Polyp_of_the_right_lower_cheek-533x394-524x387 Oral_Fibroma_or_Fibro-Epithelial_Polyp_of_the_right_side_of_the_tongue-532x396-528x392 Granuloma fissuratum n dent_trauma_hyperplasia1 Papillary hyperplazie patra n Papillary_Hyperplasia_of_the_Roof_of_the_Mouth-533x356 - traumaticky, špatná dentální hygiena, asoc. s infekcí Candida albicans a stomatitis nicotinica Mesenchymální tumory dutiny ústní -nádor z granulárních buněk (jazyk) -fibrom/fibrosarkom -hemangiom, pyogenní granulom -lymfangiom -lipom -osteom -Kaposiho sarkom (HIV) – postižení patra -maligní lymfomy a leukemická infiltrace dutiny ústní - n+ neuroektodermální nádory: neurilemom, neurofibrom, pigmentový névus, maligní melanom Nádor z granulárních buněk (s pseudoepiteliomatózní hyperplazií) myoblastický myom Děkuji za pozornost.