Podklady pro BPFA0321p, BSFA0321p, BZFA031p Farmakologie – přednáška 10. přednáška
Farmakoterapie nádorových onemocnění. Imunomodulancia.
Protinádorová terapie
1. Cytostatika
Alkylancia MÚ: alkylace bazí NK → zástava buněčného cyklu, smrt buňky
− cyklofosfamid, mechloretamin, chlorambucil, busulfan
− Deriváty nitrosomočoviny – karmustin, lomustin
Antimetabolity MÚ: falešné substráty enzymů → blok syntézy NK
a) Antagonisté purinů: 6-merkaptopurin, azathioprin
b) Antagonisté pyrimidinů: 5-fluorouracil, cytarabin (cytosinarabinosid), floxuridin, gemcitabin
c) Antagonisté kyseliny listové: methotrexát
− 5-fluorouracil – MÚ: inkorporace do RNA + inhibice thymidylátsyntetázy
− methotrexát – MÚ: inhibitor DHF-reduktázy (DHF → THF) a thymidylátsyntetázy (tvorba
thymidinu)
− antidotum: leukovorin – záchrana zdravých buněk
Alkaloidy a lignany MÚ: interakce s metabolismem tubulinu
a) Vinca alkaloidy – MÚ: inhibice polymerizace tubulinu
− vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin
b) Taxany – MÚ: inhibice depolymerizace tubulinu
− paklitaxel, docetaxel
c) Podofylotoxiny – MÚ: interakce s tubulinem nebo inhibitory topoizomerázy II
− podofylotoxin, etoposid, teniposid
Antibiotika
a) Antracykliny – MÚ: interkalační cytostatika, inhibice topoizomerázy II + tvorba ROS
− doxorubicin (liposomová LF), daunorubicin, mitoxanthron
b) Polypeptidy – bleomycin – MÚ: brání inkorporaci thymidinu = fragmentace DNA (radiomimetikum)
Ostatní cytostatika
a) Platinové deriváty – MÚ: Pt se váže na báze, kroslinkuje řetězce DNA
− cisplatina, karboplatina, oxaliplatina
b) Inhibitory topoizomerázy I – zástava replikace DNA
− irinotekan, topotekan
c) Asparagináza
− enzym ↓ hladinu asparaginu a glutaminu, kt. leukemické buňky potřebují k růstu
d) Prokarbazin
e) Interferon α
NÚ cytostatik a možnosti prevence/řešení:
Typ toxicity Projevy/pozn. Možná prevence/řešení
myelotoxicita
leukopenie, trombocytopenie,
anemie
G-CSF (filgrastim), GM-CSF
(molgramostim), EPO, vitamin B6
GIT toxicita
nauzea, zvracení, průjem, zácpa,
slizniční toxicita
antiemetika, laxativa/antidiarhoika
nefro- a urotoxicita
tubulární patologie, hemoragická
cystitida
preventivně hydratace, mesna
neurotoxicita
periferní, centrální, autonomní
neuropatie (poruchy hmatu, zraku,
motoriky, zácpa, křeče)
dle projevů
kardiotoxicita
oxidativní stres, srdeční
dekompenzace
dexrazoxan, léčba následků
reprodukční toxicita a teratogenita neplodnost, poškození plodu ochrana před početím
mutagenní účinek sekundární malignity častější kontroly
poškození vlasových folikulů effluvium a alopecie reverzibilní stav – neřeší se
lokální toxicita při úniku cytostatika extravazálně pečlivá i.v. aplikace
Zvracení jako nežádoucí účinek cytostatik
− Mechanismus: poškození entrochromafinních buněk střeva → uvolnění serotoninu → podráždění n.
vagus → emeze
− Vysoce emetogenní: cisPt, cyklofosfamid, vysokodávkový MTX
− Středně emetogenní: doxorubicin, karboPt, 5-FU
− Nízce emetogenní: Vinca alkaloidy, nízkodávkový MTX
− Terapie: Setrony = MÚ: antagonisté 5-HT3 receptorů: ondansetron, granisetron, tropisetron…
Antagonisté D2 receptorů: thiethylperazin, haloperidol; metoklopramid
2. Hormonální terapie
1. Antiestrogeny – tamoxifen
− MÚ: Kompetitivní antagonisté na E receptoru
− SERM
2. Blokátory aromatázy
− anastrozol, aminoglutetimid
3. Antiandrogeny
− MÚ: kompetitivní antagonisté na receptoru pro androgeny
− flutamid, bikalutamid
4. Analoga GnRH
− Dlouhodobé podávání ↓ produkci pohlavních hormonů
− leuprorelin, goserelin, buserelin
3. Cílená terapie
− Monoklonální protilátky – „-mab“
− Inhibitory tyrozinkináz – „-nib“
− Inhibitory signálních kaskád – „-mus“
Příklady:
− Ovlivnění receptoru pro EGF – trastuzumab, erlotinib
− Ovlivnění receptoru pro VEGF – bevacizumab, sorafenib
− Ovlivnění mTOR dráhy – sirolimus
Imunomodulancia = látky ovlivňující aktivitu imunitního systému (+/-)
a) Imunostimulancia (+) látky, které zvyšují aktivitu imunokompetentních systémů a tím zvyšují
přirozené obranné děje organismu; mohou vyvolat specifickou imunitní odpověď u zdravých lidí, nebo
mohou normalizovat patologické funkce imunitního systému.
b) Imunosupresiva (-) látky používané k potlačení imunitních reakcí; víc potlačují primární (zpracování
antigenu, buněčná proliferace, syntéza lymfokinů, diferenciace buněk) než sekundární imunitní reakce
(po vytvoření imunologické paměti).
Dělení podle základního mechanizmu ovlivnění imunitního systému:
A) antigen nespecifické postupy
– imunosuprese
– imunostimulace (imunopotenciace)
– imunorestaurace
B) antigen specifické postupy
– vakcinace (indukce specifické imunity vůči infekčnímu agens nebo jeho produktům)
– indukce tolerance (alergenová imunoterapie)
Průběh imunitní reakce, její poruchy:
• Akutní zánětlivá a imunitní reakce
- odpověď vrozená - činnost makrofágů - produkce cytokinů (TNF-alfa, IL-1) -> tvorba prozánětlivých
mediátorů z endoteliálních b., mastocytů, leukocytů, trombocytů, neuronů
- odpověď adaptační - T-lymfocyty - produkce cytokinů (IL-2, IL-4) -> aktivace makrofágů a cytotoxických
T-buněk; B-lymfocyty - tvorba protilátek
• Chronická zánětlivá a imunitní reakce
- proliferace vaziva, destrukce funkční tkáně - činnost mononukleárních buněk (monocyty, lymfocyty)
Aa) antigen nespecifická imunosuprese: vliv i na normální lymfocyty atd. CAVE! riziko infekcí
- glukokortikoidy
- azathioprin (antimetabolit -> 6-merkaptopurin) – inhibice aktivity T-ly, B-ly
- cyklofosfamid (alkylans) – inhibice aktivity B-ly
- mykofenolát mofetil – inhibice buněčné i humorální imunologické reakce
- polyspecifické i.v. imunoglobuliny
- antibiotika (cyklosporin A, takrolimus, sirolimus) – inhibice buněčné i humorální imunologické reakce,
TDM
- protilátky proti T-ly (polyklonální a monoklonální): basiliximab, gemtuzumab, alemtuzumab,
antilymfocytární sérum, infliximab (x TNF alfa), abciximab (x agregace trombocytů), muromonab (x
rejekce transplantátu)
Ab) antigen nespecifická imunopotenciace:
- syntetické (levamizol, izoprinosin)
- bakteriální extrakty nebo lyzáty
- humánní imunomodulátory (transfer faktor – dialyzát od zdravých dárců, cytokiny – interferon alfa,
beta, gama) – antiproliferativní, antivirové účinky CAVE! tzv. "flu syndrom"
- rekombinantní růstové faktory granulocytových kolonií (využití v onkologii)
B) antigen specifická vakcinace
- látky pro aktivní imunizaci (tvorba specifických protilátek v organismu po podání živých oslabených
mikroorganismů nebo bakteriálních anatoxinů – hepatitis B, záškrt, tetanus, virová klíšťová encefalitida, aj.)
- látky pro pasivní imunizaci (podání hotových protilátek z plazmy imunizovaných zvířat, nebo imunních
lidských dárců)