Patologie endokrinního systému MARKÉTA HERMANOVÁ Hypofýza a hypothalamus Štítná žláza Příštitná tělíska Nadledviny Endokrinní pankreas Glandula pinealis – epifýza - šišinka Posterior lobe of pituitary gland Hypofýza a hypothalamus Hypothalamus Malé neurony produkují hypothalamické liberiny a statiny: gonadoliberin, somatostatin, kortikoliberin, tyreoliberin, somatoliberin, dopamin (= prolaktostatin) Adenohypofýza -Derivát Ratkeho výchlipky -Portální vaskulární systém transportující liberiny a statiny z hypothalamu -STH, PRL, ACTH, TSH, FSH, LH + MSH Neurohypofýza -Modifikované gliové elementy + axonální zakončení hypothalamo-hypofyzárních drah z neuronů supraoptických a paraventrikulárních jader hypothalamu, které produkují ADH, oxytocin - Endokrinopatie Symptomy Patologie Hormonální exces (hyperfunkce) Hyperplazie endokrinní žlázy v důsledku zvýšené stimulace sekrece Hormonálně aktivní neoplazie endokrinní žlázy Hormonální deficit (hypofunkce) Atrofie endokrinní žlázy při ztrátě/snížení stimulace sekrece Destrukce endokrinní žlázy zánětem, ischémií, nádorem Difúzní zvětšení žlázy Zánětlivá infiltrace Hyperplazie Hypofyzární syndromy - hyperpituitarismus Adenomy hypofýzy Hyperplazie (difúzní, uzlovité) Karcinomy hypofýzy Hypothalamické příčiny Klinické příznaky lézí hypofýzy: - rtg abnormality sella turcica (selární expanze, kostní eroze, disrupce diafragmy sella turcica, zrakové poruchy z útlaku chiasma opticum (bitemporální hemianopsie), příznaky nitrolební hypertenze (bolesti hlavy, nauzea, zvracení), hypofyzární apoplexie - příznaky vyplývající z příslušné hormonální sekrece Adenomy hypofýzy Prolaktinom – laktotropní adenom (amenorhea-galactorhea) Somatotropní adenom (gigantismus, akromegalie) Kortikotropní adenom (Cushingův syndrom) Tyreotropní adenom Gonadotropní adenom Smíšený mammosomatotropní adenom (STH a prolaktin) Ostatní plurihormonální adenomy Hormonálně negativní (pravé velmi vzácné; častěji hormonálně němé – nefunkční adenomy) Asociace s MEN-1 syndromem Cushingův syndrom Hypofyzární syndromy - hypopituitarismus Nádory Chirurgické či radiační poškození Hypofyzární apoplexie Ischemická nekróza a Sheehanův syndrom (postpartální nekróza) Záněty, autoimunní Cysty Ratkeho výchlipky Genetické abnormality (kongenitální deficit jednoho či více hypofyzárních hormonů) Syndrom prázdného sedla (pozánětlivě, postradiačně, postnekroticky) Hypothalamické poruchy (nádory, zánětlivé procesy) Parciální hypopituitarismus Panhypopituitarismus Atrofie gonád, sterilita, hypotyreóza, hypokortikalismus, absence sekundárních pohlavních znaků.…. Neurohypofyzární syndromy Při destrukci neurohypofýzy (nádorem primárním či metastatickým, zánětem) Při výpadku sekrece hypothalamických hormonů (narušení stopky hypofýzy supraselárním tumorem, traumaticky,…) Diabetes insipidus -nedostatek ADH -polyurie, polydipsie -Centrální + renální, periferní (necitlivost renálních tubulů na ADH) - Syndrom neadekvátní sekrece ADH (SIADH) -nadbytek ADH působící resorpci excesivního množství tekutiny vyúsťující v hyponatrémii, edém mozku, neurologické dysfunkce -Ektopická sekrece ADH maligním tumorem (malobuněčný karcinom plic); lokální poškození hypothalamu či neurohypofýzy - - Hypothalamické supraselární tumory Gliomy Kraniofaryngeom -Převážně benigní, malignizace vzácně; ze zbytků dlaždicobuněčného epitelu faryngeální Ratkeho výchlipky -Děti (5-15 let; projevy endokrinopatií) + 2. peak v 6. dekádě -Solidní, cystický i multilokulární - - Zpětnovazebná regulace sekrece tyreoidálních hormonů hypothalamo-hypofyzární osou. TSH Štítná žláza – tyreoidální syndromy Hypertyreóza, tyreotoxikóza Tyreotoxikóza: zvýšené hladiny cirkulujících fT3 a T4 -při hyperfunkci štítné žlázy – hypertyreóze -při excesivním uvolňování hormonů (např. při tyreoiditidě) -extratyreoidální zdroj tyreoidálních hormonů Tyreotoxikóza (hypermetabolický stav, aktivace sympatiku) -Zvýšení bazálního metabolismu -Kardiální příznaky (tachykardie, palpitace, arytmie (fibrilace síní), kongestivní srdeční selhání, tyreotoxická dilatační kardiomyopatie) -Nervosvalové poruchy (třes, emoční labilita, poruchy koncentrace, nespavost, myopatie) -Oftalmopatie (exoftalmus) -GIT (hypermotilita, malabsorpce, průjmy) -Změny skeletu (osteoporóza) -Tyreotoxická krize (poruchy srdečního rytmu, maligní arytmie) Příčiny tyreotoxikózy Primární asociované s hypertyreoidismem - Difúzní toxická hyperplazie (m. Graves-Basedow) - Hyperfunkční (toxická) uzlovitá struma - Hyperfunkční (toxický) adenom - Hyperfunkční tyreoidální karcinom - Jódem indukovaný hypertyreoidismus - Neonatální tyreotoxikóza (matek s m. G-B) - - - Sekundární asociované s hypertyreoidismem - TSH produkující adenom hypofýzy - Nadprodukce TRH Bez asociace s hypertyreoidismem - Subakutní granulomatózní tyreoiditida - Chronická lymfocytární tyreoiditida - Struma ovarii (ovariální teratom) Štítná žláza – tyreoidální syndromy Hypotyreoidismus - vrozený - kretenismus (endemický (nedostatek jódu) a sporadický(enzym. defekt) - získaná – myxedém Klinické příznaky kretenismu: -Poruchy vývoje CNS, skeletu, malý vzrůst, mentální retardace, hypomimie, protruze jazyka, umbilikální hernie - Klinické příznaky myxedému: -Hromadění mukosubstancí v koriu (i viscerálně) -Hypercholesteroĺémie, akcelerace AS -Suchá chladná kůže, hluboký hlas, nesnášenlivost chladu, svalová hypotonie, lomivost vlasů a nehtů, oli –amenorea, obezita, psychické obtíže-deprese,…. -Myexedémové koma s hypotermií, oběhové selhání - Příčiny -Primární -Vývojové (dysgeneze: mutace v genu pro TSH-receptor, TTF) -Syndrom rezistence na tyreoidální hormony (geneticky podmíněný) -Postablativní (chirurgické odstranění, ozáření,…) -Autoimunitní tyreoiditida -Deficit jódu -Kongenitální biosyntetický defekt (dyshormonogenetická struma) -Působení léků – tyreostatik -Sekundární a terciální (porucha produkce hypofyzárních a hypothalamických hormonů) Záněty štítné žlázy Chronická autoimunitní lymfoplazmocytární tyreoiditida (Hashimotova) -F:M = 10:1 -Genetická predispozice -CD8+ cytotoxickými T buňkami zprostředkovaná buněčná smrt; cytokiny zprostředkovaná buněčná smrt; anti-TSH receptor Ig, antityreoglobulin, anti-peroxidáza – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) -Nebolestivé zvětšení ŠŽ, lymfoplazmocytární infiltrát, lymfatické folikly, onkocytární transformace tyreocytů, fibrotizace -Asociace s dalšími AI chorobami -Riziko MALT lymfomu i karcinomu štítné žlázy - Záněty štítné žlázy Subakutní granulomatózní tyreoiditida (de Quervainova) -F:M = 3-5:1 -Role virové infekce (virus-induced host tisuue damage; stimulace cytotoxických T lymfocytů) -Bolestivé zvětšení ŠŽ (i asymetrické), celkové příznaky, ložiskové disrupce a nekrózy foliklů s granulocytární a granulomatózní reakcí, fibrotizace) - -Chronická sklerotizující tyreoiditida (Riedlova) -Rozsáhle fibrotizující zánět postihující i okolní struktury (stenóza průdušnice, paréza rekurentu, hypotyreóza) -Systémové onemocnění pojiva (IgG4), fibrotizující Hashimotova tyreoiditida?, idiopatická fibróza? Subakutní lymfocytická tyreoiditida (často post partum tyreoiditis) Sklerozující léze ve vztahu k IgG4 Autoimunní pankreatitida Sklerozující cholangoitida Lymfoplasmocytická sklerozující cholecystitida Sklerozující sialoadenitida Idiopatická retroperitoneální fibróza (M. Ormond) Inflamatorní pseudotumor jater, plic a hypofýzy Tubulointerstitiální nefritida ve vztahu k IgG4 Interstitiální pneumonie ve vztahu k IgG4 Sklerozující prostatitida Sklerozující tyreoiditida -M>F; odpověď na kortikoidy, lymfadenopatie; imitují neoplastické léze; vyšší riziko rozvoje maligního lymfomu -sklerozující léze s difúzní lymfoplazmocytární infiltracím, iregulární fibrotizací, někdy s přítomností eosinofilů, známkami obliterující flebitidy a a s přítomností četných IgG4 pozitivních plazmocytů. Chronická autoimunitní lymfoplazmocytární tyreoiditida (Hashimotova tyreoiditida) CLPT folikly ŠŽ M. Graves-Basedow (difúzní parenchymatózní toxická (hyperfunkční) struma) Ženy častěji, 2. – 4. decénium, geneticky predisponované Autoimunitní onemocnění: stimulace TSH receptoru řadou autoprotilátek Hypertyreoidismus+infiltrativní oftalmopatie-exoftalmus (T bb, edém, GAGs, adipocyty) +(pretibiální myxedém) Difúzní hypertrofie a hyperplazie „too many follicular cells and too little colloid“ Chirurgická intervence, ablace radiojódem Struma Difúzní vs nodulární Parenchymatózní vs koloidní Hypofunkční vs eufunkční vs hyperfunkční Difúzní netoxická struma: endemická struma (nedostatek jódu) působení strumigenů, enzymatické poruchy v syntéze thyreoidálních hormonů Mnohouzlová struma: (u některých mutace v proteinech TSH signální cesty) Nádory štítné žlázy I – folikulární neoplazie Folikulární neoplazie - Folikulární adenom Solitární, méně vícečetné; opouzdřené, bez invaze do cév pouzdra a invaze transkapsulární; varianta: onkocytární adenom; úprava folikulární či trabekulární; eufunkční či hyperfunkční -Folikulární karcinom Ohraničený či infiltrativně rostoucí (minimálně invazivní vs široce invadující); hematogenní šíření; méně lymfogenně; úprava mikrofolikulární, trabekulární, insulární i solidní. Folikulární adenom vs folikulární karcinom folladen thyroid cancer Nádory štítné žlázy II Papilární karcinom 2. – 4. decenium, i děti; po expozici radiaci; solitární či multifokální; solidní i cystické, s kalcifikacemi a fibrózou; úprava papilární, ale i solidní, folikulární; onkocytární varianta,…; morfologie jader: zvětšená, nepravidelná, překrývající se jádra, matnicová jádra, zářezy, intranukleární inkluze); lymfogenně metastázy v LU Anaplastický karcinom Medulární karcinom (z C-buněk) Solitární či vícečetné a (multicentrické familiární případy – MEN2 (hyperplazie C buněk); polygonální a vřetenité bb v pruzích, hnízdech, trabekulách i folikulárních formacích; depozita amyloidu; hypokalcémie, průjmy, oběhové poruchy) + lymfomy štítné žlázy (MALT; asociace s tyreoiditidou) + sekundární (metastatické) nádory štítné žlázy Papilární karcinom štítné žlázy Thyroid_papillary_carcinoma_histopatholgy_(1) Thyroid_papillary_carcinoma_histopathology_(2) Medulární karcinom štítné žlázy s depozity amyloidu 18-9f Karcinomy štítné žlázy Typ Zastoupení (%) Typický věk Šíření karcinomu Prognóza Papilární 60-70 Děti, mladí dospělí Lymfogenně do LU Výborná Folikulární 20-25 Mladší až střední věk Hematogenně do kostí Dobrá Anaplastický 10-15 Straší Agresivní lokální šíření Velmi špatná Medulární 5-10 Obvykle starší, výskyt i familiárně (MEN sy) Lokálně, lymfogenně, hematogenně Variabilní, familiární případy agresivnější Příštitná tělíska 2-6 (obvykle 4 na zadní straně ŠŽ); atypická lokalizace kdekoliv v předním mediastinu od krikoidní chrupavky po bránici), 35-10 mg Solidní ložiska hlavních buněk s tmavou cytopazmou (sekreční granula PTH), příměs oxyfilních buněk, intesrtiitální tuková tkáň Regulace hladiny PTH hladinou volného kalcia v krvi Funkce: regulace hladiny kalcia a fosfátů v krvi: -Aktivace osteoklastů (nepřímo prostředníctvím mediátorů uvolněných osteoblasty, které nesou receptor pro PTH) a uvolnění kalcia a fosfátů z kostí -Zvyšuje reabsorpci kalcia a inhibuje reabsorpci fosfátů z glomerulárního filtru (zvyšuje hladinu Ca a snižuje hladinu fosfátů v krvi) -Stimuluje syntézu 1,25 hydroxyvitamínu D v ledvinách, který zvyšuje absorpci kalcia a fosfátů ve střevě Parathyreoidální syndromy (hypoparathyreoidismus) Hypoparathyreoidismus Příčiny: -Chirurgicky indukovaný (odstranění příštitiných tělísek jako komplikace thyreidektomie) -Kongenitální hypoplázie či aplázie (asoc. s Di Georgeovým sy – porucha thymu a imunodeficit) -Familiární - autoimunitní polyendokrinní syndrom -Idiopatický autoimunitní (protilátky proti calcium-sensing receptoru – v.s. brání uvolnění PTH) Klinické příznaky: -hypokalcémie -tetanie (zvýšená nervosvalová dráždivost) -mentální porucha -intrakraniální manifestace (patologické kalcifikace) -poruchy dentice, poškození očí – katarakta, kardiovaskulární manifestace (poruchy převodní, prodloužení QT) - Parathyreoidální syndromy (hypoparathyreoidismus) Pseudohypoparathyreoidismus -Cílové orgány necitlivé na působení PTH -Nízké hladiny Ca; vysoké hladiny fosfátů, AF, PTH -Typ 1A (geneticky podmíněno, zodpovědná maternální alela): multihormonální rezistence (PTH, TSH, LH/FSH) + Albright hereditary osteodystrophy (AHO) - Pseudopseudohyperparathyreoidismus -Geneticky podmíněno, zodpovědná paternální alela -AHO bez multihormonální rezistence Parathyreoidální syndromy (hyperparathyreoidismus) Primární hyperparathyreoidismus -Adenom parathyreoidei (75-80 %) -Karcinom parathyreoidei (<5 %) -Primární hyperplazie (10-15 %) - -Genetické syndromy (familiární případy cca 5 % hyperplazií a adenomů): -MEN-1 (mutace v tumor supresorovém genu MEN1) -MEN-2 (aktivující mutace v RET protoonkogenu) -Familiární hypokalciurická hyperkalcémie (AD) – snížená citlivost k extracelulárnímu kalciu Sekundární hyperparathyreoidismus -Komplikace chronické renální insuficience (vzácně: avitaminóza D, MAS) -Hyperplazie je výsledkem hypokalcémie a hyperfosfatémie, ale i poruchou hydroxylace vitamínu D) - Tertiární hyperparathyreoidismus -Hyperplastické uzly se stávají autonomními s rysy adenomu Patologická fraktura a hnědý tumor WHO-Bone Tumours_03 WHO-Bone Tumours_04 Klinické příznaky hyperparathyreoidismu hyperparathyreoidismus Nadledviny – kůra nadledvin Syntéza hormonů: -Glukokortikoidy (zona fasciculata) -Mineralokortikoidy (zona glomerulosa) -Estrogeny a androgeny (zona reticularis) - Adrenokortikální syndromy Hyperfunkční adrenokortikální syndromy Hyperkortisolismus (Cushingův syndrom) -Periferní Cushingův syndrom (hypersekrece kortizolu adenomem či karcinomem kory nadledvin -Centrální forma Cushingova syndromu (hypersekrece ACTH nejčastěji adenomem hypofýzy, vzácně adenokarcinomem) -Paraneoplastický Cushingův syndrom (z ektopické produkce ACTH) -Iatrogenní Cushingův syndrom - Hyperaldosteronismus (Connův syndrom) -Adrenokortikální neoplazie -Primární adrenokortikální hyperplazie (idiopatický (genetický?) hyperaldosteronismus) + vzácné familiární hereditární formy + tzv. sekundární hyperaldosteronismus (aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron): snížená renální perfúze, arteriální hypovolémie a edém, těhotenství (estrogeny indukované zvýšené hladiny plazmatického reninu) Adrenogenitální syndrom -Adrenokortikální neoplazie (vzácné, častěji androgenní; pseudopubertas praecox isosexualis, resp. heterosexualis; po pubertě virilizace) -Kongenitální adrenální hyperplazie (AR; defekt enzymu účastnícího se biosyntézy korových steroidů – 21-hydroxyláza → hypokortikalismus → sekrece CRH, ACTH → hyperplazie kůry → akumulace steroidních prekurzorů charakteru androgenů, resp. intermediárních metabolitů s hypertenzním účinkem; rozvrat minerálního hospodářství, jestliže blokáda postihuje syntézu mineralokortikoidů) Klinický obraz Cushingova syndromu Centrální typ obezity (faciotrunkální typu) Úplňkovitý obličej, býčí šíje, hubené končetiny Slabost a únavnost Hirsutismus Hypertenze Pletora/polyglobulie Intolerance glukózy/ steroidní diabetes Osteoporóza Strie Poruchy menstruace Neuropsychiatrické abnormality Adrenokortikální syndromy Hypofunkční adrenokrotikální syndromy Primární hypokortikalismus (při primárně adrenálním onemocnění: infekce (AIDS, tbc, mykóza), amyloidóza, sarkoidóza, hemochromatóza, metastázy, autoimunní záněty, kongenitální adrenální hypoplazie, adrenoleukodystrofie) Sekundární hypokortikalismus (při snížené stimulaci ACTH; při hypothalamo-hypofyzárních onemocněních (tbc, sarkoidóza, infekce) nebo při hypothalamo-hypofyzární supresi (steroidy produkující neoplazie, dlouhodobé užívání steoidů) Primární akutní adrenokortikální insuficience -Krize pacientů s chronickou adrenokrotikální insuficiencí při stresu -Náhlé vysazení steroidů u pacientů na dlouhodobé kortikoterapii -Masivní adrenální hemoragie (novorozenci po komplikovaných porodech s traumaty, hypoxií; DIK; Waterhousův-Friedrichsenův syndrom: hemoragická nekróza kůry nadledvin, komplikace meningokokové sepse, DIK, endotoxiny-indukovaná vaskulitida?, purpura kůže (reesp. Pseudomonádové, pneumokokové, stafylokokové či hemofilové infekce) - Primární chronická adrenokortikální insuficience (Addisonova choroba) Nedostatek mineralokortikoidů, glukokortikoidů, androgenů Progresivní slabost a únavnost Gastrointestinální symptomy: anorexie, nauzea, zvracení, úbytek váhy, průjmy Melaninová hyperpigmentace kůže u primárního adrenokortikální insuficience v důsledku zpětnovazebného zvýšení produkce CRH a tím i ACTH a MSH (sekundární hypotalamo-hypofyzární = „bílý“ Addison) Hyponatrémie, hyperkalémie, hypotenze, hypovolémie, hypoglykémie Addisonské krize, rozvrat minerálního hospodářství Adrenokortikální neoplazie, hyperplazie a pseudotumory Hyperplazie; difúzní či nodulární (solitární i vícečetné uzly); hyperfunkční korové syndromy Adenom kůry nadledvin Karcinom kůry nadledvin Vzácně lipom, myelolipom Sekundární metastatické nádory (bronchogenní karcinomy, karcinomy mammy) Dřeň nadledvin + extraadrenální systém chromafinních paraganglií Chromafinní buňky (specializované buňky neurální lišty) + sustentakulární buňky (podpůrné) Syntéza a sekrece katecholaminů (sympaticus): -epinephrin (adrenalin) – sekrece do vaskulárního systému -norepinephrin - lokální neurotransmiter Extraadrenální systém chromafinních paraganglií paraganglia Neoplazie adrenálního a extraadrenálního systému paraganglií Neoplazie chromafinních buněk – feochromocytom (chromafinní parangangliom) -adrenální (3/4) i extraadrenální (1/4; Zuckerkandlův orgán + karotické tělísko) -asociace s MEN-2A a 2B (10 %) -uni i bilaterální (vzácně, spíše u familiárních), u dopělých i dětí (spíše familiární) -10 % s maligním biologickým chováním -paroxysmální hypertenze, cerebrální hemoragie Neoplazie neuronální -Neuroblastom -Ganglioneuroblastom -Ganglioneurom Soustava vegetativních nervů Regulace činnosti hladkého svalstva orgánů a cév, činnost srdce, sekreci žláz Počáteční jádro (mozkový kmen, mícha) – pregangliová vlákna, vegetativní ganglia – postagangliová vlákna – cílový orgán Sympaticus a parasympaticus Parasympaticus: preganliová vlákna z neuronů v blízkosti hlavových nervů a šedé hmoty sakrální míchy – ganglia a gangliové buňky v parasympatických pleteních – postgangliová vlákna Sympaticus: pregangliová vlákna z neuronů postranních provazců hrudní a bederní míchy – ganglia truncus sympaticus či útrobní ganglia –postagangliová vlákna (s periferními nervy či splanchnické nervy) Sympaticus zvyšuje srdeční činnost, TK rozšiřuje průdušky zeslabuje peristaltiku střev rozšiřuje zornice snižuje sekreci slin zvyšuje svalové napětí svěračů konečníku a močového měchýře vyvolává sekreci dřeně nadledvin snižuje průtok krve v kůži a břišních orgánech vyvolává sekreci potních žláz vyvolává stahy hladkých svalů a chlupů Parasympaticus zpomaluje srdeční činnost, snižuje TK zužuje průdušky zesiluje peristaltiku střev zužuje zornice vyvolává sekreci slin a trávicích šťáv snižuje svalové napětí svěračů konečníku a močového měchýře zvyšuje průtok krve v kůži a břišních orgánech zklidňuje sekreci potních žláz zklidňuje stahy hladkých svalů a chlupů zajišťuje akomodaci oka způsobuje erekci vnějších pohlavních orgánů Syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie MEN-1 (inaktivace MEN1 tumor supresorového genu) -Adenomy hypofýzy -Hyperplazie a adenomy příštitných tělísek -Hyperplazie a neoplazie endokrinního pankreatu -Adrenokortikální hyperplazie MEN-2A (aktivace RET protoonkogen) -Hyperplazie příštitných tělísek -Feochromocytom -Medulární karcinom -Hyperplazie C-buněk - MEN-2B (RET; Met918Thr) -Feochromocytom -Medulární karcinom -Hyperplazie C-buněk -Mukokutánní neuromy a ganglioneuromy -Marfanoidní habitus Epifýza – glandula pinealis - šišinka Mezi colliculi superiores laminae quadrigeminae Pinealocyty (fotosensorická a neuroendokrinní funkce; produkce melatoninu(antigonadotropní účinky) + neurogliální stroma Nádory z germinálních buněk: teratom, seminom (dysgerminom), embryonální karcinom, chorionkarcinom,… Pinealomy: -Pinealocytomy -Pinealoblastomy (primitivní embryonální tumor) Endokrinní pankreas – Langerhansovy ostrůvky B (insulin, 68 %) A (glukagon (glykogenolytická aktivita), 20 %) D (somatostatin (tlumí sekreci inzulinu a glukagonu), 10 %) PP buňky (pankreatický polypeptid (inhibice střevní motility, stimulace sekrece žaludečních a intestinálních enzymů), 2 %) D1 buňky (vasoaktivní intestinální peptid (VIP) – glykogenolýza a hyperglykémie, stimulace sekrece tekutin v GIT) Enterochromafinní buňky (serotonin) Diabetes mellitus (skupina metabolických poruch sdílející společný znak – hyperglykémii) Typ 1 -Imunitně zprostředkovaná destrukce B buněk -Autoimunní IDDM geneticky predisponovaných jedinců + faktory prostředí (viry) Typ 2 -Insulín rezistentní, s relativním nebo absolutním nedostatkem inzulínu -Geneticky predisponovaní jedinci; obezita, životní styl Geneticky podmíněné defekty funkce B buněk -„maturity-onset diabetes of the young“ (mutace v různých genech) -„mitochondriální diabetes“ (mutace v mtDNA; poruchy oxidativní fosforylace) Geneticky podmíněné defekty funkce insulínu - mutace v genu pro insulin, insulinový receptor či defekty konverze proinsulinu Poruchy exokrinního pankreatu -Chronická pankreatitida -Pankreatektomie -Neoplazie pankreatu -Cystická fibróza -Hemochromatóza Diabetes mellitus (skupina metabolických poruch sdílející společný znak – hyperglykémii) Endokrinopatie -Akromegalie -Cushingův syndrom -Hyperthyreoidismus -Glucagonom, feochromocytom Infekce -CMV -Coxackie virus B Léky -Glukokortikoidy, hormony ŠŽ, alfa interferon, inhibitory proteáz, thiazidy, phenytoin, … - Genetické syndromy asociované s DM -Downův syndrom -Klienefelterův syndrom -Turnerův syndrom Gestační DM Diabetes mellitus Znaky Typ 1 (juvenilní, na inzulinu dependentní, se sklonem ke ketoacidóze) Typ 2 (adultní, bez sklonu ke ketoacidóze, non-inzulin-dependentní) Věk obvykle ˂20 let obvykle ˂40y Zastoupení ˂10 % ˃90% Nástup nemoci Abruptní (akutní nebo subakutní) Postupný Etiologie Možná virová/autoimunitní, s destrukcí buněk ostrůvků Obezita, inzulinová rezistence HLA asociace Ano (=genetická predispozice DM) Ne Autoprotilátky Ano Ne Hmotnost při nástupu Normální nebo štíhlý, obezita nebývá Většina obézních (80%) Endogennní produkce inzulinu Snížená (nedostatečná či žádná) Variabilní Ketoacidóza Ano Vzácně Léčba Inzulin, dieta, pohyb Dieta, peroprální antidiabetika, pohyb, inzulin, kontrola hmotnosti Rizikové faktory pro DM typu 1 a typu 2 Typ 1 DM rizikové faktory Type 1 DM in a first-degree relative (sibling or parents) Typ 2 DM rizikové faktory Pozitivní rodinná anamnéza Etnický původ (černoši, indiáni, hispánci, obyvatelé ostrovů v Pacifiku) Obezita Vyšší věk Fyzická inaktivita, sedavý způsob života Gestační diabetes v anamnéze Klinické stavy asoc. s inzulinovou rezistencí (např. sy polycystických ovarií) Cévní onemocnění v anamnéze Porušená glukózová tolerance Hypertenze HDL cholesterol ˂35mg/dL a/nebo triglyceridy ≥250mg/dL Kouření cigaret Hlavní klinické znaky DM v době diagnózy Polyurie Polydipsie Polyfagie, výrazný hlad (u typu 1) Úbytek hmotnosti (u typu 1) Rekurentní neostré vidění Ketonurie (u typu 1) Slabost, únavnost, závratě Často asymptomatický (u typu 2) Komlikace diabetu komplikace Velké cévy Akcelerovaná arterioskleróza vedoucí k: -Infarktu myokardu -Cerebrovakulárním chorobám -Ischemiím končetin -Zodpovědné za 80 % úmrtí v souvislosti s DM dospělých Malé cévy Poškození bazální membrány a endotelií. Retinopatie, nefropatie Periferní nervy Diabetická neuropatie (v.s. v důsledku postižení cév zásobujících periferní nervy) Neutrofily Náchylnost k infekcím Těhotenství Pre-eklamptická toxémie Velký novorozenec Neonatální hypoglykémie Kůže Gangrény končetin Léze měkkých tkání (granuloma annulare, necrobiosis lipoidica) Komplikace diabetu komplikace diabetu Neuroendokrinní neoplazie pankreatu (dříve APUDomy, „islet cell tumory“) 1 – 2 % pankreatických tumorů 3.-6. decénium, F=M bez predilekční lokalizace Dobře diferencované neuroendokrinní tumory (NETs) Nízce diferencované neuroendokrinní karcinomy (NEC) NEC: >20 mitóz/10HPF Společná klasifikace neuroendokrinních neoplazií GIT WHO 1980 WHO 2000 WHO 2010 WHO 2017 Karcinoid Dobře diferencovaný endokrinní tumor (WDET) NET G1 (karcinoid) NET G1* Dobře diferencovaný endokrinní karcinom (WDEC) NET G2 NET G2* NET G3* Nízce diferencovaný endokrinní karcinom malobuněčný (PDEC) NEC G3 (velko- a malobuněčný typ) NEC G3** (velko- a malobuněčný typ) Mukokarcinoid Smíšené formy karcinoid-adenokarcinom Smíšený exo-endokrinní karcinom (MEEC) Smíšený adenoneuro-endokrinní karcinom (MANEC) Smíšená neuro-endokrinní-nonneuro-endokrinní neoplazie(MiNEC) Pseudotumory Tumor-like léze (TLL) Hyperplastické a preneoplastické léze NET neuroendokrinní tumor NEC neuroendokrinní karcinom *Dobře diferencovaná neuroendokrinní neoplazie **Nízce diferencovaná neuroendokrinní neoplazie Základní nomenklatura a klasifikační schéma neuroendokrinních neoplazií pankreatu shodné s klasifikačním schématem pro neuroendokriiní neoplazie GITu (WHO 2010). Neuroendokrinní neoplazie pankreatu Pankreatický neuroendokrinní mikroadenom (<0,5 cm) Neuroendokrinní tumor (NET) -NET G1 -NET G2 Neuroendokrinní karcinom (NEC) -Velkobuněčný NEC -Malobuněčný NEC Serotonin produkující NET (karcinoid) Gastrinom Glukagonom Insulinom Somatostation VIPom Tumor endokrinního pankreatu. _pancreas-islet-cell-tumor-malignant Tumor endokrinního pankreatu. Funkční (hormonální aktivní) - insulinom (hypoglykémie) - glukagonom (DM, anémie, migrující erytém) - somatostatinom (DM, cholelitiáza, steatorea, hypochlorhydrie) - gastrinom (Zollinger Ellisonův syndrom) - VIPom (WDHA sy – watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydrie) - serotonin produkující tumor (karcinoidový syndrom) - jiné – secernující ektopické hormony (ACTH, calcitonin,…) Ne-funkční (klinicky němé bez asociace s příslušným hormonálním syndromem Pozn. tumory menší než 0,5 cm – pankreatické neuroendokrinní mikroadenomy – zpravidla klinicky němé Depozita amyloidu v insulinomu. Děkuji za pozornost….