Fyziologie působení farmak a
toxických látek
Přednáška č.4
Endokrinní disrupce u obratlovců I.
ER, AR, PR, GR
Výzkum endokrinnVýzkum endokrinníí disrupce je soustdisrupce je soustřřededěěn do dvoun do dvou
oblastoblastíí::
•• obratlovci, kteobratlovci, kteřříí alespoalespoňň ččáást svst svééhoho žživotnivotníího cykluho cyklu
trtráávvíí ve vodnve vodnéém prostm prostřřededíí –– ryby, obojryby, obojžživelnivelníícici ––
expozice vodou, potravou;expozice vodou, potravou;
•• terestriterestriččttíí obratlovciobratlovci –– expozice pexpozice přředevedevšíším v rm v ráámcimci
potravnpotravnííhoho řřetetěězce;zce;
NejohroNejohrožženeněějjšíší skupinaskupina –– vrcholovvrcholovíí konzumentikonzumenti ––
dravci.dravci.
http://www.epa.gov/endo/
BiomagnifiBiomagnifikacekace aa bioakumulacebioakumulace
Effects of DDT
(Dichlorodiphenyltrichloroethane)
•Invertebrates
•Fish
•Birds
•Mammals
TDS = testicular dysgenesis syndromeTDS = testicular dysgenesis syndrome
Environmental estrogensEnvironmental estrogens
((xenoestrogensxenoestrogens))
 Sources
– pesticides
– plastics
– pharmaceuticals
– some cleansers
– contraception
 vs. phytoestrogens
– antiherbivore compounds in many plant
species
– lignans (many fruits, vegetables),
isoflavones (soy)
Možnosti účinků environmentálních estrogenů naMožnosti účinků environmentálních estrogenů na
buněčné úrovnibuněčné úrovni
EnvironmentEnvironmentáálnlníí estrogeny:estrogeny:
EnvironmentEnvironmentáálnlníí antiandrogeny:antiandrogeny:
Xenoestrogens and xenoandrogensXenoestrogens and xenoandrogens can:can:
 Mimic or partly mimic
the sex steroid
hormones estrogens
and androgens (the
male sex hormone) by
binding to hormone
receptors or
influencing cell
signaling pathways.
Those that act like
estrogen are called
environmental
estrogens.
 Modify the making and
function of hormone
receptors.
 Block, prevent and
alter hormonal binding
to hormone receptors
or influencing cell
signaling pathways.
Chemicals that block
or antagonize
hormones are labeled
anti-estrogens or
anti-androgens.
 Alter production and
breakdown of natural
hormones.
Interakce AhR a ER:Interakce AhR a ER:
Hormonální přípravky jakoHormonální přípravky jako
EDsEDs -- ethinylestradiolethinylestradiol
 Male fish living near municipal sewage outlets in
England had both male and female sex
characteristics and their livers produced
vitellogenin, a female egg-yolk protein not
normally found in males
 cancers of the female and male reproductive
tract
 malformed Fallopian tubes, uterus and cervix
 altered bone density and structure
 abnormal blood hormone levels
 reduced fertility
 altered sexual behavior
 modified immune system
BiosyntBiosyntééza steroidnza steroidníích hormonch hormonůů a endokrinna endokrinníí
disrupce:disrupce:
aromataromatáázaza
In vitro model:In vitro model:
bubuňňky H295Rky H295R
Buněčná linie odvozená od karcinomu kůry nadledvinek, která je
schopna in vitro produkovat většinu steroidogenních enzymů:
• aktivita enzymů;
• exprese enzymů na úrovni mRNA a proteinu
Effects of test substances on cortisol and 11-deoxycortisol
formation in H295R cells, assumed to represent CYP11B and
CYP21 activity.
Testy estrogenity a antiestrogenityTesty estrogenity a antiestrogenity
MikrobiMikrobiáálnlníí syntsyntééza androgenza androgenůů????
VVěěttššina lina láátek narutek naruššujujííccíích androgennch androgenníí drdrááhyhy
jsou antiandrogeny!!!!jsou antiandrogeny!!!!
AntiAnti--androgenic compounds in the environmentandrogenic compounds in the environment
There are a number of commonly used environmental chemicals
that have been identified as having anti-androgenic properties.
These chemicals have been administered to pregnant rodents
during the period of reproductive tract
development. When the male pups were examined, they displayed
many of the abnormalities associated with flutamide
administration.
Some chemicals (vinclozolin, procymidone, linuron, p,p’-DDE (1,1,1dichloro-2,2-bis(pchlorophenyl)ethane)
act as androgen receptor
antagonists, others (phthalate esters) reduce androgen
synthesis, but it is likely that other modes of action are also
involved in the toxicity induced by these compounds.
There are major problems in comparing the published studies of
the effects of anti-androgenic compounds / inconsistent
protocols.
Human impact????Human impact????
PolycyklickPolycyklickéé aromatickaromatickéé uhlovoduhlovodííky majky majíí
antiandrogennantiandrogenníí úúččinek:inek:
AntiandrogennAntiandrogenníí úúččinky PCB:inky PCB:
Interakce polutantInterakce polutantůů s endokrinns endokrinníí drdrááhouhou
= velmi slo= velmi složžitý proces:itý proces:
Bromované zpomalovače hoření – nový typ endokrinních disruptorů??