1 .DETSKÁ KLINIKA LF UK A DFNsP Limbová 1, 833 40 Bratislava S:+421259371 209. i +021259371852 Prednosta: Prof.MUDr. Ľudmila Podracká, CSc Posudok oponenta habilitačnej práce Masarykova Univerzita, Brno Fakulta Lékařská fakulta Habilitačný odbor Lékařská imunologie MUDr. Tomáš Freiberger, PhD Genetická laboratoř CKTCH, ÚKIA FN u sv. Anny a LFMU Uchádzač Pracovisko Dizertačná práca Genetické faktory modifikujicí průběh primárních poruch tvorby protilátek Pracovisko oponenta: 1 .detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Detskej fakultnej nemocnice s poliklinikou v Bratislave MUDr. Tomáš Freiberger. PhD predložil habilitačnú prácu, ktorá sa zameriava na problematiku primárnych imunodeficiencií s prevahou porúch tvorby protilátok a to z pohľadu genetických faktorov ovplyvňujúcich fenotyp ochorenia. Spis je logicky štruktúrovaný, má 105 strán a obsahuje 6 pôvodných prác autora. Tieto práce dokumentujú konzistentný a originálny prínos autora do problematiky. Aktuálnosť a vedeckú úroveň habilitačného spisu dokumentuje viac ako 150 odkazov, prevažne recentných vedeckých prác. Vzťah medzi genotypom a fenotypom v prípade monogénových ochorení akými sú primárne imunodefíciencie býva často komplikovaný. Identická mutácia môže viesť k značne odlišnému klinickému obrazu z hľadiska charakteru symptómov a veku rozvoja príznakov, naopak veľmi podobný fenotyp môže byť podmienený mutáciami v rôznych, často vzdialených lokusoch genómu. Hľadanie korelácie medzi typom mutácie a fenotypom PID bolo častým cieľom vedeckých prác v posledných rokoch. Väčšina prác takýto vzťah nedokázala. Význam ďalších genetických faktorov a faktorov prostredia, ktoré modifikujú fenotyp monogénových chorôb je preto podstatne väčší ako sa predpokladalo. S rozšírením molekulárno genetickej diagnostiky, najmä rozvojom novej generácie sekvenovania sa táto otázka stala ešte naliehavejšou. Správna interpretácia nálezu mutácie/variantu z hľadiska kauzality je zásadná. Na základe týchto poznatkov sa stanovuje prognóza a zvažuje liečba. Dá Oponent: doc. MUDr. Peter Čižnár, CSc sa predpokladať, že s príchodom nových farmák schopných modifikovať gény, sa záujem o tieto poznatky bude v blízkej dobe ďalej zvyšovať. Z publikovaných prác autora vysoko hodnotím najmä jeho prínos pre poznanie úlohy mutácií/variantov génu TACI (TNFRSF13B) ako faktora prevažne modifikujúceho priebeh bežnej variabilnej imunodeficiencie (CVID) a prácu, ktorá poukázala na významnú úlohu neonatálneho Fc receptora (FcRn) na rozsah pľúcneho postihnutia u pacientov s CVID. V obidvoch prípadoch sa potvrdil predpoklad, že gény malého účinku modifikujú priebeh komplexných chorôb akými sú CVID a IgAD. Súčasne práca poukázala na významné rozdiely vo výskyte mutácií / variantov v lokálnych populáciách. Komplexnosť genetických vzťahov tak podčiarkuje význam často opomínaného individualizovaného prístupu. Po formálnej stránke práca spĺňa všetky náležitosti habilitačného spisu. Autor habilitačnej práce je uznávaným odborníkom v oblasti diagnostiky genetických porúch imunity s bohatými skúsenosťami v odbore a medzinárodnou reputáciou. Predloženou prácou autor preukázal schopnosť riešiť komplexné vedecké otázky v rámci medzinárodnej spolupráce a prispel k rozšíriniu teoretickej a metodickej základne v oblasti genetickej diagnostiky primárnych imunodeficiencií. Záverom by som chcel vysoko oceniť jeho rešpekt pre etické princípy pri interpretácii a využití výsledkov genetických vyšetrení. Dotazy oponenta k obhajobě habilitační práce: Otázka 1: V prípade kazuistiky s koincidenciou Klinefelterovho syndrómu a defektu v géne pre Btk mal klinický fenotyp miernejší resp. oneskorený priebeh s nástupom príznakov v 6. roku života, a u pacienta bolo prítomné malé množstvo IgG a IgM. Mal duplicitný genetický materiál vplyv na expresiu Btk na monocytoch resp. trombocytoch, prípadne bol protein hodnotený gelovou elektroforézou? Otázka 2: Mali ste možnosť skúmať u zdravých príbuzných pacientov s patologickými mutáciami TACI génu vzťah k odpovedi na T-nondependetnú tvorbu protilátok akými sú anti-pneumokokové protilátky? 2 Záver: habilitačná práca MUDr. Tomáša Freibergera, PhD „Genetické faktory modifikující průběh primárních poruch tvorby protilátek" splňuje požiadavky štandardne kladené na habilitačnú prácu v odbore Lekárska imunológia. V Bratislave 15.12.2015 doc. MUDr. Peter Čižnár, CSc 3