Variabilita člověka - TUK Tuková tkáň •Funkce: rezervoár energie,termoregulace, sekundární pohlavní znak, endokrinní a parakrinní orgán •Tvořena adipocyty •Hnědá •Bílá •Béžová • http://www.wikiskripta.eu/images/thumb/6/66/Hn%C4%9Bd%C3%A1_tukov%C3%A1_tk%C3%A1%C5%88.png/350px-Hn %C4%9Bd%C3%A1_tukov%C3%A1_tk%C3%A1%C5%88.png https://scienceisntscary.files.wordpress.com/2014/02/fat-cells.png Rozložení tuku •20 – 50 % objemu těla •Útrobový = viscerální •Podkožní = • • • Andromorf Gynomorf •Faktory: •pohlaví, věk, množství tuk, genetické predispozice, stresové faktory, populační afinita http://themedicinejournal.com/wp-content/uploads/2014/05/pear-apple.jpg.png Tuková tkáň jako endokrinní orgán •Adiponectin •Zvyšuje utilizaci a transport glukózy a neesterifikovaných mastných kyselin (NEMK) do svalových, jaterních a tukových buněk. Tyto účinky jsou zajištěny pomocí AMP-kinázy, která při poklesu buněčného ATP obnovuje energenické rovnováhy v buňce (např. β-oxidace lipidů a Glc). Také působí proti rozvoji aterosklerózy. •Leptin •Ovlivňuje hypotalamická centra sytosti, čímž způsobuje omezení příjmu potravy a stimuluje energetický výdej. Receptory na leptin mají myocyty, adipocyty, hepatocyty a β-buňky pankreatu. Na adipocyt má účinky podobné jako inzulin (stimuluje ukládání zásob-syntéza glykogenu, inhibice lipolýzy), v myocytu aktivuje AMP-kinázu (zvyšuje oxidaci triglyceridů), a tím chrání kosterní sval před nadbytkem TAG. V pankreatických buňkách inhibuje produkci inzulinu. •Rezistin •Potlačuje vliv inzulinu na využití glukózy a snižuje glukózovou toleranci. K těmto výsledkům se došlo pouze na myších modelech. •Visfatin •Hormon produkovaný lymfocyty tukové tkáně, zvyšuje transport glukózy v myocytech, lipogenezu a diferenciaci adipocytů a snižuje produkci glukózy v hepatocytech. Zvýšenou lipogenezou a diferenciací zvyšuje depozitní schopnost viscerálních adypocytů, které tak pojmou více lipidů, které by jinak narušovaly metabolizmus ostatních na inzulin citlivých tkání. Zvýšená depozitní schopnost způsobená diferenciací adypocytů. Metabolismus tuků •Mitochondrie – β-oxidace mastných kyselin (do mitochondrie vstupují MK s kratším řetězcem volně, s delším řetězcem (od C16) pomocí karnitinového přenašeče, β-oxidaci v matrix mitochondrií provádějí 3 typy dehydrogenáz (kódované různými lokusy) podle délky řetězce MK) • •Endoplazmatické retikulum – syntéza a sekrece lipoproteinů (tvorba TAG v zevní membráně, v lumen ER se spojují s cholesterolem, fosfolipidy a Apo-B, další modifikace (např.glykosylace Apo-B) probíhá v GK) • •Lyzosomy – hydrolýza lipidů kyselými hydrolázami (lipázy, fosfolipázy, glykosidázy, sulfatázy) na jednotlivé molekuly (MK, glycerol, sfingosin, hexózy, sulfát, cholesterol), které pak difundují přes lyzosomální membránu do cytosolu • •Peroxisomy – metabolismus cholesterolu a MK (zejména oxidace MK s dlouhým řetězcem), oxidace probíhá za účasti kyslíku, vzniká H2O2, který je štěpen katalázou • Obezita •Příčiny: •chuťová preference tuků a sladkého, snížená spontánní pohybová aktivita, aktivita LPL a HSL, „nastavení“ hypotalamických center hladu a sytosti (Prader-Williho syndrom), endokrinopatie: Cushingův syndrom, hypothyreóza, insulinom, léčiva sulfonylurey, thyreostatika, kortikoidy • https://encrypted-tbn2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTWLSg4DK_f9DWtGehncHK7hD-X6mJG8pKS6j9STwMbQ60 VzV-cIw http://healthhabits.files.wordpress.com/2009/04/obesity_chart1.gif Obezita •Měření obsahu tukové tkáně (WHO) •BMI - tedy poměr hmotnosti (v kg) a druhé mocniny výšky jedince (v metrech) •Měření obvodu pasu - vysoké riziko u mužů nad 102 cm, u žen nad 88 cm. •Typ obezity • androidní • gynoidní •Antropometrie – měření tloušťky kožních řas kaliperem. •Bioelektrická impedance – stanovení obsahu tukové tkáně, beztukové hmoty a hydratace •Stanovení energetického příjmu (vyhodnocení jídelníčku) a výdeje (přímá nebo nepřímá kalorimetrie) •Pomocná vyšetření •Glykémie, sérový insulin, lipidy (celkový cholesterol, HDL, TAG), urikémie, bilirubin, ALT, GMT, ALP, urea, kreatinin, EKG, hormonů • Komplikace obezity •Kardiovaskulární choroby – hypertenze, ICHS, arytmie •Respirační •Jaterní steatóza, cholelitiáza •Diabetes melitus II. •Artrózy •Kožní onemocnění •Psychosociální poruchy Geografické rozložení obezity http://bmedia.fooducate.com/wp-content/uploads/2014/05/Global-Obesity-Map.png •Dospělí Geografické rozložení obezity •Děti http://i.dailymail.co.uk/i/pix/2014/01/16/article-2540248-1AB2760500000578-412_634x424.jpg Populační variabilita rozložení tuku •Eskymáci – Inuitská dieta •Afričané – steatopygie • • https://betweentheworldandme.files.wordpress.com/2012/07/nickiminaj.jpg Výsledek obrázku pro steatopygia kim kardashian Obezita Geny Epigenetika Prostředí Populační variabilita Nutrigenomika Životní úroveň Styl života Stravovací návyky Podstata obezity •V minulosti ukládání tuku – EVOLUČNÍ VÝHODA •Kalorická strava a nedostatek pohybu! •I hubení lidé mohou mít „tučné“ polymorfismy •Metabolický syndrom •= abdominální obezita, vysoký krevní tlak, vysoká hladina triacylglycerolu, nízká hladina HDL cholesterolu, diabetes melitus 2. typu •….rakovina, problémy s reprodukcí, demence, psychiatrická nemocnění • • Genetický základ obezity •Asociační studie •Kombinace analýz antropometrických měření a detekce polymorfismů DNA •Heritabilita – okolo 50% (30% – 70%) •Studie MZ dvojčat – často stejné prostředí! • http://graphics8.nytimes.com/images/2012/04/17/blogs/well-fatpetsub/well-fatpetsub-tmagArticle.jpg http://static.oprah.com/images/tows/200505/20050518/20050518-101-600x411.jpg Výzkum rodokmenů •Příbuzní - studium rodokmenů •Hledání genů spojených s obezitou, které se přenáší z generace na generaci •Vzácné syndromy (monogenní obezita) – pouze 3% případů obezity •Nejsou způsobeny životním stylem, ale funkčními mutacemi v genech zodpovědných za apetit, homeostázu a metabolismus • http://www.daimanuel.com/wp-content/uploads/2014/01/UnFit-Family.jpg Výzkum rodokmenů http://www.nature.com/gim/journal/v14/n1/images/gim0b013e31822bead0f1.gif Asociační studie •2 typy experimentů – asociace v rodině, kontrola - vzorek •Respondenti rozděleni podle výšky, váhy, pohlaví, BMI a dalších indexů •Metabochip (Illumina) •Téměř 200 000 SNP spojených s cukrovkou, kardiovaskulárními chorobami, metabolismem cukrů a tuků, krevním tlakem, výškou, váhou, http://www.retham.com/upload-files/november_/fat-people-group-funny.jpg Kontrolní skupina Vzorek Metabolismus tukové tkáně a adipocytů Tuková tkáň: adipocyty, cévní endotel, fibroblasty, makrofágy… Normální váha (BMI pod 25) Nadváha (BMI 25 – 30) Nárůst počtu makrofágů a T buněk (CD8) a jejich diferenciace, proliferace tukových buněk Obezita – metabolický syndrom (BMI nad 30) Nekróza adipocytů – tumor nekrotizující faktor – imunitní odpověď – ZÁNĚT Angiogeneze, destrukce okolní tkáně a nahrazení fibrocyty Metabolické změny – přepis zcela jiných genů, rezistence k inzulínu Adipocyt Ukládání zásob LEPTIN REZISTIN ADIPONEKTIN Uvolnění zásob – Mastné kyseliny + glycerol Inzulin + receptor Mastné kyseliny Glukóza triglyceride.jpg VISFATIN Adipocyt komunikuje s okolím Probíhá ukládání i uvolňování energie Normální endokrinní funkce Obézní adipocyt Leptin •Normální váha •Udržuje energetickou homeostázu •Omezuje příjem potravy a zvyšuje energetický výdej •Signalizuje množství tuku v organismu a nutriční zásoby •Přímo inhibuje koncentraci intracelulárních lipidů, zvyšuje vychytávání glukózy a jaterní glukoneogenezi. •Podílí se také na regulaci kardiovaskulárních (aktivace sympatiku, zvyšování krevního tlaku, indukce angiogeneze) a imunitních funkcí •Obezita •Nárůst produkce leptinu narůstající tukovou tkání •Leptinová rezistence receptorů v mozku – špatná regulace hladu •Vysoká koncentrace leptinu v mozku, nižší v séru – nereaguje s dalšími hormony zapojenými do řízení regulace energie •Objeveno 6 mutací způsobující morbidní obezitu – terapie účinky zmírní •Podporuje záněty v tukové tkáni Obézní adipocyt Resistin •Normální váha •Objeven v roce 2002 •Ve zdravé tkáni je jeho exprese minimální a funkce neznámá •Obezita •Nárůst exprese •Nárůst hladiny „špatného cholesterolu“ a jeho usazování v endotelu •Arterioskleróza •Pro – zánětlivé procesy v tukové tkáni: interleukiny a tumor nekrolizující faktor •Pravděpodobně způsobuje rezistenci k inzulinu Obézní adipocyt Adiponektin •Normální váha •Vysoká koncentrace, s věkem se zvyšuje •Receptory v celém těle •Zapojen do metabolismu tuků a cukrů, regulace pomocí NO •Potlačuje následky obezity •Zvyšuje lipolýzu • •Obezita •Jeho exprese je snížena, ale přesný princip není znám •Po ztrátě hmotnosti se jeho hladina zvýší do normy Gen Protein Chromozom Počet studií P-value ACE Angiotensin I-converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1 17q24.1 6 0.05–0.0023 ADIPOQ Adiponectin, C1Q and collagen domain containing 3q27 11 0.05–0.001 ADRB2 Adrenergic, beta-2-, receptor, surface 5q31–q32 20 0.05–0.0001 ADRB3 Adrenergic, beta-3-, receptor 8p12–p11.2 29 0.05–0.001 DRD2 Dopamine receptor D2 11q23.2 5 0.03–0.002 GNB3 Guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3 12p13.31 14 0.05–0.001 HTR2C 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2C Xq24 10 0.05–0.0001 IL6 Interleukin 6 (interferon, beta 2) 7p21 6 0.03–0.003 INS Insulin 11p15.5 7 0.05–0.0002 LDLR Low density lipoprotein receptor (familial hypercholesterolaemia) 19p13.2 5 0.04–0.001 LEP Leptin (obesity homologue, mouse) 7q31.3 10 0.05–0.003 LEPR Leptin receptor 1p31 16 0.04–0.0001 LIPE Lipase, hormone-sensitive 19q13.2 5 0.05–0.002 MC4R Melanocortin 4 receptor 18q22 8 0.04–0.002 NR3C1 Nuclear receptor sub-family 3, group C, member 1 (glucocorticoid receptor) 5q31 10 0.05–0.001 PLIN Perilipin 15q26 5 0.05–0.0008 PPARG Peroxisome proliferative activated receptor, gamma 3p25 30 0.05–0.001 RETN Resistin 19p13.2 5 0.048–0.001 TNF Tumor necrosis factor (TNF superfamily, member 2) 6p21.3 9 0.05–0.004 UCP1 Uncoupling protein 1 (mitochondrial, proton carrier) 4q28–q31 10 0.05–0.001 UCP2 Uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier) 11q13.3 11 0.05–0.001 UCP3 Uncoupling protein 3 (mitochondrial, proton carrier) 11q13 12 0.049–0.0005 http://www.nature.com/nature/journal/v519/n7542/fig_tab/nature14115_ST2.html Další faktory ovlivňující obezitu •Rozložení tuku •Věk •Pohlaví •Způsob života •Etnicita http://www.foodbeat.com/wp-content/uploads/2013/01/shutterstock_107256155-271x300.jpg Rozložení tuku •Výzkumy pomocí CT •Podmíněno geneticky i hormonálně •Rozdíl mezi etniky •Mění se v průběhu života •Hlavní faktor pro predispozice k metabolickému syndromu •Vliv stresu, kouření a alkoholu Pohlaví •Ženy •Více adipocytů •Větší adipocyty •O 20% více tuku i u štíhlých žen •Podkožní tuk •Vliv estrogenu – urychluje lipolýzu •Muži •Viscerální tuk •Více cholesterolu a mastných kyselin v séru •Vliv testosteronu – zvyšuje insulinovou senzitivitu, stimuluje lipolýzu •Inzulinová rezistence – transportní proteiny v krevní plasmě – málo testosteronu • Věk •Nárůst viscerálního tuku u mužů i u žen •Nárůst cholesterolu i mastných kyselin (více u mužů) •Korelace věk ženy a obvod pasu (i před menopauzou) •Změny ve struktuře tkáně •Celulitida http://cellulitewhisperer.com/wp-content/uploads/2013/04/dreamstime_s_18578935-CELLULITE-CHART.jpg Způsob života http://thumbs.dreamstime.com/x/unhealthy-lifestyle-22249668.jpg Pohyb: •Sedavý způsob života •Automobilová doprava •Nedostatek pohybu •Onemocnění pohybového aparátu •Absence sociálního kontaktu •….. Stres: Eustres x Disstres Aktivace dráhy: sympaticus hypothalamus hypofýza nadledviny glukokortikoity (kortizol) v tukové tkáni OBEZITA Strava Příjem většího množství kalorií než je Jejich výdej „Junk food“ – málo výživných látek a vitamínů, nadmíra soli, cukru, mouky a tuku (bílé jedy) Western diet – šíření fastfood jídla i do rozvojových zemí Nutrigenetika Nutrigenomika Etnicita •Studie v USA, UK a Japonsku •Rozdíly v BMI a % tuku v těle •Různá etnika (Afroameričané, Euroameričané, Hispánci, J a Z Asiaté) mají různý výskyt obezity i metabolického syndromu •Rozdíly mohou pramenit z odlišného genetického základu ale i ze sociokulturního zázemí Evoluční význam ukládání tuku •U přírodních národů je obezita vzácná •V minulosti ukládání tuků poskytovalo selekční výhodu •Teorie „šetrných genů“ •Teorie „Life history“ •Zásobárna energie pro: •Hladovění •Nečekané události •Adaptace na chlad •Růst •Energie pro vývoj mozku •Reprodukce •Imunita •Psychosociální stres •Adaptace na malárii