Farmakoterapie bolesti Bolest „subjektivní nepříjemný smyslový a emoční zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně, s odezvou v oblasti motorické a vegetativní“ Bolest- rozdělení A) Podle délky trvání 1) akutní: signál choroby, nebezpečí, narušení integrity organismu... 2) chronická: déle než 3-(6) měsíců / neobvykle dlouho pro danou chorobu, poruchu A) Podle délky trvání ◼ akutní – fyziologický smyslový vjem, který nás informuje o podnětech hrozících poškozením tkáně, mobilizuje obranné síly organismu s cílem odstranit vyvolávající příčinu ◼ chronická – patologická, ne vždy lze vyvolávající nemoc léčit, nebo vůbec zjistit příčinu bolesti, někdy bolest přetrvává i po odstranění příčiny → je obtížné zjistit, zda bolest vznikla v důsledku přetrvávající patologické aktivity v nervových zakončeních v periferii, nebo je zdrojem CNS Bolest- rozdělení Bolest - rozdělení B) Dle patofyziologie 1) Nociceptivní bolest – dráždění nociceptorů Terapie: „analgetický žebříček“ (dále; netýká se agresívního postupu v léčbě u onkologické nebo průlomové bolesti) B) Dle patofyziologie 2) Neuropatická bolest a neuralgie: Terapie: antidepresiva a antikonvulziva (event. kombinace s opioidy nebo některými myorelaxanciemi; neuroprotektivní vitaminy – thiamin; antimigrenotika ze skupiny tzv. triptanů; antipsychotika = neuroleptika) 3) Psychogenní: Somatizační, hypochondrická, somatoformní porucha Terapie: psychofarmaka (AD - TCA, SSRI,...; anxiolytika, NL=AP) Bolest - rozdělení Speciální typy bolesti ◼ neuralgie ostrá, záchvatovitá, postihuje periferní nebo kraniální nervy (často trigeminus, facialis) → po traumat. poškození, útlakem, virové onemocnění, hlavně herpetické, metabolické (DM) ◼ bolest při chronické kompresi periferních nervů a nervových kořenů hernie meziobratlových disků, stlačení nervu v kostním kanálku → bolest + parestezie, bolest získává pálivý charakter ◼ ischemická bolest je důsledkem poruchy prokrvení myokardu, hladkého či kosterního svalstva ◼ migrenózní bolest migréna je charakterizována atakami pulsující, převážně unilaterální bolesti hlavy trvající obvykle 4-72 hodin s nauzeou, případným zvracením, fotofobií a fonofobií, trpí jí 12% dospělé populace Speciální typy bolesti ◼ fantomová bolest bolest vztažená k chirurgicky či traumaticky odstraněné části lidského těla, nejčastěji dolní končetiny; může se však vyskytnout i při odstranění jiných částí těla (ablace prsu, ale např. i po odstranění viscerálních orgánů střeva); uplatňují se patofyziologické vlivy periferní, centrální i psychogenní; nejčastější výskyt fantomové bolesti po amputaci dolní končetiny se udává až u 85% pacientů ◼ průlomová bolest náhlé, přechodné, většinou krátkodobé zhoršení bolesti u pacientů, kteří mají dobře kontrolovanou základní bolest; obvykle se jedná o pacienty léčené opioidy pro onkologickou diagnózu Speciální typy bolesti Proces vnímání bolesti složka algognostická složka algothymická ONKOLOGICKÁ BOLEST SOMATICKÉ PROJEVY tupá, ostrá bolest zánětlivé reakce kolikovitá bolest neuralgie EMOCIONÁLNÍ PROJEVY úzkost deprese SOCIÁLNĚ EKONOMICKÝ DOPAD změny osobnosti starost o zabezpečení rodiny rozpad rodiny ztráta přátel EXISTENCIÁLNÍ OBAVY obavy z průběhu nemoci všeobecná nejistota strach ze smrti Mediátory bolesti (ovlivňují nociceptory=receptory bolesti) „algogenní substance“ bradykinin → + → ↑ PGE (mediátory zánětu) zvyšují citlivost nociceptorů histamin acetylcholin substance P (pain) Bolest - mechanismus vzniku poškození tkáně → produkce prostaglandinů a dalších látek → působení na nervová zakončení → vedení vzruchu až do mozkových buněk → BOLEST Endogenní bolest tlumící látky: endorfiny enkefaliny dynorfiny … zásah na α2 a NMDA receptory Bolest - mechanismus vzniku Vedení bolesti Analgetika – anodyna (opioidy) Neopioidní analgetika (analgetika – antipyretika, NSPZL) Lokální anestetika Celková anestetika Adjuvantní léčba (antidepresiva, neuroleptika antipsychotika, antiepileptika - antikonvulziva, antimigrenotika, centrální/periferní myorelaxancia, kortikoidy, bisfosfonáty, kofein…) Farmakologické ovlivnění bolesti Intenzita bolesti VAS = vizuální analogová škála 1 – 10. Analgetika Opioidní (analgetika – anodyna) Neopioidní Analgetika – Antipyretika NSAIDs 1. stupeň (VAS 0-4) mírná bolest 2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje 3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu Step down X Step up Strategie léčby dle intenzity Opioidní analgetika Analgetika – anodyna - zaschlá šťáva z makovic → opium (morfin, kodein, papaverin) MÚ: vazba na opioidní receptory (spřaženy s G proteiny) • hyperpolarizace (inhibice vedení nervového signálu) • ↓uvolnění neurotransmiterů (ACH) ➢ přírodní (opiáty), polosyntetické, syntetické ? opiáty/opioidy Opioidní receptory Výskyt: CNS, nervové pleteně střeva + močový měchýř μ [mí] – silné analgetické působení – sedace, útlum dechu, ↓ motility GIT a řasinek, mióza, euforie, závislost κ [kappa] – sedace, mióza, ↓ motility GIT a řasinek, spíše dysforie δ [delta] – útlum dechu, ↓ motility GIT σ [sigma] – halucinace (není opioidní receptor, ale některé opioidy ho stimulují) Rozdělení opioidů dle receptorových účinků: 1. Plní agonisté a) silní (morfin, pethidin, methadon, fentanily) b) středně a slabě účinní (kodein, oxycodon) 2. Parciální agonisté (buprenorfin) Agonisté-antagonisté (pentazocin) 3. Atypické opioidy (tramadol) 4. Antagonisté ( naloxon, naltrexon, methylnaltrexon) Farmakologické účinky Většina silných analgetik → agonisté na μ (κ) receptorech FK: - lipofilní prostupují HEM (fentanyl, sufentanyl), placentu - vstřebání z GIT → first pass effect - možnost biotransformace na účinnější metabolity - exkrece močí, žlučí Podání: p.o., parenterálně, per rect. Návykové látky → závislost, tolerance, craving, abstinenční syndrom → podléhají Zákonu o návykových látkách → Rp. s modrým pruhem Účinky opioidů: centrální • Analgézie • Antitusický účinek, útlum dechového centra • Euforie/dysforie • Sedace • Mióza • Nauzea, zvracení • Neuroendokrinní účinky (sekrece ADH,  GnRH, FSH, LH, kortikotropinu) • Zvýšená pohotovost ke křečím • Obstipace • Spazmus detrusoru, sfinkteru žlučníku • Spazmus sfinkteru močového měchýře • KVS vazodilatace, ortostatická hypotenze • Bronchokonstrikce • Sterilita (↓ pohyb řasinkového epitelu ve vejcovodech) •  tonu, motility dělohy Účinky opioidů: periferní Silně účinní plní agonisté • morfin • methadon • oxykodon • pethidin • fentanyl, sufentanyl, alfentanyl Indikace: • chronické bolesti při nádor. onemocnění • premedikace před CA, bolesti po operačních výkonech • bolesti po úrazech, AIM Středně a slabě účinní agonisté • Kodein • Dihydrokodein Parciální agonisté a agonisté-antagonisté - nižší analgetický účinek, méně NÚ, menší riziko vzniku závistlosti • Buprenorfin • Nalbufin • Pentazocin Atypické opioidy • Tramadol – MÚ: nízká afinita k opioidním rp. + inhibice zpětného vychytávání 5-HT a NA v CNS • Tapentadol – MÚ: agonista na μ rp. + inhibice zpětného vychytávání NA – účinnější než tramadol Antagonisté opioidních analgetik • Naloxon • Naltrexon • Methylnaltrexon – periferní antagonista → neprochází HEM • Nalmefen - „kontrolované pití“,“kontrolovaný gambling“ Využití - léčba intoxikace opioidy - léčba respirační deprese vyvolaná opioidy - diagnostika závislosti - probuzení z anestezie vyvolané opiáty (neuroleptanalgezie) Nežádoucí účinky opioidů • dechová deprese • nauzea a zvracení • sedace, útlum kognitivních funkcí • zácpa • závislost • zvýšení pohotovosti ke křečím • zvýšení intrakraniálního tlaku Intoxikace opioidními agonisty Zpočátku: nevolnost, zčervenání a pocit tepla v obličeji, hučení v uších, apatie Později: povrchové dýchání, rychlý tep, kůže cyanotická a studená, mióza, kóma TRIÁDA: útlum dechu, mióza, kóma Další indikace opioidů • Antitusický účinek • Obstipační účinek • Premedikace před anestezií • Substituční terapie závislosti Nepioidní analgetika Neopioidní analgetika • Analgetika – antipyretika léčiva snižující horečku a tlumící bolest • Nesteroidní antiflogistika = NSAIDs (NSPZL) léčiva působící protizánětlivě, analgeticky, antipyreticky NSAIDs (Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs) MÚ: inhibice cyklooxygenázy → snížená tvorba prostanoidů I: bolest, zánět, horečka Aplikace: per os, per rectum, parenterálně, lokálně FK: - dobré vstřebání z GIT - pronikají do synoviální tekutiny, prostupují přes HEM, placentu - vysoká vazba na plazmatické bílkoviny = interakce Izoformy COX COX 1 = Konstituční (fyziologická) → ve většině buněk, trvale aktivní → prostanoidy zajišťující fyziol. a homeos. funkce COX 2 = Indukovatelná → mediátory zánětu (IL-2, TNF-α..) v místě zánětu → zánět, horečka, bolest COX 3 = asi v CNS a srdci NSAIDs • Rozdělení podle míry inhibice COX1/COX2 1. neselektivní (COX1~COX2) ASA, ibuprofen, diclofenac 2. selektivní (preferenční)(COX1 65 let meloxikam dobrý průnik do synovia → degenerativní onemocnění Selektivní inhibitory COX 2 COX1