1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212570_28446780.jpg logo_mu_cerne.gif
IMUNOTOXIKOLOGIE
Realizace imunitních odpovědí
(anti-infekční, -nádorová, transplantační)
Luděk Bláha
blaha@recetox.muni.cz
OPVK_MU_stred_2

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
Vztah organismus vs. patogen
•Míru poškození organismu při působení patogena určují …
•
•parametry PATOGENA (mikroorganismus, nádor …)
• - mechanismy patogenity (toxiny …)
• - únikové a ochrané mechanismy
• - množství
•
•parametry ORGANISMU vč. Imunitního systému
• - celkový stav organismu (nepoškozené sliznice…)
• - geny kodující imunitní systém (rozdíly mezi jedinci)
• - připravenost imunitního systému
•
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
MIKROORGANISMY – exogenní patogeny
•Neškodné mikroorganismy
•Komensálové + saprofytické
•
•Vzájemná výhoda
•Symbiotické vztahy
•
•Potenciální patogeny
•mohou být patogenní jen za určitých podmínek
•např. u imunosuprimovaných jedinců … AIDS
•
•Obligátní patogeny
•vždy škodlivé = infekční
•(… o míře poškození rozhoduje stav organismu a patogena …)
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
Hlavní skupiny patogenů
1)Biologické dělení
–Viry, Bakterie, Plísně, Paraziti-prvoci, Paraziti-vícebuněční
•
2)Z hlediska realizace různých typů imunitních odpovědí
• - Extracelulární bakterie
• - Intracelulární bakterie a plísně
• - Viry
• - Prvoci
• - Mnohobuněční paraziti
• - Toxiny (rozpustěné v krvi)
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
Ochrana PŘED VSTUPEM patogenů
•Mechanická
–neporušený povrch epitelů
–proud vzduchu a tekutin na sliznicích (D.C., GIT)
•
•Chemická ochrana
–mastné kyseliny na kůži, nízké pH v žaludku
–enzymy: lysozym sliny, pot, slzy; pepsin ve střevě
–antibakteriální peptidy ve střevě
•
•Normální mikrobiální flóra
–kompetice o živiny, zábrana přilnutí patogenů, produkce antibakteriálních substancí …
•
•IgA na sliznicích – neutralizace patogenů
–př. Neisseria gonorrhae (kapavka);
–
–viz VIDEO: 13-AntiBACTERIAL.MOV,  time 00:00 - 02:10
•
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
EXTRACELULÁRNÍ BAKTERIE
•Příklady:
–G+  Streptococcus (anginy), Staphyloccocus (S.aureus)
–G-   Neisseria (kapavka), Haemophillus, Pseudomonas, toxické kmeny E. coli
•
•První fáze ochrany
–komplement, neutrofily
–později IgM à IgG (! Protilátky po imunizaci !)
•
•Zásadní ochrana
–PROTILÁTKY IgG
–B-buňky a Th2 odpověď
•
•
•Příklad:
• Bakterie vstoupí do poškozené kůže a produkují toxiny
• př. Clostridium tetani - velmi častá bakterie v půdě, „neutralizace toxinu před jeho aktivitou“
•
• viz VIDEO: 13-AntiBACTERIAL.MOV,  time 02:10 - 02:55
•
•
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
INTRACELULÁRNÍ bakteria a další mikroorganismy
•
•Příklady:
–bakterie - Listeria, Yersinia, Brucella, Salmonella
–kvasinky, plísně: Aspergillus, Candida
•
•Žijí uvnitř buněk včetně makrofágů (!)
–Mají řadu mechanismů úniku z fago-lysozomů
–Obrana před účinnou likvidací uvnitř fagocytů
•
•Zásadní ochrana
–stimulace fagocytů - Th1 odpověď
–Resp. Tc - při přežívání uvnitř makrofágů (Listerie)
•
•Příklad: Salmonella typhi
• viz VIDEO: 13-AntiBACTERIAL.MOV 03:00-06:00
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
VIRY
•Příklady
–vir chřipky, HIV …
•
•Zásadní ochrana
–Interferony IFN-a, -b
–neutralizační protilátky (IgG)
–Tc - likvidace infikovaných buněk
•
•
•viz VIDEO: 14-AntiVIRAL.MOV
•
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
PARAZITÉ (eukaryota, vícebuněční)
•PRVOCI (jednobuněční)
•Imunitní reakce se vyvíjí dle místa vstupu / patogeneze
•
•Protilátky: extracelulární
–Entamoeba histolytica, Girardia lamblia (úplavice)
•MF/Th1: intracelulární prvoci
–Toxoplasma (nerv. systém), Trypanosoma (spavá nemoc), Plasmodium (malárie), Leishmania
•
•
•MNOHOBUNĚČNÍ parazité
•Protilátky IgE / Th2 - velký patogen: silná reakce
•IgE aktivace mastocytů, bazofilů, eosinofilů
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
Mechanismy obrany patogenů před I.S.
•
•- ukrytí v buňkách / integrace do genomu (herpes-, retroviry)
•- velká variabilita povrchových molekul (chřipka, trypanosoma, HIV)
•- potlačení exprese MHC („neviditelné“ pro T-bb.)
•- potlačení prezentace Ag (intracelulární Mykobakteria - tuberkulóza)
•
•- inhibice zánětu (produkce analogů/antagonistů cytokinů)
•- inhibice funkce komplementu
•- štěpení blokujících IgA (Neisseria, Hamophilus)
•
•- využití tělních cytokinů pro vlastní stimulaci (TNF stimuluje HIV)
•- integrace tělních Ag do povrchu patogena (Treponema - syfilis, Borrelia)
•
•- přítomnost silného pouzdra - inhibice fagocytozy (Streptococcus)
•- inhibice fuze fagosomu s lysozomy ve fagocytech (Mycobacterie, Listeria)
•- únik z fagozomu do cytoplazmy (Listeria)
•
•
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif IB294
Přehled - lokalizace infekce a typ imunitní reakce


1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
PROTINÁDOROVÁ IMUNITA
•Jak se liší nádorové buňky od normálních?
•
•Antigeny specifické pro nádor (Tumor specific antigens)
–produkty fúzních genů, např. BCR/ABL
–produkty onkovirů, např. papilomaviru
–významné změny v glykosylaci, např. sialylace
–idiotypy lymfómů či myelómů
•Ag asociované s nádorem (Tumor associated antigens)
–onkofetální antigeny, např. AFP, CEA
–nadměrná exprese fyziologických molekul - Melan A, Her2Neu
•
•Protinádorové mechanismy
–Porušení imunitního dozoru (T-bb., NK)
– Likvidace nádorů - Tc, Th1, MF, NK
•
•
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
PROTINÁDOROVÁ IMUNITA


1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif
TRANSPLANTAČNÍ IMUNITA
•Štěp („Graft“) od dárce à Příjemce („Host“)
•Reakce I.S.
–I.S. příjemce - odvržení štěpu (Host vs. Graft reaction, HvG)
–buňky I.S. v štěpu reagují proti hostiteli (GvH reakce)
–GvH à velmi nebezpečný průběh
•
•Omezení HvG / GvH reakcí
–Používání imunosupresivních látek (viz také dále)
–Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Rapamycin, Kortikosteroidy
•

1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif