Cystická fibróza
Eva Pokojová
Klinika nemocí plicních a tuberkulózy
LF MU a FN Brno-Bohunice
Přednosta: MUDr. Kristián Brat, PhD.

Definice
o- nejčastější smrtelné vrozené metabolické onemocnění
o- autosomálně recesivně dědičná
o- progresivní onemocnění plic
o- insuficience zevní sekrece pankreatu
o- vysoká koncentrace elektrolytů v potu
o- obstrukční azoospermie (98% mužů)

Epidemiologie
o- postihuje zejména bělošskou populaci výskyt 1 : 2500 – 4500 živě narozených
o- populace afroameričanů - 1 : 15 000
o- populace asiatů - 1 : 32 000
o- incidence v ČR – 1 : 2736
o- ročně se narodí 35 dětí s CF
o- nosičem patogenní mutace CFTR genu je každý 25. občan ČR

Genetika
o- CFTR gen kóduje CFTR protein (regulátor transmembránové vodivosti iontů)
o- dlouhé raménko chromozomu 7 (7q31)
o- 27 exonů (kódující oblast)
o- známo 1500 mutací (většina z nich je raritní nebo nezpůsobuje manifestní onemocnění)
o- 30 mutací způsobí manifestní CF
o- celosvětově nejčastější – F508del

Genetika
o- mutace ČR :
o   - 70,7% – F508del
o   -   6,4% - CFTRdele2,3(21kb)  slovanská
o   -   3,7% - G551D                          keltská
o   -   2,8% - N1303K               středomořská
o   -   2,0% - G542X                 středomořská

Vztah genotypu a fenotypu
o„těžké“ mutace → klasický obraz CF
o   - insuficience zevní sekrece pankreatu
o„mírné“ mutace → atypické formy CF
o   - zachovaná činnost pankreatu
o   - hraniční hodnoty koncentrace chloridů v potu
o   - pozdní nástup a mírnější projevy respiračního  onemocnění
o   - není přítomno postižení jater

Základní patogenetické třídy mutací CFTR genu
o- třída I – porucha syntézy CFTR proteinu (G542X, R553X, R1162X, W1282X)
o- třída II – porucha transportu a vyzrávání (F508del)
o- třída III – porucha regulace (G551D)
o- třída IV – snížení vodivosti (R117H, R347P, R334W)
o- třída V – snížení syntézy normálního CFTR proteinu (3849+10kb C→T)

třídy CFTR mutací



Patofyziologie
o- bílkovinný produkt genu – chloridový kanál v apikální membráně epiteliálních buněk (CFTR)
o- význam AR dědičnosti pro kliniku :
o   - onemocní pouze osoba se 2 klinicky význam. mutacemi
o   - mírnější mutace odpovídají za výsledné klinické symptomy

CF dědičnost



Patofyziologie
o- bílkovinný produkt genu – chloridový kanál v apikální membráně epiteliálních buněk (CFTR)
o- CFTR kanál je exprimován na epiteliálních površích – paranasální dutiny, dýchací cesty,
gastrointestinální trakt (vč. pankreatických vývodů, žlučových cest), pohlavní trakt

CFTR protein
o- 5 domén – TM1, TM2, NBD1, NBD2, R
o- aktivovaný cAMP prostřednictvím fosforylace R domény proteinkinázou
o- pozitivně reguluje sekreční kanál ORCC
o- negativně reguluje resorpční kanál ENaC
CFTR kanál

CF kanál non CFkanál
CFTR kanál


CFTR kanál



Patofyziologie
o- u CF neprůchodný pro chloridové ionty
o  a) zahuštění hlenového sekretu na povrchu epitelů (→ porucha mukociliární clearance → retence
hlenu → bakteriální kolonizace DDC → neutrofilní zánět → bronchiektazie, obstrukční ventilační
porucha, respirační insuficience)
o  b) ve vývodech potních žláz nemohou být
resorbovány chloridy a tedy ani natrium

Diagnostika CF
oRosensteinova kritéria (průkaz dysfunkce CFTR proteinu)
o- typické klinické projevy a/nebo
o- pozitivní rodinná anamnéza a/nebo
o- pozitivní novorozenecký screening
                  PLUS
o- pozitivní potní test (2 a více) a/nebo
o- 2 „klasické“ mutace CFTR genu

Diagnostika CF
1)screeningová vyšetření
o
o- vyšetření IRT ze suché kapky krve novorozence spolu s molekulárně genetickým vyš. (od 10/2009)
o - kiss your baby test

Diagnostika CF
o2) potní test
o- koncentrace chloridů v potu po stimulaci pocení pilokarpinovou iontoforézou
o- opakovaně pozitivní (minimálně 2x)
o   - norma  10 – 30 mmol/l potu
o   - hraniční  30 – 59 mmol/l potu
o   - CF nad 60 mmol/l potu

Diagnostika CF
o3) molekulárně genetické vyšetření
o - izolace DNA (leukocyty, buňky plodové vody, …)
o - PCR metodika - mutační screening
o - záchyt 85 – 90% CF nemocných
o
o4) klinické podezření

Diagnostický algoritmus CF
o                           klinické podezření / RA / NS
o
o                                             potní test
o
o≤ 30 mmol/l                       30-59 mmol/l                    ≥ 60 mmol/l
o
oCF nepravděpodobná                                    dg.CF, MG vyšetření
o                                         MG vyšetření
o          2 mutace                                            1 nebo 0 mutací
o
o         atypická CF                                            CFTR-RD
o      nebo CFTR-RD                                    nebo zdravý nosič
o                                                              nebo falešně pozitivní PT

Formy cystické fibrózy
o- klasická (typická) forma
o  - současně respirační i zažívací potíže a pozitivní potní test
o- atypická forma / CFTR-RD
o  - pozitivní nebo hraniční potní test, buď respirační potíže nebo zažívací potíže nebo pouze
recidivující sinusitidy
-CF-SPID
o  - novorozenci zachycení na základě NSCF
o

Klasická (typická) CF
- CF klinika
- chloridy v potu nad 60 mmol/l
- a/nebo 2 CF kauzální mutace

CFTR related diseases - „na CFTR protein vázaná CF příbuzná onemocnění „
o- dříve CFTR-patie nebo atypická forma CF
o- monosymptomatická onemocnění
o- záchyt na základě kliniky – CF fenotyp
o   alespoň 1 orgánového systému
o   (respirační, BRECT, ORL, pankreatitida,
o   CBAVD)
o- s postupujícím věkem možný plný rozvoj
o   až do obrazu typické formy CF
o

CFTR related diseases - „na CFTR protein vázaná CF příbuzná onemocnění „
oKriteria
o  a) chloridy v potu 30-59 mmol/l
o        - 2 mutace z nichž alespoň 1 je mírná
o        - 0 a 1 mutace a CF klinika
o  b) chloridy v potu v normě a 2 mutace
o          z nichž alespoň 1 mírná
o

CF-SPID – „equivocal diagnosis“
o- novorozenci zachycení na základě NSCF
o- na prostá většina nemá žádnou  kliniku
o- kriteria
o  a) chloridy v potu 30-59 mmol/l a
o        žádná nebo 1 CFTR mutace
o  b) chloridy v potu v normě a 2 mutace
o          z nichž alespoň 1 má nejasný
o          klinický význam
o

Klinický obraz
a)novorozenci
- mekoniový ileus
- protrahovaná novoroz. žloutenka
- ve 3-4 týdnech není porodní hmotnosti
b)batolata a starší děti
- respirační příznaky
- gastrointestinální příznaky, prolaps rekta
- syndrom ztráty solí
c)adolescenti a dospělí
- obstruktivní i neobstruktivní azoospermie
- bronchiektazie predomin. v horních lalocích
- záchyt Pseudomonas aeruginosa

Respirační projevy
a)perzistující kolonizace patogeny
     (Staphylococcus asureus, Haemophilus
     influenzae, Pseudomonas aeruginosa,
     Burkholderia cepacia)
b)chronický zánět dýchacích cest a plic
     (kašel, produkce sputa, RTG změny,
     obstrukční ventil. porucha, plicní emfyzém,
     paličkovité prsty)
c)chronická sinusitida
     (nosní polypoza, RTG změny)

Komplikace onemocnění
                          dýchacích cest
o- pansinusitida
o- bronchiektázie
o- abscedující pneumonie a sepse (B. cepacia)
o- alergická bronchopulmonální aspergiloza
       (Aspergillus fumigatus)
o- atelektáza (laminární, segmentární, lobární)
o- pneumothorax
o- hemoptýza
o- respirační insuficience
o- cor pulmonale

Gastrointestinální projevy
oa) střevní onemocnění
   (sy distální střevní obstrukce, prolaps rekta)
ob) postižení pankreatu
   (steatorhea, recidivující pankreatitida)
oc) chronické hepatobiliární onemocnění
   (fokální biliární či multilobulární cirhoza)
od) neprospívání
oe) hypoproteinemické otoky
of) avitaminoza v tucích rozpustných vitamínů

Komplikace onemocnění GIT
o- gastroesofageální reflux, esofagitida
o- peptické ulcerace gastroduodena, gastritida
o- fibrotizující kolonopatie
o- portální hypertenze
o- distální stenóza společného žlučovodu
o- cholelithiasa
o- diabetes mellitus vázaný na CF
o- metabolická kostní nemoc

Syndrom ztráty solí
oa) akutní ztráty solí
o    (hyponatremická dehydratace, často
provázená šokovým stavem)
o
ob) chronická metabolická alkalóza

Léčba cystické fibrózy



Léčba respiračního onemocnění
o- nutné pravidelné dispenzární kontroly co 3 měsíce :
o- klinika, subjektivní potíže
o- poslechový nález, saturace 02
o- funkční vyšetření plic
o- vstupně skiagram hrudníku ve 2 projekcích, následně co 2 roky nebo při potížích
o- vstupně MDCT hrudníku, následně co 3 roky nebo při progresi RTG nálezu
o- sputum 2x při každé kontrole - B+C+kvasinky+plísně, myko TBC
o- laboratorní odběry :
o     - 1x ročně - koagulace, specifické IgE Aspergilis fumigatus, galaktomanan
o     - 2x ročně - KO+diff., vitamíny ADE, renální funkce
o     - 4x ročně - iontogram, glykemie, jaterní testy, CRP
o

Léčba respiračního onemocnění
o- péče o průchodnost dýchacích cest
o   - farmakologická - zřeďování hlenu
o   - nefarmakologická - léčebná rehabilitace
o- léčba plicní infekce
o- léčba zánětu
o- léčba komplikací
o- DDOT
o- transplantace plic

Péče o průchodnost dýchacích
cest
o zřeďování hlenu = aplikace mukolytik
o- perorálně
  - N-acetylcystein
o- inhalačně
  - 5% (hypertonický) solný roztok
  - rekombinantní lidská rDNasa -
        Pulmozyme

Péče o průchodnost dýchacích
cest
o léčebná rehabilitace
o
o- respirační fyzioterapie - odstranění hlenu z dýchacích cest a zlepšení průchodnosti dýchacích
cest
o- dechová gymnastika - relaxace a mobilizace hrudníku, ramen, krční a hrudní páteře a uvolnění
dechových svalů s cílem zvýšit pohyblivost a pružnost hrudníku
o- kondiční cvičení - udržování kardiopulmonální
výkonnosti, udržení dobré tělesné kondice (cvičení na trampolíně, jízdu na koni, plavání a cvičení
na míči).

Léčba plicní infekce
o= ATB terapie
o- dle citlivosti - mikrobiologické vyš. sputa před zahájením ATB léčby
o- vysoké dávky (až 2x zvýšená renální clearance)
o- baktericidní ATB
o- dostatečně dlouhá doba aplikace (2-3 týdny nebo do vymizení klin. příznaků či markerů zánětu)
o- léčit každou exacerbaci infekce
o- užívat kombinace ATB

Infekce Staphylococcus aureus
o- léčíme klinický infekt
o
o- eradikovat stafylokoky u dospělých
o  prakticky nelze, i v non CF populaci je
o  jejich nosičství v horních cestách
o  dýchacích běžné

Infekce Pseudomonas aeruginosa
o- při 1. záchytu vždy snaha o eradikaci !!!
o- časná intermitentní kolonizace
o  - ciprofloxacin p.o. 30mg/kg/D ve 2 denních dávkách po 3 týdny až 3 měsíce + inhal. tobramycin 2
x 300 mg (2-3 cykly) (ev. colistin 2 x 1 MIU 3-6 měsíců)
o- 1. záchyt s klinickými příznaky
o  - i.v. dvojkombinace ATB 2 týdny (amikin nebo tobramycin + ceftazidim nebo meropenem) + inhalace
tobramycinu

Infekce Pseudomonas aeruginosa
o- chronická infekce
o  - inhal. tobramycin 2 x 300 mg (ev. colistin 2 x 1 MIU) trvale
o  + azitromycin 500 mg 3x týdně (po 6 měsících zhodnotíme efekt a zvážíme další pokračování)
o- pravidelná i.v. ATB léčba  4x ročně 14 dnů
o  - pouze u nestabilních pacientů s častými exacerbacemi, špatnou compliance a dobrou reakcí na
i.v. ATB
o

Infekce Burkholderia cepacia
o- vzhledem k rychlému nárůstu rezistence
o  léčíme pouze akutní zhoršení chronické
o  infekce
o- ATB dle výsledků testování synergických
o  účinků kombinací 2-3 ATB

Léčba zánětu
o- nesteroidní protizánětlivé léky
- ibuprofen 20-30 mg/kg 2x denně
- inhibitory COX-2 – nimesulid
o
o- neantibiotický efekt některých
o     makrolidových antibiotik (azithromycin)
o
o- inhalační kortikosteroidy

Léčba komplikací
o
o- sinusitidy - pouze při potížích
o- polypoza nosní - lokálně kortikoidy
o- ostatní - jako u non-CF nemocných
     (včetně bronchodilatační terapie)
o

DDOT
o
o
o- jako u non-CF nemocných

DDOT
o- paO2 7,3-8,0 kPa v klidu vsedě a současně nejméně 1 z následujících nálezů:
oa) zn. plicní hypertenze nebo hypertrofie PK (EKG, skiagram
o hrudníku, CT hrudníku, ECHO), prekapilární PH při pravostranné
o srdeční katetrizaci
ob)sekundární polyglobulie (Htk > 55 %)
oc) desaturace v průběhu spánku (neinvazivní noční monitorování
o SpO2) při minimálně 30 % doby spánku pod 90 %
od)zátěžová desaturace při standardní spiroergometrii na úrovni 60 %
o vrcholové spotřeby kyslíku (peakVO2) nebo 0,5 W/kg, s poklesem
o pO2 pod 7,3 kPa oproti výchozí hodnotě a zároveň min. o 0,7kPa
o- u nemocných s hodnotou paO2 < 7,3 kPa se další nálezy nevyžadují.
o

DDOT
o- nutné provést kyslíkový test s arteriálními odběry
o  krevních plynů (bez kyslíku, s průtokem 1 l/min, 2 l/min,
o … s dobou aplikace O2 min. 20 minut)
o- vzestup paO2 nejméně o 1 kPa a min. na 8 kPa, při
o  hyperkapnii zkusit NIPV, zvýšení paCO2 o 1 kPa a více
o  je kontraindikací DDOT
o- kritéria mobility - 6MWT - nemocný ujde bez inhalace
o  kyslíku nejméně 130 metrů a s odpovídajícím průtokem
o  kyslíku následně vzdálenost prodlouží o 25 % a více; po
o  skončení testu s kyslíkem musí mít SpO2 alespoň 85 %
o

Transplantace plic
o- bilaterální sekvenční Tx plic
o- zařazení do Tx programu:
o  - FEV1 pod 30% normy či rychlý pokles FEV1
o  - zvyšující se frekvence exacerbací vyžadující ATB léčbu
o  - neustupující či recidivující pneumothorax
o  - recidivující hemoptýza nekontrolovaná embolizací bronch. tepen

Transplantace plic
o- indikace k Tx:
o  - oxygenodependentní respirační selhání
o  - hyperkapnie
o  - plicní hypertenze

Transplantace plic
o- absolutní kontraindikace:
o  - neschopnost systémově tolerovat steroidy
o  - renální insuficience
o  - malignita
o  - přítomnost panrezistentní Burkholderia
cepacia (genomovar ST 32) ve sputu

Léčba GIT onemocnění
o- zevní insuficience pankreatu
o  - nutné aktivně pátrat - 1x ročně elastáza I ve stolici
o   - lipáza - maximálně 10000j./kg/D (při překročení
        dávky riziko rozvoje kolitidy)
          - před každým jídlem !!!
o- diabetes vázaný na CF
o  - nutné aktivně pátrat - 1x ročně oGTT
o   - vždy inzulin
o   - alespoň 6 jídel denně
o   - dieta bez omezení, pouze zákaz „rychlých“ cukrů

Léčba GIT onemocnění
o- fokální biliární cirhoza
o   - nutné aktivně pátrat - 1x ročně UZ břicha, 1x za 6 měsíců jaterní enzymy
o   - ursodeoxycholová kys. 15-30 mg/kg/D + taurin 30-40 mg/kg/D
o- metabolická kostní nemoc
o  - nutné aktivně pátrat - 1x za 2 roky denzitometrické vyš.
o  - prevence – pohyb,vitamín D, pankreatická substituce, vápník
o  - bisfosfonáty

Léčba malnutrice
o- 1x ročně nutriční screening
o- zvýšený kalorický přívod
- při FEV1 <  85%  - 125-130% normy
- při infektu    - 130-150-200% normy
- muži - 100-130 kcal/kg/D
- ženy - 80-110 kcal/kg/D
o- bílkoviny - 2,5-3,0 g/kg/D
o- tuky - 40% kalorického přívodu

Nutriční podpora
o- sipping
o    - Fantomalt -   přívod cukrů
o    - Protifar -   přívod bílkovin
o    - MCT -   přívod tuk
o    - Nutridrink, Fresubin, Survimed, Isocal,
o       Nutrison
o- nasogastrická sonda, gastrostomie (PEG), zřídka jejunostomie (Pulmocare, Emsogen)
o- parenterální výživa - centrální venozní katetr

Suplementace vitamínů a minerálů
o- minerály - kalcium, fosfor, magnesium,
                  zinek, selen, železo
-
o- vitamíny - vit. A 5000 IU  (teratogenní)
o                  - vit. D 400-800 IU
              - vit. E 200-400 mg
              - vit. K 5 mg 2x týdně při
o                            současné ATB terapii

Reprodukce - muži
o - 97 – 98 % neplodných
o - plánování rodiny – metody asistované reprodukce
o - kompletní molekulárně genetické vyšetření
o        partnerky
o - odběr spermií (MESA, TESA) → IVF (event.
o        ISCI) → embryotransfer
o - pravděpodobnost otěhotnění při použití ICSI je 35 %

Reprodukce - ženy
o- absolutní kontraindikace gravidity:
o   - plicní hypertenze
o   - cor pulmonale
o   - hyperkapnie
o   - klidová hypoxemie

Reprodukce - ženy
o- relativní kontraindikace gravidity:
o   - FVC nebo FEV1 pod 50% n.h.
o   - rychlý pokles plicních funkcí
o   - kolonizace Burkholderia cepacia
o   - časté infekční exacerbace vyžadující
o      i.v. ATB
o   - malnutrice s BMI pod 18
o   - přítomnost diabetu

Individualizovaná léčba
o- cílená léčba CF nemocného dle :
o   - typu (třídy) mutace CFTR genu
o   - typu kolonizace dýchacích cest
o   - tíže bronchopulmonálního onemocnění
o     a komplikací
o   - přítomných GIT projevů a komplikací
o   - stavu nutrice
o

Korektory a aktivátory CFTR proteinu
o- orphan drug (VVO s prevalencí
o                                   ‹ 50 / 100 000)
o- lék modifikující chorobu – princip nápravy
o      základního defektu
o- aktivátor defektního CFTR proteinu –  zvyšuje
o     kapacitu iontových kanálů pro transport
o     chloridových iontů
o- korektor defektního CFTR proteinu – naváže a
o     stabilizuje kanál v apikální membráně buňky
o

Korektory a aktivátory CFTR proteinu
o- aktivátor defektního CFTR proteinu
o   - ivacaftor – 150 mg a 12 hod. 1-0-1 (pouze pro G551D)
o                (KALYDECO)
o- korektor defektního CFTR proteinu
o   - lumicaftor – v kombinaci s ivacaftorem 200/125mg
o     a 12 hod. 2-0-2 (pro homozygoty F508del) (ORKAMBI)
o   - tezacaftor – v kombinaci s ivacaftorem 100/150mg
o     a 12 hod. 1-0-0 + 150mg ivacaftor 0-0-1 (pro homozygoty
o       F508del nebo heterozygoty F508del + gatová mutace)
o       (SYMKEVI)
o

Prognóza
o- v současnosti se 40% všech nemocných s CF dožívá dospělosti
o- předpokládaný medián přežití v roce 2000 byl 32 let
o-  předpokládaný medián přežití v roce 2009 byl 36 let
o- předpokládaný medián přežití nemocných
o     narozených v roce 1990 je více než 40 let
o- další zlepšení prognózy nemocných se
o     zavedením korektorů a aktivátorů CFTR
o     proteinu = kauzální doživotní léčba

Děkuji Vám za pozornost !!!