Patologie lymfatických uzlin. Leukémie, lymfomy. Projevy v orální oblasti. ……předpoklad zvládnutí této problematiky……. ……znalost patologie kostní dřeně, lymfatických uzlin a hematolonkologických malignit! viz přednáška prim. Zambo v zimním semestru leukemie lymfomy postižené orgány KD → do periferní krve LU i extranodálně makroskopicky •KD většinou překrvená, leukemicky infiltrovaná •periferní orgány difúzně zvětšené Nejčastěji slezina, játra, LU,….) nádorová masa (≈ tumor) Lymfomy nodální Lymfomy extranodální mohou tvořit solidní TU mohou leukemizovat (známka progrese) Hematoonkologické choroby Ø Myeloidní neoplázie •z prekurzorových bb., které jsou normálně zdrojem formovaných krevních elementů (granulocytů, ery, destiček) •Akutní myeloidní leukémie •Chronické myeloproliferativní choroby •Myelodysplastický syndrom • Ø Lymfoidní neoplázie •Non-hodgkinské lymfomy •Hodgkinův lymfom ◦ Ø Histiocytární neoplázie Klinické znaky leukémií Akutní myeloidní leukémie -Široké věkové rozmezí, častěji dospělí, také u dětí Chronická myeloidní leukémie -Peak incidence ve 4. – 5. deceniu Akutní lymfoblastická leukémie -Děti, nejčastější pediatrická malignita Chronická lymfocytární leukémie -Starší dospělí - Klinické znaky leukémií Myeloftíza -Snížení počtu normálních bílých i červených krvinek – potlačení normální krvetvorby infiltrací kostní dřeně leukemickými buňkami - -Vyčerpání, únavnost, dyspnoe - -Lymfadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie - -Krvácivost (při trombocytopenii), gingivální hemoragie - - - - Klinické znaky leukemií v orální oblasti - -Infekce (G- bakterie, G+ koky, Candida albicans, HSV), horečky -Ulcerace orálních sliznic (neschopnost udržení rovnováhy mikrobiální flory); neutropenické ulcerace (hluboké, vyseklé, s nekrotickou spodinou) -Infiltrace orálních měkkých tkání leukemickými buňkami (difúzní, tužší zduření, často ulcerované; také difúzní gingivální zduření a tumoriformní léze) - -Infiltrace periapikálních tkání - - - NÁDORY MYELOIDNÍ ŘADY vychází z HSCs → monoklonální proliferace nádorových bb. (progenitorových či prekurzorových) nahradí normální buňky KD 1.Myelodysplastický syndrom (MDS) 2. 2.Akutní myeloidní leukémie (AML) 3. 3.Myeloproliferativní onemocnění MDS • •Defekt HSC → defekt maturace asociovaný s neefektivní hematopoézou a rizikem rozvoje AML •KD: hypercelulární / normocelulární •periferní krev: cytopenie 1 / více řad ◦ •u starších pacientů •většinou náhodný nález (únava, infekce, krvácivost…) •incidence 1-2/100 000 (u starých lidí cca 40/100 000!) •terapie.: alogenní transplantace KD •exitus: v důsledku selhání KD či transformace do AML AML •KD zaplavena nádorovými blasty, které vyplavovány do periferní krve •hiatus leucemicus •leukemické infiltráty v KD, játrech, slezině, LU… •vzácně se AML projeví jako solidní tumor (granulocytární sarkom) • •v kterékoli věkové kategorii, častěji u dospělých •anémie (únava, bledost) •trombocytopenie (krvácivost) •leukopenie (bakteriální infekce, záněty v DÚ) •obecně velmi špatná prognóza ! • •Orální léze: slizniční krvácení a infekce (viz klinické projevy leukémií) AML nátěr Myeloproliferativní choroby • myeloidní progenitory si udržují schopnost terminální diferenciace při zvýšené proliferaci •v nádorových bb. zvýšená tyrozinkinázová aktivita (= získaná genetická porucha) Þ terapeutické využití (inhibice TK aktivity) •nádorové buňky osídlují také sekundární hematopoetické orgány Þ hepatosplenomegalie, extramedulární hematopoéza •chronicky probíhající choroby dospělého věku → postupná fibróza KD či progrese do AML •terapie: •nízké dávky CHT (zpomalující progresi) •inhibitory tyrosinkináz (viz. dále u CML) •venepunkce (u PV) •alogenní transplantace KD Myeloproliferativní choroby ◦ 1.Chronická myeloidní leukémie (CML) 2.Polycythaemia vera (rubra) (PV) 3.Primární myelofibróza 4.Esenciální trombocytémie 5.Chronická neutrofilní leukémie 6.Chronická eozinofilní leukémie 7.Chronická myeloproliferativní choroba, neklasifikovatelná 8. CML •v důsledku reciproční translokace t(9;22) vzniká na 22. chromozomu BCR-ABL fúzní gen = Philadelphský chromozom .... chimérický protein BCR-ABL je tyrozinkináza •klinické příznaky: •pomalá progrese (anémie, únava, slabost, hubnutí) •fáze akcelerace •blastický zvrat (~ AML) •terapie.: ◦Imatinib mesylát (inhibitor BCR-ABL tyrozinkinázy) ◦alogenní transplantace KD translokace CML •starší dospělí (nejvíce ve 4. – 5. dekádě) • •hypercelulární KD •hyperplázie granulocytárních a megakaryocytárních prekurzorů ◦ •masivní leukocytóza •cirkulující bb. jsou převážně neutrofily, metamyelocyty a myelocyty, myeloblastů je <5 % •extrémní splenomegalie (slezina až 20 kg!) •extramedulární hematopoéza, v játrech infiltráty intralobulárně v dilatovaných sinusech) CML nátěr CML v játrech, 100x.jpg POLYCYTEMIA VERA •Buňka původu: multipotentní kmenová buňka myeloidní řady; 95 % případů: aktivující bodová mutace tyrosinkinázy JAK2 •Zmnožení erytrocytů a vysoká hodnota hematokritu, zmnožení i granulocytů a trombocytů → hyperviskozita krve •Klinicky: pletora, cyanóza (v důsledku stagnace a deoxygenace), bolesti hlavy, závratě, hypertenze, GIT symptomy, hyperurikémie (při zvýšeném rozpadu buněk), cirkulační poruchy – sklony ke krvácivosti (trombocyty defektní) a trombózám •Epistaxe, ekchymózy, gingivální hemoragie •Vyústění v dřeňovou fibrózu • •Přechod v akutní myeloidní leukémii možný NÁDORY LYMFOIDNÍ ŘADY 1.Non-hodgkinské lymfomy (NHL) 2. 2.Hodgkinův lymfom ◦ ◦ Ø z prekurzorových B- bb. •B-akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (B-ALL) ◦ Ø z periferních B- bb. •B-chronická lymfocyt. leukémie/malobuněčný lymfom (CLL/SLL) •Extranodální lymfom marginální zóny •Folikulární lymfom (FL) •Plazmocytom/plazmocelulární myelom •Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) •Burkittův lymfom WHO hematoonko.jpg Vybrané lymfomy/leukemie z B-bb. Vybrané lymfomy/leukemie z T-bb. Ø z prekurzorových T- bb. •T-akutní lymfoblastická leukémie/lymfom (T-ALL) ◦ Ø z periferních T- bb. •Mycosis fungoides/Sézaryho syndrom •Anaplastický velkobuněčný T- lymfom •S enteropatií asociovaný T- lymfom •Adultní T-bb. leukémie/lymfom WHO hematoonko.jpg Orální postižení u non-Hodgkinských lymfomů Nodální postižení (krční uzliny) Extranodální lymfomy postihující dutinu ústní: -Orální léze u NHL časté, často jako součást diseminovaného onemocnění, primární postižené vzácnější -Postižení orálních měkkých tkání či kostí -Nejčastěji postižení bukálního vestibula, tvrdého patra, gingivy -Léze erytematózní, mohou být ulcerované; často bolesti zaměňované za bolest zubů, parestézie (u mandibulárních lézí) Akutní B-lymfoblastická leukémie •nejčastější malignita dětí (kolem 4. roku) • •infiltrace kostní dřeně, uzlin, jater, sleziny… • •vysoce agresivní, ale dobře reaguje na CHT (Þ většinou výborná prognóza) CLL1, tuk, 100x.jpg CLL/SLL •nejčastější leukémie dospělých •generalizovaná lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, infiltrace KD… •může dojít k transformaci do agresivnějšího lymfomu (do DLBCL = tzv. Richterův syndrom) •probíhá pomalu (často i 10 let a více), většinou neléčitelná •v LU roste difúzně (stírá strukturu) •„malé lymfocyty“ a prolymfocyty CLL v játrech, 100x.jpg lymfocyt prolymfocyt Folikulární lymfom •t (14;18) → overexprese bcl-2/IgH •cca 40% NHL, starší dospělí •pomalu progreduje (5 -10 let) •může se transformovat do agresivnějšího NHL (často do DLBCL) •generalizovaná lymfadenopatie: ◦v LU napodobuje lymfatické folikly, ale tyto jsou stejného tvaru a velikosti, chybí polarizace ZC (X zánět) ◦„centrocyty“ a nečetné „centroblasty“ ◦ lymfocyt malý a velký centrocyt centroblast IMAGE_~1 FL9, přehled40x.jpg Extranodální lymfom z marginální zóny (MALTom) •vyrůstá v MALT, BLEL (v AI lymfocytární tyreoiditidě, v AI sialoadenitidě) •při chronické stimulaci imunitního systému •např.: při chronické gastritidě asociované s infekcí Helicobacter pylori (HP) •pomalu progredující lymfom •může reagovat na eradikaci HP (tedy na ATB) MALTOMa.jpg Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) •starší dospělí, častý lymfom •vysoce agresivní, bez léčby rychle fatální •vzniká de novo/progresí z méně agresivního lymfomu •z CLL, FL, MALTomu… •roste v LU i extranodálně •tonzily, adenoidní tkáň, GIT, kůže, kosti, štítná žláza, mozek •neoplastické bb. vzhledu centroblastů a imunoblastů DLBCL2, 400x.jpg lymfocyt imunoblast anaplastický centrocyt centroblast Burkittův lymfom •extrémně agresivní NHL, ale reaguje na CHT •varianty: •endemický (v Africe – děti, asociace s EBV, HLAVA) •sporadický (kdekoli, i v ČR, břišní orgány a GYN) •asociovaný s imunodeficitem •t(8;14) → vznik chimerického genu c-myc-IgH → neregulovaná briskní proliferace •rychle tvoří objemné nádorové masy tumoru („bulk“) •histologicky: •plazmacytoidní bb., téměř 100% bb. proliferuje •obraz hvězdného nebe (makrofágy požírají mrtvé bb.) translokace DLBCL-detail_burkitt Plazmocelulární myelom, plazmocytom •starší dospělí •1 ložisko = plazmocytom / >1 ložisko = plazmocelulární myelom •klinicky: •v kostech tvoří osteolytická ložiska → patologické fraktury (na rtg obraz „prostřílené kalvy“) •infiltruje také KD → anemie, leukopenie… •AL amyloidóza •tzv. myelomová ledvina - ukládání paraproteinu (Bence-Jonesova bílkovina) •histologicky •„plazmocyty“ prostřílená kalva SCAN0011 Vybrané T lymfomy/leukemie •T-ALL •T-ALL <<<< B-ALL • • •Mycosis fungoides/Sézáryho syndrom •MF = primární kožní T-lymfom, klinicky připomíná mykózu •SS = erythroderma, generalizované leukemické infiltráty •Orální postižení – popsány desítky případů ◦ •S enteropatií asociovaný T-lymfom •vzniká v souvislosti s celiakií refrakterní na bezglutenovou dietu •agresivní průběh • HODGKINŮV LYMFOM Základní charakteristiky HL a NHL HL NHL většinou lokalizován v jedné axiální skupině LU (krční, mediastinální, paraaortální) postihuje mnohočetné periferní LU kontinuální šíření diskontinuální šíření mezenterické LU a Waldeyerův okruh málokdy postiženy mezenterické LU a Waldeyerův okruh často postiženy extranodálně vzácně extranodálně často nádorových (diagnostických) bb. málo - roztroušeny na reaktivním pozadí nádorové/lymfomové bb. převažují vychází z B-bb. vychází z B- i T- bb. Hodgkinův lymfom •jedna z nejčastějších malignit mladých dospělých •Klinicky: nebolestivé zvětšení LU, noční poty, hubnutí; orální postižení vzácně •klasifikace HL (podrobněji viz. dále): •KLASICKÝ HL •NODULÁRNÍ HL s LYMFOCYTÁRNÍ PREDOMINANCÍ •terapie: •RT, CHT → vynikající prognóza, ale hrozí sekundární malignity (MDS, AML, ◦ bronchogenní karcinom) •diagnostické (nádorové) bb. – malý počet!!!: ═Reedové-Sternbergovy bb (RS-bb.) + varianty •vylučují chemokiny / cytokiny → chemotaxe hojných ly, makrofágů a granulocytů (vč. četných eo) = reaktivní NEnádorové pozadí NSHD-background Hodgkinova Reedové-Sternbergova Lakunární Sternbergova Diagnostické buňky Hodgkinova lymfomu Hodgkinův lymfom - klasifikace KLASICKÝ HL NODULÁRNÍ HL S LYMFOCTÁRNÍ PREDOMINANCÍ podtypy 1.Nodulární skleróza 2.Na lymfocyty bohatý 3.Smíšená buněčnost 4.Lymfocytární deplece - dg. bb. RS- a jejich varianty L&H (popcorn) imuno CD15+, CD30+ CD15-, CD30- NSHD 20x MCHD - high Histiocytóza z Langerhansových buněk, histiocytóza X. Langerhansovy buňky – APC (makrofagicko-mononukleární systém); 55-60 % případů histiocytózy X mutace BRAF Proliferace histiocytoidních buněk, na pozadí eozinofily, lymfocyty, plazmatické buňky, mnohojaderné buňky 3 klinicko-patologické jednotky: •Unifokální unisystémová LCH dříve eosinofilní granulom osteolytické ložisko •Multifokální unisystémová LCH dříve Hand-Schüller-Christianova nemoc •Multifokální multisystémová LCH dříve Letterer-Siwe disease – (postižení kůže, sliznice, vnitřních orgánů i kostní dřeně) Děkuji za pozornost…