Variabilita metabolismu Variabilita metabolismu •Základní živiny (tuky, cukry, proteiny) •Léky •Návykové látky • • Metabolismus škrobu •Je zajišťován amylázou •U člověka se vyskytuje α-amyláza ve různých tkáních, ale nejběžnější je slinná a pankreatická •7 genů na 1. chromozomu: •slinná - AMY1A, AMY1B, AMY1C •pankreatická - AMY2A, AMY2B •Hydrolyzuje α vazby na polysacharidových řetězcích (škrob a glykogen) •Průmyslové využití Slinná α-amyláza (ptyalin) •Variabilita v počtu kopií AMY1 genu – výhradně u člověka •Variabilita záleží na typu obživy, není ovlivněna geograficky •Málo škrobu v potravě: 2 – 3 kopie •Mnoho škrobu v potravě: až 15 kopií •Pozitivní selekce: vyšší příjem energie, nižší hladina cukrů v krvi (diabetes melitus II. typu, zánětlivé procesy), vstřebávání cukru do krve u průjmových onemocnění… https://confusedious.files.wordpress.com/2012/05/salivaryamylase.png https://confusedious.files.wordpress.com/2012/05/salivaryamylase.png Metabolismus laktózy •Zajištěn enzymem laktázou, který katalyzuje štěpení mléčného cukru - laktózu na jednoduché sacharidy D-glukózu a D-galaktózu • http://www.wiley.com/legacy/college/boyer/0470003790/cutting_edge/lactose_intolerance/lactase.gif Laktózová intolerance •Laktózová intolerance je způsobena neschopností organismu produkovat enzym laktáza •Pokud je laktázy nedostatek, mléčný cukr se ve střevech nestráví a jeho přebytkem se pak živí přirozené střevní bakterie, které při jeho zpracování produkují plyny (CO2 či H2) a další látky, které dráždí tlusté střevo •Způsobují nadýmání, střevní koliky, průjmy a zvracení, atopické ekzémy, nechutenství, pálení žáhy, pocit plnosti a bolesti břicha. Laktózová intolerance •Vrozená intolerance •již při kojení •Prvotní (primární) intolerance •je způsobena geneticky •Druhotná intolerance •vzniká např. při celiakii, zánětlivých onemocněních střev nebo i jako důsledek užívání antibiotik, která ovlivňují střevní mikroflóru • Laktózová intolerance http://www.uneeda-audio.com/nomilk/lacintol-world2.png Laktázová perzistence •Perzistence laktázy je dominantní •2 SNP : 13910 C/T – „Evropská“ • 22018 G/A – „Asijská“ •Před 5000 – 1000 lety spolu s šířením pastevectví a chovu dobytka •Mléko: zdroj vody, bílkovin a vápníku – evoluční výhoda Chutnačství PTC •Gen TAS2R38 - receptory pro některé hořké chuti •Chutnači (AA, Aa) x nechutnači (aa) •70% celosvětově jsou fenotypově chutnači •Chromozom 7, 3 polymorfismy, ale 85% fenotypové variability je dáno dvěma polymorfismy • • • Chutnačství PTC – evoluce a adaptace člověka • • • http://image.slidesharecdn.com/introductiontomulti-sensorytasteperception-120827042632-phpapp02/95/ introduction-to-multi-sensory-taste-perception-14-728.jpg?cb=1346059685 •Nechutnači jsou znevýhodněni u lovců a sběračů a naopak u zemědělců jsou přístupnější rostlinné stravě •Aa – selekční výhoda: rozlišují více druhů hořkosti a tím jsou schopni při sběru rozlišit zastoupení jedovatých látek •Superchutnači – rozeznávají 6 – n propylthiouracil, mají nižší sklony k alkoholismu Výsledek obrázku pro phenylthiocarbamide Metabolismus léčiv •Polymorfismus a variabilita je nejen v incidenci onemocnění, jejich průběhu, morbiditě a mortalitě, ale také v odpovědi na léčbu •Žádná odpověď na léčbu •Výskyt nežádoucích účinků •Personifikovaná medicína •Farmakogenomika •Enzymy cytochromu P450 •Další enzymy: •MTHFR(methylentetrahydrofolát reduktáza) •TPMT (Thiopurine methyltransferáza) •NAT1, NAT2 (N-acetyltransferáza NAT1, NAT2) •UDP-glukuronosyl transferáza CYP 450 •Superrodina enzymů, které v sobě nesou železo •Provádí transfer elektronů a tím oxidačně redukční reakce •Nacházejí se v různých tkáních, ale většina je aktivní v játrech •22. chromozom, 57 genů, 59 pseudogenů, stovky izoforem •Velmi polymorfní: ztráta funkce, snížená funkce, zvýšení aktivita enzymu, inter a intragenové interakce, inhibitory…. CYP 450 •Metabolizují cizorodé látky – alkaloidy, steroly, xenobiotika (90% léčiv), hormony… •Znalost polymorfismů je klíčová pro farmakology a lékaře •Snížená nebo chybějící funkce: hromadění toxických látek •Zvýšená funkce: léčivo je metabolizováno tak rychle, že není účinné •Farmakogenomika: warfarin, phenyotin, olanzapin •Přehled členů rodiny CYP 450 proteinů a jejich substráty • Rodina 1, 2, 3 metabolizuje xenobiotika, 4 – 51 metabolizuje ostatní látky CYP 450 - adaptace a evoluce člověka •Důležitý faktor adaptace na obsah cizorodých látek v potravě – odpověď na konkrétní prostředí •Velmi polymorfní, zastoupení jednotlivých alel je dáno geograficky a také způsobem obživy •Silný pozitivní i negativní selekční tlak •Lidská populace je rozdělena na dva klustery: •Africký a mimo africký, ten se dále dělí na Evropa + z. Asie, v. Asie, Amerika, Oceánie (1000 Genome Project) • CYP 450 - adaptace a evoluce člověka •CYP1B1: spojitost s řadou rakovin •CYP2C9: velmi variabilní, metabolizuje přes 100 známých léků, alely s nízkou aktivitou enzymu způsobují špatnou srážlivost krve •CYP2D6: celá řada metabolitů, 6 – 10% Evropanů, 2% Asiatů mají slabý metabolismus, v Africe je četnost slabého metabolismu vyšší •CYP2E1: spojitost s kolorektální karcinomem a rakovinou nosohltanu • CYP3A5 http://emph.oxfordjournals.org/content/2013/1/118/F1.large.jpg •Metabolismus vody a solí (zprostředkovává metabolismus kortizolu na 6-β-hydroxykortisol v ledvinách) •Jeho exprese se pozitivně pojí se suchým a vyprahlým prostředím •Evropa a střední Asie mají nízkou / žádnou expresi Gilbertův syndrom •Meulengrachtův nebo Gilbert-Meulengrachtův syndrom •Porucha metabolismu žlučového barviva bilirubinu v krvi •Projevuje především zežloutnutím kůže a očního bělma •Snížení aktivity enzymu UDP-glucuronosyltransferázy •Autozomálně recesivní, u 3 - 15 % indoevropské populace (v ČR 5 % populace) •Inzerce skupiny nukleotidů TA do promotorové oblasti UGT 1A1 genu (2q37) Metabolismus návykových látek •Alkohol •Kofein •Nikotin Výsledek obrázku pro funny nicotine http://funny-pics.co/wp-content/uploads/Too-Much-Coffee-445x299.jpg Alkohol The Chemical Breakdown of Alcohol •Metabolismus probíhá v žaludku a zejména v játrech: ADH ALDH •Malé množství je odstraněno mastnými kyselinami •Acetaldehyd – meziprodukt metabolismu způsobuje celou řadu zdravotních komplikací a rizik: alkoholismus, poškození jater, rakovina, neurodegenerativní onemocnění •Faktory ovlivňující metabolismus a účinky alkoholu: Věk, pohlaví, velikost těla, velikost jater, typ ADH a ALDH •Alkoholismus • http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/34/Possible_long-term_effects_of_ethanol.svg/ 1280px-Possible_long-term_effects_of_ethanol.svg.png http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/94/Alcohol_by_Country.png Množství (l) zkonzumovaného alkoholu na osobu starší 15 let http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b9/Alcohol_use_disorders_world_map_-_DALY_-_W HO2004.svg/940px-Alcohol_use_disorders_world_map_-_DALY_-_WHO2004.svg.png Počet alkoholiků na 100 000 obyvatel Variabilita v metabolismu alkoholu •Polymorfismy v genech pro ADA a ALDH •AHD1B*1 – „rychlý metabolismus“ (Evropa) •AHD1B*2 – „pomalý metabolismus“ (Asie) •AHD1B*3 – Afrika a původní Američané •AHD1C*1 – 50% Evropa •ALDH2*2 – recesivní homozygot – ztráta funkce enzymu – výrazná prevence proti konzumaci alkoholu (Asie) Nikotin •Alkaloid, stimulant, zvyšuje krevní tlak, zrychluje činnost srdce, stahuje cévy, zvyšuje obsah mastných kyselin v krvi, blokuje syntézu estrogenu •Nikotinismus •Metabolismus nikotinu zajišťuje CYPA6 v játrech •CYPA6*4, *5 •– pomalá forma, Asiati •CYPA6*2 •– rychlá forma, Evropané http://www.motifake.com/image/demotivational-poster/small/1410/nicotine-nancy-walk-mile-for-camels- demotivational-posters-1413312475.jpg Kofein •Alkaloid obsažený v plodech nejméně 63 rostlin •Kávová zrna (Coffea arabica), kakaové boby (Theobroma cacao), cola ořechy (Cola acuminata), čajové lístky (Camellia thea), lístky maté (Ilex paragueyensis) a guarana (Paullinia cupana) •70 – 80% metabolizuje CYP1A2 v játrech • http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/32/Caffeine_metabolites.svg/350px-Caffeine_me tabolites.svg.png Kofein •Rychlý a pomalý metabolismus •CYP1A2: *1F alela – pomalý, *1A/1A *rychlý •Polymorfismus metabolismu je dán alelami genů: •ADORA2A: rs 5751876 TT – kofein vyvolává úzkost • rs 5751876 CC – větší potřeba konzumace kávy •+ interakce s dopaminovými receptory •