9 Obsah 1. Úvod.......................................................................................... 10 2. Přehled isochinolinových alkaloidů....................................................... 11 2.1. -Fenylethylaminy a jednoduché isochinoliny................................... 12 2.2. 1-Benzylisochinoliny a bisbenzylisochinoliny.................................... 14 2.3. Morfin a příbuzné alkaloidy........................................................ 16 2.4. Kularin a příbuzné alkaloidy....................................................... 16 2.5. Pavinany a isopavinany............................................................. 17 2.6. Dibenzopyrokoliny................................................................... 18 2.7. Aporfiny a příbuzné alkaloidy...................................................... 18 2.8. Emetin a příbuzné alkaloidy........................................................ 19 2.9. Sekoberberiny a ftalidisochinoliny................................................ 19 2.10. Protopiny.............................................................................. 20 2.11. Spiro-benzylisochinoliny a indanobenzazepiny.................................. 21 2.12. Rhoeadiny............................................................................. 21 2.13. Benzofenantridiny................................................................... 21 2.14. Fenylethylisochinoliny.............................................................. 22 2.15. Kolchicin a příbuzné alkaloidy.................................................... 23 3. Protoberberinové alkaloidy............................................................... 24 3.1. Kvartérní protoberberinové alkaloidy.............................................. 24 4. Závěr......................................................................................... 26 5. Literatura.................................................................................... 27 6. Příloha........................................................................................ 28 10 1. Úvod Tato rigorózní práce je předkládána na základě rigorózního řádu jako část tezí disertační práce zpracované do přehledného článku, uveřejněného v periodiku Phytochemistry (Grycová L., Dostál J., Marek R. Quaternary protoberberine alkaloids. Phytochemistry, 2007, 68, 150-175.). Vzhledem ke spolupráci více autorů je přiloženo prohlášení o podílu jednotlivých autorů na uveřejněné publikaci. Práce je zaměřena na kvartérní protoberberinové alkaloidy (KPA), jejich struktury, rostlinné zdroje, biosyntézu a biologickou aktivitu. Kvartérní formy protoberberinů tvoří asi všech protoberberinových alkaloidů. Obecně jsou protoberberiny řazeny mezi isochinolinové alkaloidy, které zahrnují větší množství skupin strukturně příbuzných látek. V úvodu do problematiky KPA uvádím dvě kapitoly. První se stručným přehledem jednotlivých skupin isochinolinových alkaloidů a jejich zástupců pro možné porovnání struktur a biologických aktivit protoberberinů a ostatních isochinolinů a uvedení KPA do širšího kontextu. Druhou kapitolou je krátké pojednání o protoberberinových alkaloidech, jichž jsou kvartérní formy součástí, které je zakončeno komentářem k publikované práci, která je přiložena na konci rigorózní práce. Alkaloidy jsou látky známé desítky let. Reprezentují velkou skupinu sekundárních metabolitů s poměrně rozdílnými strukturami i účinky. První alkaloidy byly pro svůj výrazný fyziologický účinek izolovány již od roku 1806. Za dvě sta let zaujaly mnoho odborníků i laiků a takto nějak to začalo. . . . . . ,,Zásady ústrojné čili alkaloidy jsou takové dusičnaté sloučeniny ústrojné, které se jako ammoniak s kyselinami bezprostředně slučují na soli. Můžeme je považovati co ammoniak, v kterém jest vodík zúplna neb částečně radikály elektropozitivními zastoupen. Veškery zásady ústrojné obsahují dusík ve sloučení s uhlíkem a vodíkem, aneb s uhlíkem, vodíkem a kyslíkem." [1]. 11 2. Isochinolinové alkaloidy Isochinolinové alkaloidy jsou poměrně početná skupina látek sekundárního metabolismu. Jejich využití v rostlinách je stále předmětem diskuzí mezi odborníky. Prekurzorem pro biosyntézu isochinolinových alkaloidů je aminokyselina tyrosin [2, 3]. Prekurzorem aminokyseliny tyrosinu je fenylalanin (1). Eliminace amoniaku z této struktury poskytuje kyselinu skořicovou (2). Její redukovaná forma (kyselina hydroskořicová (3)) je součástí fenylethylisochinolinových alkaloidů (Schéma 1). NH2 COOH 21 3 COOH H H COOH Schéma 1 Schéma 2 zobrazuje důležité kroky konverze tyrosinu (4) v rostlinném organismu. Rostliny produkující tyrosin obsahují všechny tyto složky, které jsou zároveň stavebními jednotkami isochinolinových alkaloidů. N-methylované a O-methylované deriváty tyraminu (5) a dopaminu (6) jsou součástí přírodních alkaloidů. Hydroxylací tyrosinu vzniká dihydroxyfenylalanin (DOPA) (7). NH2 NH2 CHO HO HO HO NH2 NH2 CHO HO HO HO HO HO HO COOH COOH 76 45 Schéma 2 Isochinolinové alkaloidy zahrnují poměrně velké množství struktur. Dělení těchto látek do jednotlivých skupin se často mírně liší. Přehled jednoho možného dělení uvádím v tabulce 1. 12 Tab. 1 Rozdělení isochinolinových alkaloidů [3] -Fenylethylaminy Protopiny Jednoduché isochinoliny Spiro-benzylisochinoliny 1-Benzylisochinoliny Indanobenzazepiny Bisbenzylisochinoliny Rhoeadiny Kularin a příbuzné alkaloidy Benzofenantridiny Pavinany a isopavinany Modifikované berberiny Dibenzopyrokoliny Fenylethylisochinoliny Aporfiny a příbuzné alkaloidy Kolchicin a příbuzné alkaloidy Emetin a příbuzné alkaloidy Erythrina a homoerythrina alkaloidy Berberiny a tetrahydroberberiny Cefalotaxin a příbuzné alkaloidy Sekoberberiny Naftylisochinoliny Ftalidisochinoliny Ostatní isochinoliny 2.1. -Fenylethylaminy a jednoduché isochinoliny -Fenylethylaminy (8) nejsou v pravém slova smyslu isochinolinové alkaloidy, ale díky stejné výchozí aminokyselině tyrosinu jsou systematicky řazeny právě mezi isochinoliny. Starší literatura je označovala často jako protoalkaloidy. 8 NH2 Efedrin Nedůležitějším alkaloidem této skupiny je efedrin (9) a jeho diastereoizomerní struktura - pseudoefedrin (10). Efedrin je možné izolovat z usušených větviček různých druhů rodu Ephedra (Chvojník). K izolacím je nejvyužívanější nať chvojníku čínského - Ephedra sinica (Ephedraceae - chvojníkovité), případně i jiných druhů [4]. 13 9 10 NHMe NHMe OH OH V terapii se využívá více než šedesát let [4, 5]. V lidském organismu zvyšuje uvolňování noradrenalinu. Působí jako sympatomimetikum (stahuje cévy, zvyšuje krevní tlak stimuluje CNS), lze jej využít k léčbě onemocnění horních cest dýchacích, například u astmatiků. V dnešní době je aplikován převážně pro dekongescentní účinek na nosní sliznici. Alkaloidy této skupiny patří tedy obecně mezi látky s účinkem na centrální nervový systém. Nutno podotknout, že ne každý je znám z hlediska pouze léčebných účinků. K dalším alkaloidům této skupiny patří například meskalin (11). Tato látka je známá poměrně dlouhou dobu, avšak hlavně pro své halucinogenní účinky. První izolace proběhla v 19. století, kdy byla označena za hlavní účinnou látku peyotlu, drogy využívané indiány pro rituální účely. Meskalin je získáván z kaktusů , zejména druhu ježunka Williamsova - Lophophora williamsiii (Cactaceae - kaktusovité), který obsahuje mimo jiné i isochinolinový alkaloid anhalinin. Listy keře kata jedlá - Catha edulis (Celastraceae - jesencovité) obsahují alkaloid katin (D-norpseudoefedrin) (12), který se v Orientu používal jako povzbuzující a euforická droga. Ze syntetických derivátů lze jmenovat například amfetaminy (13) a látku známou jako ,,extáze" (14). 13 NH2 14 NHMe O O 12 NH2 11 NH2 OH MeO MeO OMe Do skupiny jednoduchých isochinolinů (Schéma 3) patří kromě základních isochinolinů také jejich 3,4-dihydroderiváty a tetrahydroderiváty, polymerní struktury a isochinoliny se substitucemi v poloze 1, 4 a na atomu dusíku. N R1 R2 R3 R4 R5 1 2 3 4 Schéma 3 14 Stejně jako předchozí skupina alkaloidů mají výrazný účinek na centrální nervový systém a vykazuje především halucinogenní účinky. Patří sem již zmíněný anhalinin, a pak alkaloidy anhalamin, anhalidin, pelotin a anhalonidin. 2.2. 1-Benzylisochinoliny a bisbenzylisochinoliny Vyskytují se převážně v čeledích Papaveraceae - mákovité, Fumariaceae - zemědýmovité, Berberidaceae - dřišťálovité, Menispermaceae - lunopodovité, Ranunculace - pryskyřníkovité a v některých dalších. Obecně tato skupina alkaloidů vykazuje antimikrobiální, antimalarické a cytotoxické účinky. §Opium Nařezáváním nezralých plodů máku setého - Papaver somniferum (Papaveraceae - mákovité) se získává mléčná šťáva podobná latexu, která se na vzduchu suší [2, 4]. Bylina pochází původně z Orientu a pěstuje se ve všech teplejších oblastech světa v různých odrůdách lišících se barvou květů a semen, tvarem a velikostí makovic. Opium obsahuje velké množství alkaloidů, v tureckém opiu je přibližně 21-29 % alkaloidů. nejvíce zastoupenými jsou alkaloidy morfin (10-17 %), kodein, tebain, narkotin (syn. noskapin) a papaverin (15). Papaverin Vzniká dehydrogenací meziproduktu norlaudanosinu. Jeho cyklizací vzniká plně aromatický protoberberinový skelet. N CH3O CH3O OCH3 OCH3 15 Je to jeden z nejdůležitějších alkaloidů opia. Tlumí křeče hladkého svalstva, je účinný jako spazmolytikum zažívacího traktu včetně žlučníku, ledvin a močových cest. Bisbenzylisochinoliny vznikají z koklaurinu a isokoklaurinu intermolekulárním oxidativním kaplingem. Farmakologický účinek těchto látek byl studován v oblasti 15 antibiotik, projevil se antihypertenzní účinek a protinádorová aktivita. Ovšem pouze jediný alkaloid byl užit k lékařským účelům a to tubokurarin. Curare Šípový jed jihoamerických Indiánů z povodí Orinoka a Amazonky byl využíván k lovu zvěře [2]. Otrávená zvěř je poživatelná protože se jed trávicím traktem jen těžko resorbuje. Kurare se získává vyvařováním kůry a dřeva různých rostlin rodu Strychnos ­ S. toxifera, S. castelnaei, S. crevauxii (Loganiaceae - kulčibovité) nebo rodu Chondrodendron ­ Ch. tomentosum, Ch. candicans, Ch. polyanthum (Menispermaceae - lunoplodovité). Podle způsobu, jakým se šťáva zahušťuje a uchovává, se dělí do tří skupin. Kalebasové kurare (uchovávané v plodech lahvovníku) pochází z rostlin rodu Strychnos a obsahuje převážně alkaloidy bisindolové, zatímco hrnečkové kurare a tubokurare (dutá bambusová stébla) pochází převážně z rodu Chondrodendron. Nejvýznamnější je tubokurare. Tubokurarin Tubokurare obsahuje alkaloidy tvořené dvěma benzylisochinolinovými jednotkami se dvěma kvartérními dusíkovými atomy, například tubokurarin (16), chondrodendrin, isochondrodendrin, a další. N OH CH3O HO CH3 CH3 N O OCH3 H3C H O 16 Účinek tubokurarinu je takový, že vytlačuje acetylcholin z nervosvalové ploténky a tím zabraňuje převodu nervového vzruchu na sval. Toto působení vyvolává myorelaxaci a následně i ochrnutí kosterního svalstva. Při toxické dávce dochází nejprve k ochrnutí organizmu a následně k smrti způsobené zástavou dechu. Antagonisty kurarových alkaloidů jsou acetylcholin a blokátory cholinesterázy. Tubokurarin je možné použít v chirurgii jako svalové relaxans, což umožňuje snížit dávku narkotika a zmenšit tak operační riziko. V minulosti byl využíván i při tetanu. 16 2.3. Morfin a příbuzné alkaloidy Alkaloidy morfinanového typu vznikají z meziproduktu norlaudanosinu [2]. Morfinové alkaloidy tvoří větší část účinných látek Opia (viz výše). Mimo přírodní zástupce morfin (17), kodein (18) a tebain (19) se sem řadí například polosyntetický heroin (20), vznikající acetylací morfinu. N O Me HO OH N O Me HO OMe 17 18 N O Me MeCOO OCOMe 20 N O Me MeO OMe 19 Morfin Poprvé byl morfin izolován [3] v čisté formě z Opia v roce 1805 a jeho struktura nebyla dostatečně objasněna před rokem 1925, což je poměrně dlouhá doba. Morfin je silné analgetikum [2], působí prostřednictvím prodloužené míchy na senzorické funkce při plném zachování funkcí motorických. Působí [4] jako analgetikum, spazmolytikum a antitusikum. Morfin vyvolává euforii a je silně návykový. §Heroin Mezinárodně je heroin kontrolován [6] podle ,,Jednotné Úmluvy o omamných látkách", která jej zařazuje do kategorie IV k omezenému použití ve zdravotnictví ve zdůvodněných případech a k níž bývalé Československo přistoupilo ratifikací dne 23. listopadu 1963. V České republice podléhá v souladu s touto konvencí ustanovením Zákona č. 167/1998 Sb. O návykových látkách a o změně některých dalších zákonů ve znění dalších právních předpisů. U nás, stejně jako v mnoha jiných státech, je výroba, držení a prodej heroinu nelegální, ale například v Anglii je pod jménem Diamorphine [7] k dostání na lékařský předpis. 2.4. Kularin a příbuzné alkaloidy Alkaloidy této skupiny [3] je možné zařadit i mezi benzylisochinoliny. Základní skelet benzylisochinolinových alkaloidů je doplněn intermolekulárním kyslíkovým můstkem mezi 17 oběma koncovými benzenovými jádry. Kulariny se podle polohy substituentů dělí na dvě skupiny. Zástupcem prvního typu kularinových alkaloidů je kularin (21), byl izolován z Corydalis claviculata, Sarcocapnos crassifolia, Ceratocapnos palaestinum a Papaver rhopalothece., zástupcem druhé skupiny je claviculin (22). 21 NMe O MeO MeO OMe 22 NMe O HO MeO HO 2.5. Pavinany a isopavinany Uspořádání kruhů objevující se v pavinanech [3] bylo známo mnoho let před objevením prvního alkaloidu této skupiny (Schéma 4) při redukci papaverinu na tetrahydropapaverin. R1 R2 R3 R4 R5 R6 NMe R1 R2 R3 R4 R5 R6 NMe Schéma 4 Byly publikovány nejméně dvě desítky těchto alkaloidů, které jsou ovšem nejsou tak známé jako struktury jiných skupin. Nicméně je vhodné zmínit se o alkaloidu argemoninu, který je obsažen spolu s dalšími alkaloidy jiných skupin jako je berberin, chelerythrin, koptisin a další, v semenech rostliny Argemone mexicana (Papaveraceae - mákovité). Tato rostlina byla považována za posvátnou a rituální rostlinu. Účinky argemoninu jsou zčásti podobné jako u tubokurarinu, ale o mnoho slabší. Některé pavinany vykazují analgetický účinek. První strukturou definovanou jako isopavin byl alkaloid amuresin izolovaný ze dvou druhů máku, Papaver alpinum a Papaver nudicaule (Papaveraceae - mákovité). 18 2.6. Dibenzopyrokoliny N CH3O HO OCH3 OCH3 CH3 N CH3O HO CH3 O O 23 24 Alkaloidy kryptaustolin (23) a kryptowolin (24) byly izolovány z rostliny Cryptocaria bowiei. Jejich struktury se vyznačují přítomností kvartérní N-methylové skupiny. Biogeneze těchto látek nebyla zatím publikována, předpokládá se, že výchozí látkou je norlaudanosin. 2.7. Aporfiny a příbuzné alkaloidy Aporfinové alkaloidy zahrnují poměrně velkou oblast (kolem 500 zástupců) příbuzných struktur. Mimo jednoduché aporfiny sem patří sekoaporfiny, vznikající Hofmanovým odbouráváním jejich kvarterních solí, jejich oxidační produkty ­ oxo a dioxoaporfiny, konverzí dioxoaporfinů získané aristolaktamy, a jejich oxidované formy ­ aristolochové kyseliny. Mimo již zmíněné látky sem patří také dimerní struktury dvou aporfinových jednotek, případně jedné aporfinové a jedné odlišné isochinolinové jednotky. Aporfinové alkaloidy se vyskytují převážně v čeledi Papaveraceae - mákovité, ale také Menispermaceae - lunoplodovité, Ranunculaceae - pryskyřníkovité a dalších. Struktura aporfinových alkaloidů (Schéma 5) vzniká radikálovým párováním dvou aromatických jader benzylisochinolinů. Mimo polohu C-5 bývají aporfiny substituovány ve všech polohách skeletu, včetně dusíkového atomu N-6. N R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 CH3 5 Schéma 5 19 Zástupci této skupiny jsou například bulbokapnin, korytuberin, glaucin a magnoflorin. Z farmakologického hlediska byl sledován účinek na gastrointestinální trakt, protinádorovou aktivitu alkaloidů, inhibiční účinek na syntézu dopaminu a další. 2.8. Emetin a příbuzné alkaloidy Ipekový kořen byl užíván po staletí pro svůj emetický účinek (odtud triviální název alkaloidu - emetin). V poslední době je zkoumán specifický účinek proti amébové dyzentérii a kolibakteriálním infekcím. Emetin Hlavním alkaloidem, odpovědným za výše zmíněné účinky drogy je alkaloid emetin (25). Tento alkaloid byl izolován z kořene hlavěnky dávivé ­ Caphaëlis ipecacuanha a hlavěnky zašpičatělé ­ Caphaëlis acuminata (Rubiaceae - mořenovité). Sušená kořenová droga obsahuje množství emetinu v rozmezí 2-4 %, což je asi 70 % všech alkaloidů kořenech [4]. N MeO MeO OMe OMe 25 Všechny alkaloidy této skupiny jsou formovány v rostlinách z dopaminu a sekologaninu Pictet-Spenglerovou reakcí [3]. 2.9. Sekoberberiny a ftalidisochinoliny Sekoberberiny [3] vznikají z tetrahydroberberinu oxidativním štěpením kruhu C mezi dusíkem a uhlíkem C-8. Representují tak intermediát mezi tetrahydroberberiny a ftalidisochinoliny. Studie zabývající se biogenezí nebyly zatím publikovány, stejně tak není nic známo o farmakologických účincích těchto látek. 20 Důležitým alkaloidem ftalidisochinolinů je narkotin (27) [2] (synonymum - noskapin), který je jedním z hojně zastoupených opiových alkaloidů a byl jako druhý izolován v čisté formě hned po morfinu. Dalším alkaloidem je hydrastin (26). Zdrojem těchto látek jsou mák setý - Papaver somniferum (Papaveraceae - mákovité) a vodilka kanadská - Hydrastis canadensis (Ranunculaceae - pryskyřníkovité). NMe O O MeO OMe O O NMe O O O MeO OMe O O Me 26 27 Jak už název narkotinu napovídá, mají tyto alkaloidy sedativní účinek, ale také například antitusický. Alkaloid hydrastin má mimo to uterotonický účinek a byl používán v gynekologii a porodnictví proti děložnímu krvácení. 2.10. Protopiny Přestože je skupina těchto alkaloidů velmi málo zastoupena (přibližně 16 zástupců), jsou tyto alkaloidy velmi často nacházeny v rostlinách ve směsi s jinými alkaloidy, i když jen v malém množství. Nejčastěji se vyskytují v čeledích Berberidaceae - dřišťálovité, Fumariaceae - zemědýmovité, Papaveraceae - mákovité, Ranunculaceae - pryskyřníkovité a Rutaceae - routovité. N CH3 O N CH3 HO R2O R1O OR3 OR4 R2O R1O OR4 OR3 Schéma 7 Alkaloidy se mohou vyskytovat ve dvou formách (Schéma 7) - buď jako báze, nebo ve formě soli. Sůl vzniká z báze reakcí terciálního dusíku a uhlíku s oxoskupinou. Farmakologické využití této skupiny nebylo tak rozsáhle studováno, vzhledem k nízkému 21 počtu zástupců. Nicméně protopinové alkaloidy vykazují jisté účinky na kardiovaskulární systém [8]. 2.11. Spiro-benzylisochinoliny a indanobenzazepiny NMe R1O R2O O O 28: R1=R2 CH2 29: R1=R2 CH3 První alkaloidy této skupiny [3] lahorin (28) a lahoramin (29) byly izolovány z rostliny zemědým malokvětý - Fumaria parviflora (Fumariaceae ­ zemědýmovité). 2.12. Rhoeadiny Rhoeadin [3] byl poprvé izolován z vlčího máku ­ Papaver rhoeas (Papaveraceae - mákovité) v roce 1865 a papaverrubin D, obsažený prakticky ve všech druzích máků, byl izolován poprvé z opia v roce 1837. obecná struktura těchto látek je zobrazena viz. Schéma 8. Připraveny byly tyto alkaloidy z berberinů, ftalidisochinolinů a spirobenzylisochinolinů. Biogeneze, stejně jako farmakologické účinky nejsou zatím příliš známy. NR6 O R1O R2O R5O R3O OR4 Schéma 8 2.13. Benzofenanthridiny Alkaloidy této skupiny vznikají z tetrahydroberberinů otevřením kruhu a následnou recyklizací po otočení kolem vazby uhlík-uhlík. [9 - 11]. Vyskytují se ve dvou formách, 22 (stejně jako například berberiny, nebo protopiny) buď jako kvartérní sůl, nebo ve formě redukované zásady (Schéma 9). N OR1 OR2 R7 R6 R5 R4 R3 CH3 N OR1 OR2 R7 R6 R5 R4 R3 CH3 Schéma 9 Výskyt benzofenanthridinů v přírodě je podobný jako u berberinů (často se vyskytují v rostlinách společně). Z čeledí jsou to především Papaveraceae - mákovité, Rutaceae ­ routovité a Fumariaceae ­ zemědýmovité, z rostlin je to Sanguinaria canadensis a u nás rostoucí vlaštovičník větší ­ Chelidonium majus. Nejznámějšími zástupci jsou sanguinarin, chelidonin a chelerythrin. Kvartérní benzofenanthridinové alkaloidy vykazují převážně antimikrobiální a antivirotickou aktivitu. Znalost farmakologických účinků této skupiny látek byla využívána ve farmaceutickém průmyslu při výrobě prostředků zubní hygieny. I tyto látky, stejně jako protoberberinové alkaloidy jsou stále předmětem nových výzkumných projektů. 2.14. Fenylethylisochinoliny Existuje pouze šest zástupců této skupiny [3], odvozené od 1-(2-fenylethyl)isochinolinu. Obecný vzorec alkaloidů je znázorněn schématem 10. Mimo jednoduché struktury byla identifikována jediná dimerní struktura, ve které jsou dva základní skelety spojeny kyslíkovými můstky. NMe R1O R2O R4 R5R3 NMe MeO O OH O MeN OMe OH Schéma 10 23 2.15. Kolchicin a příbuzné alkaloidy Tato skupina alkaloidů obsahuje kolchicin [3], O-demethylované sloučeniny a jejich N- substituované analogy. Tyto látky byly získávány z různých druhů ocúnů. Kolchicin (30) byl poprvé izolován roku 1820, dříve než všechny ostatní alkaloidy, mimo morfin (1805) a narkotin (1820). MeO MeO O OMe O NHCOMe Me MeO MeO O OMe O NHMe Me 30 31 Kolchicin Alkaloid je izolován ze semen a hlíz ocúnu jesenního ­ Colchicum autumnale (Liliaceae - liliovité) [4]. Semeno obsahuje převážně kolchicin, mimo to také alkaloid demekolcin a glykosidické látky, zatímco hlízy obsahují větší množství demekolcinu (31). Kolchicin ovlivňuje dělení buněk, zabraňuje dělení chromatického vřeténka a buněčných stěn, takže po jeho aplikaci dochází k polyploidizaci. Této vlastnosti je možné využít například při šlechtění rostlin. Méně toxický demekolcin je předmětem studia pro možné léčebné využití. 24 3. Protoberberinové alkaloidy Alkaloidy s berberinovým skeletem zaujímají poměrně velkou skupinu alkaloidů, které jsou intenzivně studovány již desítky let. V rostlinách se tyto látky vyskytují často společně s benzofenanthridinovými alkaloidy, proto mnoho studií těchto látek např. na biologickou aktivitu je prováděno společně. Protoberberinové alkaloidy zahrnují několik možných strukturních variací. N N kvartérní forma tetrahydroforma Schéma 11 Kvartérní formy [12] tvoří asi všech protoberberinů, ostatní protoberberiny se vyskytují v tetrahydroformě Schéma 11. Kvartérní berberiny mohou dále reagovat za vniku dihydroprotoberberinu. Mezi tetrahydroprotoberberiny patří například kaseadin, korydalin a ophiokarpin, případně zástupce retroprotoberberinů ­ orientalidin a mekambridin. 3.1. Kvartérní protoberberinové alkaloidy Vzhledem k tomu, že kvartérní formy tvoří pouze asi celkového počtu protoberberinů, většina dostupné literatury je zaměřena převážně na tetrahydroprotoberberiny a monotématická práce popisující kvartérní protoberberinové alkaloidy (KPA) nebyla dosud publikována. Vyhledané a utříděné literární informace o kvartérních formách protoberberinových alkaloidů byly proto zpracovány do přehledného článku, který je přiložen na konci práce. Text je členěn do několika celků. V první části jsou popsány jednotlivé alkaloidy, přírodní zdroje, izolace a možnosti biosyntézy. Snahou této práce je shrnout všechny již dříve charakterizované přírodní KPA. Alkaloidy jsou v práci řazeny podle umístění a počtu substituentů. U každé sloučeniny je uveden rostlinný zdroj, ať už je to jediná rostlina, nebo celá čeleď či více čeledí, ve které se příslušný alkaloid vyskytuje. Další kapitola se zabývá analytickými metodami (hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonance, UV-VIS spektroskopie, rentgenová difrakční analýza) a možnostmi 25 identifikace KPA. Dostupná data pro jednotlivé metody jsou shrnuta v přehledné tabulkové úpravě. V následujícím oddíle se práce zabývá chemickými vlastnostmi a reaktivitou kvartérních protoberberinů (nukleofilní adice, N, S, O, C- nukleofily). Protoberberiny vykazují široké spektrum biologické aktivity a na toto téma již bylo publikováno značné množství studií, proto jsme se v poslední kapitole omezili jen na nejdůležitější aspekty této problematiky. Vzhledem k mimořádnému zájmu odborné veřejnosti o problematiku protoberberinových alkaloidů uvažujeme do budoucna o sepsání doplňku této publikace, zaměřeného na nové studie v oblasti izolací a biosyntézy, ale také na utřídění nejnovějších poznatků o interakcích s biomakromolekulami, biologické aktivitě a v neposlední řadě potenciálních účincích na lidský organismus. 26 4. Závěr Předkládaný text zahrnuje část tezí mé dizertační práce, která je zaměřena na studium přírodních látek (identifikace, chemická modifikace, struktura). Informace o kvartérních protoberberinech byly vyhledány v dostupných informačních zdrojích, setříděny a zpracovány. Vzhledem k tomu, že přehledná práce o kvartérních formách protoberbeinových alkaloidů nebyla dosud publikována, byly zpracované informace ve spolupráci s dalšími dvěma autory sepsány do přehledného článku a publikovány v odborném periodiku. Problematika kvartérních protoberberinových alkaloidů je součástí širšího projektu, který je zaměřen na jednoduché chemické modifikace kvartérních forem isochinolinových alkaloidů a detailní strukturní analýzu vznikajících produktů. Experimentální část, týkající se chemických modifikací KPA, je v současnosti zpracovávána do formy rukopisu. 27 5. Literatura [1] Stoklas E., Základové chemie čili lučby, Praha 1873 [2] Tomko J. et al., Farmakognózia, Osveta, Martin 1999 [3] Bentley, K.W.,. The Isoquinoline Alkaloids. Harwood Academic Publishers, Amsterdam 1998 [4] Minařik J., Farmakognosie, Avicenum, Praha 1979 [5] Smith T., Léky a jejich použití, Dorling Kindersley Ltd. London 1991, Praha 1993 [6] http://cs.wikipedia.org/wiki/Heroin [7] Gossop M., Keaney F., Sharma P., Jackson M.: European Addiction Research, 2005, 11, 76-82 [8] Toušek J., Maliňáková K., Dostál J., Marek R., Magn. Reson. Chem., 2005, 43, 578-581 [9] Iwasa K., Kamigauchi M., Takao N., Cushman M, Chen J., Wong W.C., McKenziei A.: J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 7925-7931 [10] Dostál J., Potáček M.: Collect. Chem. Commun., 1990, 55, 2840-2873 [11] Dostál J.: J. Chem. Ed., 2000, 77993-998 [12] Grycová L., Dostál J., Marek R. Quaternary protoberberine alkaloids. Phytochemistry, 2007, 68, 150-175