1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1212570_28446780.jpg logo_mu_cerne.gif Speciální Imunotoxikologie Vliv chemických látek na Imunitní systém - 2 Luděk Bláha blaha@recetox.muni.cz OPVK_MU_stred_2 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Hlavní skupiny imunotoxických látek ESTROGENY 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif XENOESTROGENNÍ LÁTKY • •Syntetické látky aktivující estrogenní receptor (ER) • •součást antikoncepce •mnoho látek syntetizovaných za jiným účelem (pesticidy, detergenty…) • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Působení xenoestrogenů -řada mechanismů závislých na ER -atrofie thymu a kostní dřeně •autoreaktivní buňky NEJSOU efektivně odstraňovány à AUTOIMUNITA • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Hlavní skupiny imunotoxických látek PAHs – Polycyklické aromatické uhlovodíky 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Polycyklické (polykondenzované) aromatické uhlovodíky •vznik při hoření a spalování •přítomné např. v dehtu •velmi heterogenní skupina (většina studií realizována s modelovým zástupcem - B[a]P) •známá je karcinogenita po metabolické aktivaci (vznik reaktivních epoxidů) • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Aktivace – oxidace PAHs 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif E3 Působení PAHs na I.S. •Některé efekty podobné s PCBs, PCDD/Fs •planární struktury (PAHs jsou méně persistentní: degradace) •toxicita závislá na AhR • •Řada účinků na regulační procesy (předmět studia) •ER, apoptoza, modulace interleukinů … • •Selektivní toxicita pro makrofágy (!) –fagocyt: řada oxidačních reakcí při vzplanutí –aktivace /oxidace/ PAHs -> TOXICITA –PAHs = redoxní cyklátory • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Imunotoxicita UV záření 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 UV záření •UV-B •= Karcinogen •= Imunosupresant • •Lokální imunosuprese •selektivní aktivace CD8 (Ts) •pokles Langerhansových bb. –neschopnos prezentovat Ag –inhibice hypersensitivit (ekzémy, lupenky) –aktivace keratinocytů - produkce cytokinů – •Systémová imunosuprese •selektivní indukce Ag-specifických supresorových T-b. • à rozvoj nádorů • • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Imunotoxicita UV - fotoaktivace alergenů •Kontaktní fotoalergie –hypersensitivity po metabolické aktivaci –fotoaktivace látek - po působení světla UV 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Kontaktní fotoalergie - příklady Odoranty, mošusy Složky opalovacích krémů 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Imunotoxicita toxických (těžkých) kovů 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Olovo •Významná je obecná toxicita –nefrotoxicita, CNS a obecné účinky na hemopesu • •Epidemiologické studie v imunotoxikologii –zvýšená nachlazení a chřipky –snížení celkových hladin Ig •Snížení odpovědi na tetanový toxoid –snížení aktivit komplementu •Neschopnost lyzovat imunokomplexy -> poškození ledvin • •Mechanismy •účinky na B-buňky (vedle snížení hemopoesy) –ZVÝŠENÍ hustoty MHC II mk (B-b., MF, dendritické b) •Pb narušuje degradaci starých MHC II) –efekty Pb na signální transdukce •Ca2+ / cAMP / proteinkinasa C • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Arsen •častý kontaminant ŽP (půda, voda, jídlo …) –As3+ i As5+ - vazba s DNA (genotoxicita) –Black foot disease (Bangladéš) • •Imunotoxicita •vzrůst mortality u řady infekcí a vzrůst incidence nádorů •přímá inhibice NK a Tc (CTL) –Imunotoxicita jedním z mechanimů karcinogenity As! •další efekty: ovlivnění signálování kortikoidů • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Rtuť •Obecná toxicita (!) –akutně: poškození DC –chronicky: poškození CNS, poškození ledvin (vč. Ukládání imunokomplexů à autoimunita) • •Imunotoxicita •silná indukce B-b. –klonální proliferace à zvýšení Ig (IgE a IgG) •zvýšené hladiny ANA-Ab, anti-lamin-Ab: –autoimunitní reakce • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Berylium •Profesionální expozice Be à Karcinogenita •Pneumonie, tracheitidy = chronická berylioza • •V experimentech nejvýznamnější hypersensitivita –BeLT: specifický test proliferace T-b. v reakci na BeSO4 • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Soli řady kovů - profesionální expozice - po inhalaci: toxické reakce v plicích (záněty, astma) 1 Soli řady kovů (profesionální expozice) à chronické záněty DC 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Další skupiny chemických látek a jejich význam v imunotoxicitě 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Organická rozpouštědla •Obecná toxicita (!) –nefrotoxicita (poškození ledvin) –à vyšší riziko infekcí –à zvýš. ukládání imunokomplexů: hypersensitivita • •Příklady a jejich toxicita –Benzen •hemopoetická toxicita (vč. leukemií) –Tetrachlorbenzen, trans-1,2-di-Cl-ethylen, 1,2-di-Cl-ethan •umrtnost myší na infekci Klebsiella v DC (? efekty na epitel) –2-methoxyethanol •významný imunotoxikant (uzliny, thymus) •suprese buněčné (Tc) odpovědi • •Směsi rozpouštědel: epidemiologické studie –vzrůst dětských leukemií –vzrůst plicních a ledvinových infekcí –pokles poměru CD4/CD8 • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Mykotoxiny •Chemicky široká a heterogenní skupina • •Velký význam obecná toxicita ! –hepatotoxicita / karcinogenita ochratoxin 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Mykotoxiny à účinky na buněčnou imunitu •Aflatoxin –vyžaduje aktivaci (jako PAHs) –à reaktivní látka: hypersensitivity –efekty na buněčnou imunitu (T-b., NK ...) • •Trichotheceny –efekty na buněčnou imunitu –T-b., pokles CD4/CD8 • •Ochratoxin –neprokázány specifické inhibice jednoho typu –- silný efekt na NK •zvýšené incidence nádorů (ledviny, močové cesty) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Pesticidy •Velmi heterogenní skupina látek –různé chemické vlastnosti / toxicita –nejvýznamnější imunotoxické účinky • Organochlorové pesticidy (OCPs) à viz dále • –nové skupiny pesticidů: •relativně bezpečnější (byly testovány před uvedením na trh) •Efekty prokázány i v neočekávaných případech –herbicidy à imunotoxicita • Karbamáty a organofosfáty carbaryl Triazinové herbicidy (atrazin) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1b Organochlorové pesticidy •Velmi nebezpečné: persistence a akumulace •Patří mezi POPs (jako PCBs…) •Celosvětově zakázána výroba •Obecná toxicita (!) –hepatotoxicita / neurotoxicita –anemie, vzrůst dětských nádorů • •Lindan –gamma-hexachlorocyklohexan –velmi variabilní studie na imunotoxicitu –Toxikologie - spíše jiné typy toxicity (karcinogenita) 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Aldrin 1 Dieldrin Endosulfan 1 Další organochlorové pesticidy •Drinové insekticidy –Aldrin / Dieldrin / Endrin /Chlordan / Heptachlor • •Nejvýznamnější efekty u MF –inhib. fagocytozy a produkce NO –potvrzeno i v epidemiologických studích • Heptachlor 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif DDT •řada efektů vč. epidemiologických studií •mechanismy však neobjasněny •nejvýznamnější: endokrinní změny à efekty na I.S. • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 Cigaretový kouř •Více než 4000 látek –CO / CO2 / nikotin / PAHs, N-nitrosoaminy … •Pasivní kouření –nižší teplota à více PAHs (!!!) –DNA-adukty à riziko nádorů 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Cigaretový kouř •Imunotoxicita: –Zvýšená hyperaktivita v plicích (MF + ROS, basofily) –Časté chronické záněty v DC •infekce (chřipky) – –Snížení Ab v primární odpovědi •! děti - nereagují na vakciny •ALE: kouření à menší riziko alergií • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 13 1 Toxické plynné polutanty ŽP •O3 / NOx / SOx / prach –Základní a nejvýznamnější kontaminaty ve vzduchu –spalování, součást smogu (smoke & fog) •Epidemiologie v kontaminovaných oblastech –zvýšený výskyt virových onemocnění D.C. –infekce časté u dětí + alergie/astma 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif 1 1 Azbest •inertní vlákna –křemičitany hořečnaté / vápenato-hořečnaté • •Karcinogenita spojená s imunomodulací –usazování vláken v plicích: invaze MF –snaha o odstraňování: hyperaktivita –Produkce ROS: leze v plicích –Stimulace růstu epitelu à azbestoza • •Další účinky na I.S. –pokles počtů inhibičních CD8 T-bb (souvislost s nádory ?) –stimulace B-b. à autoprotilátky • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Další významné chemické látky •Promotory karcinogeneze - forbol estery –TPA (12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetát) –benzoyl peroxid –anthranil •pokles počtů Langerh. B. •stimulace CD8 (Ts) • •Cyklosporin B –produkován půdními houbami –velmi účinný imunosupresant - inhibice T-b –farmakologie autoimunitních chorob (psoriáza) –imunosuprese při transplantací • • • 1212569_21823227.jpg logo_mu_cerne.gif Retinoidy à stimulace I.S. •Stimulace –T-buňky –Humorální odpovědi –Produkce stimulačních cytokinů • •Farmakologie keratinozy kůže, akne, psoriazy •Prevence rakoviny kůže • •