Prekancerózy dutiny ústní : Prekancerózy premaligní léze či tkáňové změny, ve kterých vznikají nádorové procesy statisticky významněji Premaligní léze: -dysplazie/intraepitelové neoplazie -in situ karcinomy -aktinická keratóza (na rtech) Tkáňové změny a chronické záněty -synonyma: prekancerózní podmínky, fakultativní prekancerózy, prekancerózy v širším smyslu -nejeví morfologicky žádné znaky nádorové transformace, statisticky k němu však v těchto lézích častěji dochází Premaligní léze Dysplazie/intraepiteliální neoplazie: ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk Progrese dysplastických změn/intraepiteliálních neoplazií v invazivní karcinom: low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ → invazivní karcinom (s invazí přes bazální membránu) carcinoma in situ: dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie, riziko progrese v invazivní karcinom velmi vysoké pozn. většina low grade dysplazií neprogreduje v karcinom, naopak riziko progrese high grade dysplazií a in situ karcinomů velmi vysoké Prekancerózní podmínky/fakultativní prekancerózy §Stavy asociované s atrofií epitelu, např. sideropenická dysfagie § §Orální submukózní fibróza § §Lichen planus § §Lupus erytematodes §Epidermolysis bullosa §Xeroderma pigmentosum (AR, defekt reparace DNA) §Syfilis (popsán SCC v atrofickém epitelu při glossitidě ve 3. stádiu) Keratózy Zvýšená a/nebo abnormální produkce keratinu Keratin nelze odstranit seškrábnutím Klasifikace dle etiologie Histopatologická terminologie Ortokeratóza Parakeratóza Hyperkeratóza Hyperparakeratóza Akantóza Atrofie epitelu Buněčné atypie Epitelová dysplazie Leukoplakie WHO definice: bělavá skvrna či plak, který nelze charakterizovat klinicky ani histopatologicky jako nějaké jiné onemocnění (jinou nozologickou jednotku) dg. per exclusionem Dysplastické nebo nedysplastické léze Hereditární -Orální epitelový névus (white sponge nevus); AD, geny kódující cytokeratiny 4 a 13 mutované -Orální manifestace jiných hereditárních onemocnění - genodermatóz Traumatické (mechanická-frikční keratóza, chemické a fyzikální/termální poškození, nikotinová stomatitida/kuřácká leukokeratóza) Infekční -Kandidóza -Syfilitická leukoplakie -Vlasatá leukoplakie (EBV) Idiopatické (leukoplakie) Dermatologické -Lichen planus -Lupus erythematodes Neoplastické -Carcinoma in situ -SCC Etiologická klasifikace bělavých afekcí orální sliznice Genodermatózy (dědičké geneticky podmněné kožní choroby) Pachyonychia congenita -AD, ztluštění nehtů, orální leukoplakie Dyskeratosis congenita - hyperpigmentace kůže, dystrofické nehty, slizniční hyperkeratóza, gingivitis/parodontitis, premalignaní hyperkeratotické léze Tylosis -AD, palmální, plantární a orální hyperkeratóza, riziko karcinomu jícnu Hereditární benigní intraepitelová dyskeratóza -AD, orální névoidní epitelové léze, dyskeratóza Darierova nemoc (folikulární keratóza) Darierova nemoc (folikulární keratóza) -Geneticky podmíněné – AD -Keratotické papuly na čele, hlavě, až u 50 % orální léze – tvrdé patro, gingiva - -Intraepiteliální akantolytické defekty s dyskeratotickými buňkami 3 Akantolytická dyskeratóza se ztrátou koheze mezi keratinocyty a abnormální nezralá keratinizace Leukoplakie Diagnóza per exclusionem Klinická diagnóza Histologické vyšetření nevede k přesnému zařazení do specifické nozologické jednotky Dysplazie může být přítomna/může se jednat o lézi premaligní; hodnotí se stupeň dysplazie Klinické znaky leukoplakie Homogenní -Ploché, uniformní, bělavé léze -Mohou být fisurované, rozbrázděné Nehomogenní -Nepravidelně nodulární ztluštělý povrch -Často charakteru erytroleukoplakie Nehomogenní mají horší prognózu (jsou častěji dysplastické/premaligní) Erytroplakie: sametově červené plaky na orální sliznici, homogenní nebo jako součást nehomogenní léze (erytroleukoplakie), může představovat carcinoma in situ Etiologie - multifaktoriální Kouření Alkohol Candida albicans (superinfekce?) Viry Atrofie epitelu (sideropenická dysfagie, deficity Fe, vitamínů, tertiární syfilis, submukózní fibróza) : Dysplazie/intraepitelová neoplazie ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk reflektuje abnormality v proliferaci a diferenciaci buněk Mitózy Proliferační aktivita i mimo bazální vrstvu Ztráta polarity buněk a jejich normální orientace Zvýšený N/C poměr (nukleo/cytoplazmatický) Zvětšená nepravidelná jádra s hyperchromazií Prominující zvětšená jadérka Nepravidelná stratifikace a abnormální maturace epitelu Jaderný a buněčný pleomorfismus Abnormální keratinizace Redukce až ztráta kohezivity Prognóza orálních leukoplakií Část se může maligně transformovat Délka transformace v řádu let (1 rok a více) Riziko maligní transformace u dysplastických lézí Maligní transformace v důsledku progresivní akumulace genetických abnormit v čase Vyšší riziko maligní transformace v určitých lokalizacích (jazyk ventrálně, spodina DÚ, dolní alveolární mukóza lingválně) Aneuploidní léze s vyšším rizikem progrese v karcinom Elevovaná keratotická léze laterálně na jazyku - biopsie: Fokální benigní keratóza. 1048885-1079861-1823 Ložiskové, fokálně ztluštělé keatotické léze na laterálním a ventrálním povrchu jazyka – biopsie: low grade dysplazie. A 27-year-old woman with patchy, focally thickene... Erytroleukoplakie na jazyku ventrálně – biopsie: high grade dysplazie. ◦ A mixed red and white lesion on the right ventral... Erytroplakie maxilárního alveolárního „ridge“ – biopsie: carcinoma in situ. Initially, a biopsy was performed on this well-de... V rámci kontrol po radioterapii detekována léze s granulárním povrchem, nehomogenním – biopsie: rekurentní invazivní SCC During a routine postradiation therapy examinatio... Unfortunately we are unable to provide accessible alternative text for this. If you require assistance to access this image, please contact help@nature.com or the author Proliferační aktivita v dysplastických lézích Carcinoma in situ skinBowen2 Orální lichen planus •S nebo bez asociovaných kožních lézí •Ž>M; dospělí, 3.-5. dekáda •Obvykle bilaterální slizniční orální léze •Neerozivní formy jsou bezpříznakové •Nejčastěji postižení bukální sliznice •Gingivální léze obvykle jako desquamativní gingivitida Etiologie lichen planus • •Není zcela objasněna – imunitní reakce zprostředkovaná buňkami (CD8+ cytotoxickými T lymfocyty), reakce na externí Ag nebo interní Ag (antigenně změněné epitelové buňky) •Destrukce bazálních keratinocytů CD8+ cytotoxickými T lymfocyty •Častá asociace s jinými systémovými nemocemi •Možná asociace s HCV •Může být součástí GVHD (graft versus host disease – reakce štěpu proti hostiteli transplantovaných) •Dif. dg.: lichenoidní reakce – hypersensitivita na léky či dentální materiály Klinické typy lichen planus Retikulární (lace-like strie) Atrofická (připomíná erythroplakii) Plaque-like (připomíná leukoplakii) Papulární Erozivní Bulózní Lichen planus: morfologie a histopathologie Nejčastěji purpurově zbarvené, svědící, ploché papuly, které se střídají s bílými okrsky kůže (Wickhamovy strie) Kožní postižení: typicky léze na flexorové straně zápěstí; postižení i nehtů, a orálních sliznic; orální LP více chronický Orto- nebo parakeratóza Akantotický nebo atrofický epitel Subepiteliálně pruhovitý infiltrát T lymfocytů Regresivně změněné bazální epitelie Orální lichen planus 00160+ LichenPlanus2.jpg Lupus erythematodes (LE) Chronický diskoidní LE (lokalizovaný LE) -Motýlovitý erytém na kůži -Postižení tvářových sliznic -Diskoidní oblasti erytému s keratotickými hranicemi Systémový LE -Kožné eflorescence a systémové postižení (potižení ledviny nejzávažnější) -Variabilně orální léze F>M Autoimunitní onemocnění (spektrum autoprotilátek (př. ANA , anti –dsDNA). Histologie: orální léze často nespecifické(lymfocytární infiltrát – perivaskulárně, v pojivové tkáně, periadnexálně, likvevakční degenerace bazální vrstvy epiteli; granulární depozita IgG a komplementu podél bazální membárny – tzv. lupusový pruh Lupus erythematodes (LE) 00215+ 00191+ Lupus erythematosus subacutus Lupus erythematosus chronicus Lupus erythematodes (LE) 00192+ 00571+ Přímá imunofluorescence: granulární depozita subepidermálně Lupus erythematosus chronicus Epidermolysis bullosa Dědičné, vrozené onemocnění, klinicky i geneticky heterogenní, 30 typů Mutace v genech kódujících specifické keratiny bazální vrstev epitelu (=intraepitelové puchýře), kolageny a jiné proteiny dermo-epidermální junkce (=subepithelové puchýře) Kůže extrémně fragilní – nemoc motýlých křídel Postižení sliznic Formy: simplexní, junkční, dystrofické EB typ EB subtyp Zodpovědné geny EBS EBS, Weber-Cockayne K5, K14 EBS, Koebner K5, K14 EBS, Dowling-Meara K5, K14 EBS with muscular dystrophy plectin JEB JEB, Herlitz laminin 5 JEB, non-Herlitz laminin 5, collagen XVII JEB with pyloric atresia α6β4 integrin DEB DDEB collagen VII RDBE, Hallopeau-Siemens collagen VII RDEB, non- Hallopeau-Siemens collagen VII EBS, epidermolysis bullosa simplex JEB, junctional epidermolysis bullosa DDEB, dominant dystrophic epidermolysis bullosa RDEB, recessive dystrophic epidermolysis bullosa Epidermolysis bullosa: imunofluorescence Absence kolagenu VII v DE junkci Normální exprese kolagenu VII v DE junkci Epidermolysis bullosa: ultrastrukturální vyšetření (EM) Lýza keratinocytů u dystrofické EB Regenerující keratinocyty Lamina densa Shluky tonofilament EB simplex Epidermolysis bullosa acquisita Autoimunitní Subepitelové puchýře, orální léze Lineární pozitivita IgG a C3 podél bazální membrány 1 2 Epitelové nádory orální oblasti. Asociace infekce lidským papilomavirem (HPV) a epitelových neoplazií orální oblasti HPV infikuje keratinocyty Infekce HPV asociovaná s abnormální proliferací epitelu -Benigní epitelové léze – dlaždicobuněčný papilom, verruca vulgaris, fokální epitelová hyperplazie -Orální premaligní léze/prekancerózy -Maligní nádory – dlaždicobuněčné karcinomy (squamous cell carcinoma (SCC)) - HPV může být i v morfologicky normálním epitelu Benigní epitelové léze asociované s HPV: infekce low risk HPV (2,4,6,11,13,32,…) Dlaždicobuněčný papilom Verruca vulgaris (bradavice) Condyloma acuminatum (genitální bradavice, i v dutině ústní) Fokální epitelová hyperplazie (Heckova choroba) -Etnický výskyt (Inuité, indiáni) + imunosuprimovaní -Dolní ret a bukální sliznice (HPV 13 a 32) Dlaždicobuněčný papilom •Obvykle solitární, u dospělých i dětí • •Pedunkulující, stopkatý nebo sesilní • •Bradavičnatý či květákovitý útvar • •Prstovité výběžky proliferujícího vrstevnatého dlaždicového epitelu, hyperkeratóza; stroma fibrovaskulární • •Bez dysplazie, není premaligní lézí Verruca vulgaris (HPV 2, 4) -sesilní, pedunkulující; solitární či vícečetné -výběžky proliferujícího vrstevnatého dlaždicového epitelu, hyperkeratóza; stroma fibrovaskulární - Condyloma acuminatum (HPV 6,11) Fokální epitelová hyperplazie (HPV 13,32) Dlaždicobuněčný karcinom - epidemiologie Variabilní incidence ve světe (velmi často v asijských zemích) Mezi 10 nejčastějšími malignitami Vzrůstající incidence v západních zemích, vzrůstající incidence u osob pod 40 let věku M>F Až u 40 % pacientů fatální klinický průběh Rizikové faktory orálních karcinomů Kouření Inhalace tabáku, žvýkání tabáku Žvýkání betelu,… Alkohol (tvrdý alkohol, víno, pivo; synergické působení alkoholu a tabáku) Nutriční a dietní faktory (deficity Fe, vitamínů A a C, nutriční deficity, alkoholismus) Dentální faktory UV záření Onkogenní viry (HPV, HSV, HIV, EBV) Imunosuprese Chronické infekce (kandidóza, syfilis) Profesionální expozice (v zemědělství, lesnictví,…. – UV záření – karcinomy rtu; chemikálie, prachy,…???) Kouření a alkohol Nezávislé rizikové faktory orálních karcinomů Synergické působení Riziko zvyšující se v závislosti na dávce i délce abúzu Riziko ovlivněno způsobem konzumace, aplikace Nejdůležitější karcinogen tabáku: N-nitrosaminy nikotinu V alkoholu karcinogenní složky Alkoholické nápoje mohou zvyšovat transport karcinogenů přes slizniční bariéru Poškozená slizniční bariéra v důsledku nutričních deficitů u alkoholiků Poškození jater alkoholiků snižuje schopnost jater detoxikovat karcinogeny Imunosuprese asociovaná s chronickým alkoholismem zvyšuje riziko karcinomu Nutriční vlivy u orálních karcinomů Nutriční dysbalance a deficity se podílejí na vzniku až 15 % karcinomů orální oblasti Deficity Fe, vitamínů A, C a E (antioxidantů) Dieta s vysokým obsahem čerstvého ovoce a zeleniny snižuje riziku orálních karcinomů Genetické alterace u orálních karcinomů Akumulace 6-10 genetických alterací v epitelových buňkách vede ke nekontrolované proliferaci a klonální expanzi nádorově transformované buňky Klíčové jsou aktivace onkogenů a inaktivace TSG Model genetické progrese: normální epitel→low grade dysplazie→high grade dysplazie/carcinoma in situ→invazivní karcinom V maligních a premaligních lézích orální oblasti LOH: LOH 9p – predysplastické léze LOH 3p, 17p (P53 gen) – dysplastické léze LOH 11q, 13q (RB gen), 14q – in situ karcinomy LOH 6p, 8p, 4q – invazivní karcinomy Onkogeny -Odvozené od proto-onkogenů v normálních buňkách -Aktivující mutace vedoucí k nekontrolované proliferaci - Tumor supresorové geny -Přítomny v normálních buňkách -Jejich genové produkty jsou regulačními proteiny buněčné proliferace -Mutace/delece→defektní či chybějící genový produkt- protein→nekontrolovaný buněčný růst -Mutace p53 časté v orálních karcinomech Molekulární podklad malignit onkol Role nádorového supresoru p53 Klinické znaky orální dlaždicobuněčných karcinomů (SCC) Časné léze obvykle asymptomatické, časná diagnóza ovlivňuje prognózu Lokální invaze -Indurace a fixace tkáně -Destrukce tkáně -Distorze tkáně -Dysfunkce tkáně - Metastatické šíření do lymfatických uzlin -Zvětšené, tužší uzliny -Pohyblivé či fixované k okolní tkáni Prognosticky významné znaky SCC •Rozsah nádorového infiltrátu, hloubka invaze (T) •Disociující nekohezivní nádorový infiltrát, infiltrativní charakter invazivní fronty nádoru •Perineurální invaze •Lymfangioinvaze a hemangioinvaze •Metastatické postižení (N a M) •Extrakapsulární šíření z metastaticky infiltrovaných uzlin •Prognóza horší u vyšších stádií •Lokalizace významným prognostickým faktorem •Horší prognóza SCC baze jazyka a spodiny dutiny: často pozdní diagnóza, metastatická infiltrace hlubokých krčních uzlin (při bohaté lymfatické drenáži baze jazyka) Dlaždicobuněčný karcinom (SCC) Scc _tongue-carcinoma-2 Karcinom jazyka Metastatické postižení krčních uzlin Level I: uzliny submandibulárního a submentálního trojúhelníku Level II: uzliny horního krčního řetězce Level III: uzliny středního krčního řetězce Level IV: uzliny dolního krčního řetězce Level V: zadní krční uzliny Dlaždicobuněčný karcinom (SCC) orální oblasti Dobře diferencovaný /grade I Středně diferencovaný /grade II Nízce diferencovaný /grade III Cytologicky maligní neoplastický dlaždicový epitel Keratinizace v závislosti na diferenciaci Verukózní karcinom (varianta SCC, low grade, prognosticky příznivá) SCC spinaliom01 SCC spinaliom02 SCC spinaliom04 SCC spinaliom05 SCC orální oblasti Jazyk, spodina dutiny ústní : nejhorší prognóza, rychlé šíření do hlubkoých krčních uzlin a hematogenně do plic Rty: pozdní metastatické šíření do submandibulárních a submentálních lymfatických uzlin Gingiva: nejčastěji při 3. moláru, pomalejší progrese HPV a SCC hlavy a krku - HPV infekce asociovaná s určitým procentem SCC hlavy a krku (nejčastěji HPV 16 = high risk HPV) - Mladší pacienti, obvykle nekuřáci, nealkoholici - Lepší prognóza, lepší odpověď na chemoterapii a radioterapii - Pacienti obvykle v dobrém klinickém stavu, časně diagnostikováni - Pacienti s HPV+ karcinomy mají poloviční riziko úmrtí v souvislosti s tímto nádorovým onemocněním ve srovnání s HPV- karcinomy - HPV+ karcinomy mají bazaloidní morfologii, jsou nekeratinizující - HPV+ karcinomy nejčastěji lokalizované v oropharynxu (tonsila palatina a lingualis) Exprese p16 produkt TSG, inhibitor cyclin-dependentní kinázy 4A Produkce normálně potlačována pRB (represe transkripce) Degradace pRB u HPV+ nádorů → ↑exprese p16 Exprimován u HPV pozitivních karcinomů i premaligních lézí p16 = surogátní marker HR HPV High grade dysplazie, HPV+, exprese p16 ve 2/3 tloušťky epitelu. p16+ HPV asociovaný dlaždicobuněčný karcinom: intenzivní jaderná a cytoplazmatická exprese p16 Basocelulární karcinom/basaliom/BCC Obvykle u straších pacientů na kůži exponované UV Výskyt i na horním rtu U mladších pacientů mnohočetné névoidní BCC u syndromu névoidních BCC Pomalu rostoucí noduly, ulceované Lokálně destruktivní a invazivní růst, nemetastazují 1177364140731_low Děkuji za pozornost…