XENOBIOCHEMIE - SYLLABUS VÝBĚROVÝCH PŘEDNÁŠEK Miroslav Machala Výzkumný ústav veterinárního lékařství Hudcova 70 62132 Brno tel. 533331813, 533331010 machala@vri.cz ^ Úvod, jednotlivé třídy cizorodých látek PŘÍRODNÍ LÁTKY q biogenní aminy, heterocyklické aminy, alkaloidy, peptidy, polyfenoly, přírodní barviva, terpenoidy; q bakteriální toxiny, toxiny sinic, mykotoxiny ANTROPOGENNÍ LÁTKY q průmyslové kontaminanty (PCDD/Fs, PCB, PAHs, ftaláty, detergenty), pesticidy (herbicidy, insekticidy), anorganické polutanty; q aditiva v potravinách, xenobiotika vzniklá úpravou a skladováním potravin (heteryklické aminy, biogenní aminy); q farmaka a jejich rezidua Principy metabolické regulace, modulace cizorodými látkami q indukce biosyntézy enzymů, aktivace, inhibice, fosforylace / defosforylace, stabilizace a degradace proteinů; q hormony, růstové faktory a další cytokiny, neurotransmitery, buněčná interkomunikace (endokrinní, parakrinní, autokrinní signály; gap junction, tight junction; adheze); funkce povrchových bun. receptorů, Na+/K+, Ca2+ pumpy); q intracelulární signální transdukce (proteinkinázy, fosfatázy, lipázy), intracelulární receptory; steroidní hormony a steroidní „superrodina“ receptorů, eikosanoidy a enzymy kaskády kyseliny arachidonové (PLA2, LOX, COX, CYP); q modulace komponent buněčného cyklu, proliferace, diferenciace, apoptóza, nekróza Principy metabolické regulace, modulace cizorodými látkami q XENOBIOTIKA OVLIVŇUJÍ REGULACI BUNĚČNÝCH, BIOCHEMIC-KÝCH A MOLEKULÁRNĚ BIOLOGICKÝCH PROCESŮ q JEDNOTLIVÉ CIZORODÉ LÁTKY PŮSOBÍ ŘADOU MECHANISMŮ TOXICITY q EXPOZICE VŽDY VELMI KOMPLEXNÍ SMĚSÍ DIETÁRNÍHO, ENVIRONMENTÁLNÍHO EVENT. MEDICÍNSKÉHO PŮVODU Expozice a metabolismus xenobiotik q farmakokinetika, příjem a vylučování xenobiotik; q základní reakce metabolismu cizorodých látek (oxidace, redukce, hydrolýza, štěpení aromatických jader, cyklizace, konjugační reakce); 1., 2., 3. fáze biotransformace - monooxygenázy (cytochromy P450, flavinmonooxygenázy, reakční mechanismy); metody studia CYP enzymů, evoluce a polymorfismus CYP, klasifikace CYP enzymů a mezidruhové rozdíly v substrátové specifitě; význam CYP ve farmakologii, toxikologii a ekotoxikologii; reduktázy, esterázy q UDP-glukuronyltransferázy, glutathion-S-transferázy a další konjugační enzymy (sulfatace, acetylace, methylace, tvorba kyseliny merkapturové); q „multidrug resistence“ systémy Hlavní mechanismy toxicity xenobiotik q genotoxicita - metabolická aktivace promutagenů, vznik aduktů DNA; chromosomální aberace; q Ah receptorem-mediovaná „dioxinová“ toxicita; q oxidativní stres (reaktivní formy kyslíku, redoxní cyklování semichinonů, peroxidace lipidů; oxidativní poškození DNA, proteinů a cytoskeletonu); q další receptor-dependentní mechanismy toxicity (peroxisomální proliferace, endokrinní disruptory - estrogeny, androgeny aj.); q inhibice mitochondriálních funkcí, apoptotické procesy; q hlavní mechanismy neurotoxicity a imunotoxicity (Ca^2+, AChE, apoptóza); q poruchy metabolismu endogenních látek po expozici xenobiotiky Chemická karcinogeneze, cytostatika, chemoprotektivní látky q iniciace (genotoxické efekty), promoce karcinogeneze, biomarkery karcinomů; q cytostatika - mechanismy účinku (antimetabolity aj. inhibitory syntézy nukleových kyselin, poškození DNA, inhibitory proteosyntézy, protinádorové účinky hormonů a jejich analogů); q další xenobiotika v léčbě rakoviny (inhibitory signální transdukce, induktory diferenciace a apoptózy, modulátory buněčného cyklu, inhibitory aromatázy, inhibitory získané resistence buněk, supresory imunity, chemosensibilizátory aj.); q chemoprotektivní látky (inhibitory enzymů metabolické aktivace, antioxidanty aj.); INHIBITORY CYKLOOXYGENÁZ (NSAID)