Vývoj nervové soustavy přednáška z Embryologie (PřF) Josef Večeřa (ÚEB PřF MU, budova A36 univ. kampus Bohunice) Evoluční vývoj NS Rozptýlená (difúzní) - Nediferencovaná (polypovci) - bipolární a multipolární protoneurony polypovců, axon a dendrit rovnocenné b., vzruch se šíří střejně rychle všemi směry -Diferencovaná (medůzy, korálnatci) - polarizované dráhy neuronů, smysl. orgány (mechano-, chemoreceptory), primitivní ganglia Centralizace a cefalizace Gangliová – od žebříčkové (ploštěnci, kroužkovci) k nervové pásce (členovci), shlukování neuronů do ganglií → centralizace, už patrná cefalizace, gliové b. Hmyz – rozlišení mozkového centra na protocerebrum, deutocerebrum, tritocerebrum; instinkty a podmíněné reflexy; houbová tělíska – paměť? Vegetatinví nerv.soust. – trávicí trubice; neurohormonální sekrece Hlavonožci – schopnost učení, nejvyspělejší nerv. systém bezobratlých; obří axony – zrychlené vedení n.vzruchu Trubicovitá – strunatci - vývoj z neurální ploténky nad chordou, obratlovčí mozek a mícha, pravé hormony, myelinizace axonů, deriváty neurální lišty -Pokožka a její deriváty -Zubní sklovina -Nervová soustava -Smyslové orgány -… .. malpigické trubice a tracheje hmyzu, protonefridie larev kroužkovců, zevní žábry vodních živočichů, plicní vaky pavouků,… Deriváty ektodermu Morfogeneze NS Tvarování a anatomická specifika Primární neurulace Vznik primární NT, uzavření NT Neurulace – raný vývoj 1)Formování neurální ploténky 2) Tvarování neurální ploténky 3) Zvedání valů a ohýbání 4) Uzavírání nervové trubice 1) Formování neurální ploténky - iniciace z dorzálního mesodermu (inhibice BMP4) → prodlužování buněk ektodermu → cylindrické b. neuroektodermu 2) Tvarování neurální ploténky - diferenciace podél anterio-posteriorní osy po Hensenův uzel, dále se rozbíhá → prodlužování a zužování při konvergentní extenzi, anteriorně rozšíření (základ mozku) - rýčovitý tvar 3) Zvedání valů - ohýbání - signál z notochordu (organizér) - dno neurální trubice - prodloužení buněk (mikrotubuly) a zúžení v apikální č. buněk (aktin) -„panty“ MHP (medial hinge point) a DLHP (dorsolateral hinge point) – pevně ukotvené k notochordu a ektodermu - vnější tlak z epidermis 4) Uzavírání nervové trubice - fúze valů – z E-cadherinu na N-cadherin – přerušení adheze ekt. a neuroekt. - Iniciace na více místech (u člověka 3, 23.den) - oddělení a migrace buněk neurální lišty (neural crest) DLHP MHP Defekty neurální trubice - Neúplné uzavření trubice, geneticko (SHH, Pax3) – environmentální (kyselina listová/B12) faktory – anencefalie, spina bifida, kraniorachischíza anencefalie - Segregace buněk budoucí neurální trubice od b. b. epidermis - Kondenzace mezenchymu pod ektodermem - tvorba dutin – kavitace (mezidruhové rozdíly) - splývání dutin v definitivní nervovou trubici Sekundární neurulace vznik definitivní nerv.trubice - Zvětšování mozku – ne b. růstem, ale vyplňování tekutinou (gradient Na/K ATPáz, přepažení trubice na hranici mícha/mozek, později zaniká) - Tvarování mozku – sekrece tekutiny, lokální proliferace, adheze a ohýbání - Rhombomery – diferencované segmenty budoucí míchy (difer. hlavových nervů) Cefalizace a pozdní vývoj Ohnutí (flexury): - temenní - mezi rhombencefalem a mezencefalem – směr dorzální – trvalé - tylní – mezi prodlouženou a hřbetní míchou – směr dorzální – po 2.měsíci se vyrovnává - mostu – oblast rhombencefala (metencefala) – směr ventrální – prohlubuje se Rhombencefalon – myelencefalon (prodloužená mícha) - metencefalon (most a mozeček) Prozencefalon – zvětšení dorzální stěny – telencefalon - přední a postranní část – diencefalon Mezencefalon zůstává nerozdělen Lineární uspořádání (za sebou) – různé růstové rychlosti – kladení přes sebe D F E Metencefalon (mozeček, most) – zbytnění dorzální ploténky v mozečkovou (2. měsíc) a rýhování (3. měsíc) až hemisféry (5. měsíc) Diencefalon (mezimozek) – dorzálně se tvoří výběžek pro epifýzu, sulcus limitans odděluje dorzální thalamus a ventrální hypothalamus (pod ním hypofýza) Mezencefalon (střední mozek) – dorzálně temenní ohnutí (nejvyšší bod mozku), tvorba hrbolků (4. měsíc) Telencefalon (konc.mozek) – laterální rozšíření v hemisféry – spojení mezi nimi zaostává v růstu (stopka) Základ mozkové kůry (pallium) se v 2. měsíci člení na paleopallium a neopallium. Neopallium – diferenciace směrem k povrchu – 6 vrstev různých typů neuronů Rychlý nestejnoměrný růst → rýhy (sulci) a závity (gyri) (od 6. týdne) Vývoj mozkových komor Se vznikem sekundárních mozkových váčků se rozčlení i mozková dutina - dvě postranní mozkové komory uvnitř hemisfér (I. a II.) - III. Mozková komora – dutina diencefala - Sylviův kanálek - mohutná komora ve středu mezencefala později zúžená v kanálek - IV. mozková komora – přeměna dutiny původního rhombencefala Mozková kůra se dělí na laloky (lobus), které se skládají ze závitů (gyrus) a ty jsou od sebe odděleny zářezy (sulcus). Členitá stavba mozkové kůry, výrazně zvětšuje její funkční plochu, která u člověka činí průměrně 2000 cm2. - Vznik z kaudálního úseku neurální trubice - Laterální mohutnění proliferací buněk a přikládáním nervových vláken – inervace ze spin.ganglií - Spojení výběžků neuroblastů a spinálních ganglií → spinální nervy - dorzálně zbytnění ependym.vrstvy - ventrálně zářez – fissura mediana obr3 obr2 - Hranice mezi alárními a bazálními ploténkami – sulcus limitans Sulcus limitans Mícha - Sensorické neurony/spinální ganglia mají původ v buňkách neurální lišty! Morfogeneze NT – identita, gradienty morfogenů Iniciace neuroektodermu (člověk cca 2.týden) - gradient BMP4 určuje vývoj ventrálního mezodermu a epidermis -Inhibicí BMP4 se určuje dorzálně osud notochordu a nerv.soustavy - Aktivní FGF podporuje tvorbu mezodermu, zároveň blokuje BMP a aktivuje proneurální geny (Sox3) 2 signální centra pro neurální diferenciaci: AVE (anterior visceral endoderm) blokovaná Wnt (Dickkopf) a Nodal (Lefty, Cerberus), podporuje „organizer“ Hensenův uzel (téř uzel nebo „organizer“) blokována Wnt (Dickkopf) a BMP (Chordin, Noggin), inicijuje vznik notochordu - obě centra určují anteriorně vývoj nervové trubice a hlavové části (prozencef., mezencef.), inhibice BMP, Wnt a RA (Cyp26) - posteriorní část má stále aktivní Wnt, BMP, FGFs, RA (retinová kyselina) a dává vziknout rhombencefalu a míše Řízení morfogeneze (anterior-posteriorní) - Gradient růstových faktorů a morfogenů (FGF, RA, Wnt, BMP, SHH) určuje základní geografické rozlišení NT a ovlivňuje expresi homeotických genů (přímo nebo zprostředkovaně přes jiné TF) - Homeotické regulační geny (Otx, Emx, Hox..) určují osud/morfogenezi jednotlivých tělních segmentů (např. místo tykadla nevyroste zadní noha) - Hlavová část: Inhibice BMP a Wnt → Otx/Emx geny, určují identitu hlavové části - Isthmus (předěl mezenc. a rhombenc.): FGF/Wnt → En/Wnt1, důležité pro vývoj mozečku - Posteriorní část: Aktivní FGF/RA/Wnt gardient → Cdx → Hox geny, určují identitu od rhombomerů dál dorzálně - Indukce dorso-ventrální – BMP a SHH gradient (např. oddělení hypotalamu od thalamu) BMP Prozencefalon a mezencefalon SHH BMP – bone morphogenic protein FGF – fibroblast growht factor RA – retinoic acid SHH – Sonic hedgehog prozencefalon mezencefalon rhombencefalon nervová trubice Rhombencefalon - rhombomery – prodloužená mícha - Z jednotlivých segmentů se vyvíjí hlavové nervy - interakce s buňkami neurální lišty! - Hox geny a interakce Ephrinů s jejich receptory určuje hranic segmentů rhomb1 cranial1 Hlavové nervy - primární indukční centrum ventrální – notochord (morfogen SHH) sekundární signální centrum – ventrální ploténka (floor plate) → motorická dráha - primární indukční centrum dorzální – epidermis (morfogeny BMPs) sekundární signální centrum – dorzální ploténka (roof plate) → sensorická dráha -Dorso-ventrální gradient BMP a SHH určuje identitu motoneuronů (Pax6/Nkx6.1), ventrálních (Pax6) a dorzálních (Pax7) interneuronů - gradient morfogenů také určuje raný nástup neurogeneze (SHH→Ngn+Olig) oproti pozdější gliogenezi (BMP→Nkx+Olig) - Kombinací gradientů morfogenů z ant-post (HoxC) a dorz-vent osy specifikace neuronů (např. motoneurony pro přední a zadní končetiny) Řízení morfogeneze (dorzo-ventrální) micha1 Pax7 Pax6 Nkx6.1 Pax6/Nkx6.1 Po splynutí valů je neurální trubice tvořena jednovrstevným cylindrickým epitelem (neuroepitel) ohraničeným zevně bazální membránou -Neuroepitel je polarizován apikálně-bazálně Architektura tkání CNS - Zevní vrstva (marginální/bazální/piální) - tvořená výběžky RG, později axony neuronů - Viditelná jako bílá hmota -Ventrikulární vrstva (ependymální/apikální/germinální) - diferenciace neuroepitelu (NE) v ependym (výstelka komor a míšního kanálu) a radiální glie (RG) - Plášťová vrstva (intermediální/mantle zone) - diferenciace progenitorů (neuroblastů a glioblastů) - viditelná jako šedá hmota (těla neuronů) - „Narození“ neuronu = diferenciační dělení NE/RG/progenitoru vedoucí ke vzniku (postmitotického) neuronu - Nejranější neurony cestují na nejkratší vzdálenost v kůře, pozdější neurony cestují do vrchních vrstev neokortexu - později migrující neurony již nedokážou osídlit spodnější vrstvy Vertikální členění CNS Interkinetická migrace jader Diferenciace stěny neurální trubice (NT) Mozková kůra – migrací neuroblastů a glioblastů vzniká 6 vrstev různých typů nervových buněk (neocortex), vývoj ukončen až v pubertě! Mozeček – vznik druhé mitotické vrstvy – EG zóna, z ní migrace neuroblastů do IZ – formace vnitřní granulární zóny. SHH – z P.buněk udržuje dělení gran.prekurzorů. BMP – diferenciace v gran.neurony Mícha – b. z VZ migrují do IZ a diferencují BMP SHH Mícha Mozeček Mozková kůra Vrstvy neokortexu I. vrstva - molekulární (plexiformní) II. vrstva - vnější granulární III. vrstva - vnější pyramidová IV. vrstva - vnitřní granulární příjem signálu (z thalamu) V. vrstva - vnitřní pyramidová VI. vrstva - multiformní 1 Purkyňova buňka – až 100.000 synapsí Struktura mozečku Struktura mozkové kůry (neokortex) Komunikace mezi korovými oblastmi Vysílání signálu z kůry ven (thalamus, kmen, mícha) mozková kůra je tvořena 6 vrstvami, v každé z nich převládá určitý typ neuronů. Směrem od povrchu hemisféry dolů k bílé hmotě to jsou: I. vrstva - molekulární (plexiformní) je nejslabší II. vrstva - vnější granulární III. vrstva - vnější pyramidová IV. vrstva - vnitřní granulární V. vrstva - vnitřní pyramidová VI. vrstva - fuziformních buněk I. vrstva, byť se jedná o šedou hmotu, obsahuje relativně vysoký podíl vláken a má hlavně asociační funkci. Axony neuronů II. vrstvy vedou do hlubších vrstev kůry (tzn. III. - VI.) a modulují funkci přilehlých neuronů (podíl v funkci tzv. korových sloupců). III. vrstva (malé pyramidové neurony) mají na starosti asociační spoje na delší vzdálenost v jedné hemisféře a hlavně spoje komisurální (z jedné hemisféry do druhé). Hlavní funkcí vrstvy IV. je příjem informací ze specifických jader thalamu. V. vrstva (velké pyramidové neurony) je zdrojem eferentních vláken mimo telencephalon (koncový mozek) jako např. pyramidová motorická dráha. VI. vrstva svojí projekcí do thalamu zpětně moduluje množství informací přicházejích z thalamu, aby kůru ,,nezahltil". Horizontální členění mozku - Buňky stejné vrstvy kůry vysílají axony do různých oblastí převodných (výkonných) center mozku Př: Neurony VI. vrstvy zrakové části kůry vedou axony do laterální části thalamu, neurony VI. vrstvy sluchové části kůry vedou axony do mediální části thalamu Osud „mapy“ kůry je určitě částečně předurčen geneticky, zřejmě i interakcí buněk po migraci do určité oblasti Cytoarchitektonická mapa V přední části obecně centra pro motoriku, v zadní somatosenzorická centra somatotopic arrangement Somatotopické uspořádání Konkrétní část mozku odpovídá konkrétní části těla kterou řídí (motorická a sensorická centra) Neurální kmenové buňky (NSC) – neurogenní potenciál v dospělém mozku brain2 - populace NSC nalezené v oblastech subventrikulární zóny postranních komor a subgranulární zóny DG v hipokampu dospělého mozku - vznik z b. neuroepitelu během embryogeneze -fenotypově se jedná o transformované embryonální RG, tzv. „astrocyte-like stem cells“ - NSC nemají původ v neuronech! Více odpovídají gliovým buňkám Dospělý potkaní mozek Embryonální myší mozek E7,5 Vývoj od NT po neokortex Neuroepitel – VZ, potenciál pro všechny b.typy (astro-, oligodendro-, neurony), zachována u retiny a míchy Radiální glie – VZ, více determinované pro určitý b.typ (dle polohy v komorové výstelce), typické pro mozek Bazální (intermediální) progenitory – VZ/SVZ, zodpovědné za nárůst korových neuronů mozku -Exprese Tis21 nutná pro asymetrické dělení NE –první krok k neurogenezi -Exprese Pax6 řídí asymetrické (neurogenní) dělní -Exprese Emx2 řídí symetrické, proliferativní dělení Řízení symetrie dělení neurálních progenitorů SVZ – subventrikulární zóna VZ – ventrikulární zóna Vývoj neokortexu primátů - pro správný vývoj neokortexu nutná expanze bazálních progenitorů v SVZ, následným dělením a migrací rapidní nárůst neuronů - tento fenomén typický pro vyšší savce a primáty, např. u myši chybí (Gustafsson et al, 2005) Signální dráha Notch – rovnováha NSC a neuronů - přímá interakce buňka-buňka - Vyšší hladina ligandu (např.Delta) u bazálních progenitorů aktivuje receptory (Notch) dělících se sousedních buněk (r. glií) -Aktivovaný Notch způsobí pokles proneuronálních genů Neurog/Ascl (přes expresi represorů Hes) -Pokles Neurog/Ascl znemožňuje expresi Delta ligandu = princip laterální inhibice -Buňka s aktivní Notch dráhou si tak udržuje nediferencovaný stav, naopak buňka exprimující Delta ligandy podstupuje neuronální diferenciaci (zapojení Tis21 – antiproliferační koregulátor) Pro udržení populace NSC vlivem aktivního Notch signalingu nutná snížená hladina kyslíku ve tkáni (hypoxie) Vývojové unikum lidského mozku – čím se lišíme od opic? 1. Růst mozku i po narození - rychlost růstu mozku po narození se nesnižuje (cca 30.000 synapsí/sekundu/cm2 kortexu) - geny zodpovědné za zvětšování (růst, proliferace) jsou pozitivně selektovány u lidí vs. primáti (ASPM, SHH, N-CAM, aj.) 2. Posílení paměti (kůra-thalamus) - migrace neuronů z frontálního laloku do thalamu během vývoje (chemotaxe), specifické posílení informační dráhy vedoucí z thalamu do frontálního laloku - thalamus důležitý jako koordinátor korových funkcí a centrum paměti a rozhodování 3. Vysoká transkripční aktivita mozku - V rámci primátů extrémní podobnost v exprimovaných proteinech (99%), přesto enormní morfologické a behaviorální rozdíly - Na rozdíl od jiných orgánů během vývoje transkripční aktivita mozku je asi 5x vyšší, u cílových proteinů až 18x vyšší transkripce mRNA 4. „Investice“ do řeči - Unikátní forma lidského genu (mutace ve 2 AK) FOXP2 – klíčový pro koordinaci řeči – artikulace i tvorba vět 5. Postpubertální „shift“ do dospělce – od emocí k rozumu - Konec puberty koreluje s masivní myelinizací kůry a řízeným odstraňováním (pruning) neuronů – „třídění“ - Před tímto hraničním obdobím aktivní jiné zóny - na stejný podnět reagují jiná mozková centra (emoce vs. rozumné uvažování) Dospělý lidský mozek – 1012 buněk gliových na 1011 neuronů NSC – prekurzory neuronů - prekurzory gliových b. - neurony granulární, motorické, Purkyňovy b.,.. - nejmasivnější tvorba dendritů korových neuronů (až 100tis. synapsí) první rok po narození - V dospělosti každý neuron kortexu cca 10.000 synapsí - gliové buňky astrocyty, oligodenrocyty v CNS Schwannovy b. v PNS - buňky neurální lišty (neural crest cells) neuron -vznik během uzavírání nerv.trubice, hranice mezi epidermis a neuroektodermem Migrace, specifikace a integrace nervových buněk - spinální (dorzální) ganglia – z každého svazek nervových vláken do nervové trubice (zadní kořen) a do periferie (senzitivní vlákna spinálního nervu) - ganglia sympatiku a parasympatiku Neurální (gangliová) lišta - Někdy nazývaná „čtvrtou zárodeční linií“, evolučně nejmladší - Vznik také hlavového mezenchymu, dřeně nadledvinek, štítné žlázy, melanocytů,.. Autonomní (vegetativní) nervy - původ v buňkách neurální lišty - nepodléhají vůli, průběh přerušují ganglia Sympatické vegetativní nervy vystupují z míchy krční, hrudní a bederní. Ganglium je v blízkosti míchy. Sympatická ganglia se tvoří agregací buněk neurální lišty podél tělní osy Parasympatické vegetativní nervy vystupují z prodloužené a křížové míchy. Ganglium je blízko inervovaného orgánu. - r.2014 – nové paradigma ve vývoji parasympatiku založené na existenci multipotentních prekurzorů (tzv. „Schwann cell precursors“), které cestují (dávno po vzniku sympatiku) po neuronálních výběžcích k cílovým orgánům a zakládají zde ganglia nutná pro inervaci. Autonomní nervový systém CAM (cell adhesive molecules) – N-CAM (neural), Ng-CAM (glial), N-cadheriny (Ca dependentní, vysoká specifita), TAG1 (transiently expressed axonal glycoprotein) - exprimovány buňkami, spojení buňka-buňka, také fascikulace (tvorba nerv.vlákna) Naváděcí signály – nespecifická migrace SAM (substrate adhesive molecules) – integriny (Ca dep., zprostředk. vazbu buňka-extracel.matrix, v růst. vrcholu axonů) vážou komponenty extracelulární matrix (ExM) - fibronectin, kolagen, laminin, tenascin, trombospondin - signály z ExM (hlavně laminin) primárně určují nespecifickou cestu pro axony 1.Migrace neuronů na kratší vzdálenost m. kůra a mozeček - gliové „lešení“ (cadheriny, astrotactin) – radiální glie - endocytóza adhez.molekul → odlepení od substrátu, zadní část neuronu - exocytóza adhez.molekul → přilepení k substrátu přední částí neuronu 2.Migrace na dlouhé vzdálenosti – axony neuronů - tubulin určuje růst axonu (inhibitor kolchicin) - aktinová vlákna určují růst synaptických výběžků v růstovém výběžku/vrcholu (growth cone) (inhibitor cytochalasin B), nutnost adheze k substrátu ECM - 3 etapy axon. růstu: nalezení správné cesty – nalezení cíle („města“)– výběr konkrétních buněk („adresy“) Diverzita neuronů – kam povede axon motorického nervu? Skupina Hox (mícha) a Lim (hlava) TF – exprese konkrétními neurony konkrétního segmentu (ještě před migrací axonu do periferie) → vliv na typ exprimovaného Eph Vycestování: RhoB spouští polymerizaci aktinu (adheze k substrátu), Slug „ruší“ mezibuněčné spoje (E-cadheriny) - Po migraci dochází k shlukování b. (ganglia) a re-expresi E-cadherinů Ventrální migrace: usnadnění migrace extracel.matrix – fibronektin, laminin, tenascin – interakce s integriny na migrujících buňkách. Anteriorní sklerotomy – atrakce (thrombospondin), posteriorně repulzivní molekuly ephriny (receprory Eph) a semaforiny (receptor neuropilin). Dorzální migrace – pozdnější, migrace po vzniku dermis – silné chemotaktické faktory pro migrující b. Tvorba melanocytů, nutný faktor SCF, diriguje budoucí melanocyty do vlasových folikulů – melanocyte stem cells. Ephriny zde atrahovány(!) svými receptory Vyčlenění populace b. neurální lišty: - souhra morfogenů BMP, Wnt, FGFs → Pax3, Distalles5 (ohraničení neurální ploténky) → Slug (migrace buněk), FoxD3 (diferenciace). Dochází k epitel-mezenchymální transformaci somity 2.Migrace na dlouhé vzdálenosti – buňky neurální lišty Buněčné interakce – kontaktní atrakce a repulze Ephriny a semaforiny – membránové proteiny, specificky exprimované určitými tkáněmi - ephriny repulz. i atrakt., semaforiny hlavně repulz. -př: buňkám neur. lišty (a později i axonům míšních neuronů) je během ventrální migrace zabráněno v průchodu post.částí sklerotomu (exprese semaforin 3) – přitahuje pouze specif.receptor - migrující axon exprimuje specif.receptory pro ephriny a semaforiny - hranici mezi atrakcí a repulzí určuje alternativní splicing RNA (např. EphRA7 – tyrosin kinázová aktivita ústí v repulzi) – EphA5 a EphA7 interakce důležitá pro uzavření NT Naváděcí signály – navádění k cílové tkáni Naváděcí buňky – skupina nezralých neuronů, tvorba dočasných synapsí s axonem, po vytvoření cílové populace (např. granulárních neuronů) se dočasná synapse zruší a axon vytvoří definitivní synapsi Difuzibilní molekuly – chemotaktická atrakce a repulze 2. Slit a Robo receptor – repulsní charakter, kooperace s Netrin/DCC Naváděcí signály – navádění k cílové tkáni 1.Netriny a DCC receptory – gradient SHH spolu s netrinem 1 a 2 určuje trajektorii komisurálních interneuronů v míše – axon exprimuje DCC receptor → atrakce, může být i repulzivní charakter - netriny jsou produkovány buňka mi jako součást ECM Dosažení cílového orgánu a integrace Neurotrofiny* – (NGF, BDNF, GDNF,..) - chemotaktické molekuly produkované v místě určení, působí na krátkou vzdálenost. - opět atrakce či repulze - jeden axon.výběžek odpovídá během své pouti mnoha atraktantům a repelentům - pokud se axon octne „doma“, vzniká synapse (ukotvení axonu např. sval.lamininem (nervo-sval.ploténka) nebo N-cadherinem (neuron-neuron) Neurální pruning (cílená apoptóza) - během vývoje téměř polovina všech funkčních neuronů zaniká (př. svaly) - neurotrofiny zásadní pro určení daného neuronu pro apoptózu - synergický efekt neurotrofinů, substrátu (např. laminin) a aktivity neuronu (depolarizace) → zajišťuje přežití daného neuronu během pruningu (i patologie – mutace v neurotrofinech → Huntington, Parkinson) * neurotropní – neuron přitahující, neurotrofní – neuron vyživující = obtočení axonu myelinem (lipoprotein) - dvojvrstva membrán buněk Myelinizace neuronů CNS pomocí oligodendrocytů – rotuje výběžek - jeden až pro 40 centrálně vedoucích axonů U periferních nervů Schwannová pochva ( Schw. b.) – rotuje buňka - přerušovaná Ranvierovými zářezy Myelinizace neprobíhá všude současně – nejprve přední a zadní kořeny míšní, naposledy kortikospinální dráhy (po narození) – viz. postpubertální shift (s.31) Dodatek: Myelinizace neuronů Zdroje: - Towards a Cellular and Molecular Understanding of Neurulation JEAN-FRANCOIS COLAS AND GARY C. SCHOENWOLF, 2001 - Human embryology WILLIAM J. LARSEN, 2001 - Developmental biology SCOTT F. GILBERT, 2006 - Embryologie ZDENĚK VACEK, 2006 -Srovnávací fyziologie živočichů MARTIN VÁCHA a kol., 2004 -Essential developmental biology J.M.W. SLACK, 2013 Videa - odkazy: http://www.youtube.com/watch?v=x-p_ZkhqZ0M&feature=related http://www.youtube.com/watch?v=ZRF-gKZHINk&feature=related Signální dráha růst.faktorů z rodiny transforming growth factors (TGF-β) Ligandy: TGFs-β, Nodal, BMPs, Activin, .. Příloha Signální dráha růst.faktorů sonic hedgehog (SHH) Signální dráha růst.faktorů fibroblast grow factors (FGFs) Ligandy: FGFs, EGF, PDGF, SCF obr!