Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace IV120: Spojité a hybridní systémy David Šafránek 30.4.2013 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky, INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Dynamický systém genové regulace Obsah po částech nelineární system a jeho diskretizace Dynamický systém genové regulace Po částech nelineární systém a jeho diskretizace Dynamický systém genové regulace Obsah po částech nelineární system a jeho diskretizace Dynamický systém genové regulace Po částech nelineární systém a jeho diskretizace Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Distribuce časových škál v buňce Experimentálně zjištěný parametr E.Coli Vazba molekuly signálu na transkripční faktor vedoucí ke změně aktivity faktoru Vazby aktivního faktoru na operon DNA Transkripce + translace jednoho genu Životnost mRNA 50% změna koncentrace stabilního proteinu ~ lmsec ~ lsec ~ 5 min ' 2 — bmin ~ lh Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Transkripce v prokaryotické buňce Sigma protein recognizes promoter Core RNA polymerase DNA complementary strand Watson ■ DNA coding Strand Crick imp to I3' 15' i\TTAATCATCGAACTAGfŤÄŤÄff?KGTACG(J -35 box -10 box mRNA start Dynamický systém genové regulace PO částech nelineárni system a jeho diskretizace Transkripce v eukaryotické buňce Activators Basal factors Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Jak modelovat dynamiku transkripčni regulace? • chceme modelovat změny koncentrace proteinů se zaměřením na jejich syntézu a rozpad v buňce • časová škála životnosti proteinů • např. v E. coli ~ desítky minut - hodiny • vs. doba jednoho buněčného cyklu (u E. coli min. 30 minut) • doba odezvy syntézy jedné molekuly proteinu ~ jednotky minut =4> dynamika proteinů zajímavá v časové škále desítek minut Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Transkripční kinetika dle mass action • uvažujme dynamiku (syntéza,rozpad) proteinu Y syntéza: rozpad: • obě reakce zahrnují mnoho dílčích jevů rl tvorba mRNA, činnost transkripčních faktorů, tvorba tRNA, činnost RNA polymerázy, . .. r2 rozpad proteinu v buňce, snížení koncentrace vlivem růstu, . Dynamický systém genové regulace Transkripční kinetika dle mass action • uvažujme dynamiku (syntéza,rozpad) proteinu Y syntéza: /3 ... produkční koeficient [M ■ s -1] rozpad: 7 ... degradační koeficient [s_1] Dynamický systém genové regulace Transkripční kinetika dle mass action • uvažujme dynamiku (syntéza,rozpad) proteinu Y syntéza: /3 ... produkční koeficient [M ■ s -1] rozpad: 7 ... degradační koeficient [s_1] • dle mass action kinetics dostáváme: Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Transkripční kinetika dle mass action • dle mass action kinetics máme: 13' ... rychlost transkripce (inflow mRNA) [#mRNA ■ sec-1] p ... množství molekul Y vyrobených translací z jedné mRNA • 7 ... rychlost rozpadu proteinu + dilatace buňky Dynamický systém genové regulace Negativní regulace (represe) transkripce • transkripční faktor X degraduje transkripci proteinu Y • řízeno snížením řídícího signálu S (uvolnění X z vazby X : S) Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Negativní regulace (represe) transkripce • transkripční faktor X degraduje transkripci proteinu Y • řízeno snížením řídícího signálu S (uvolnění X z vazby X : S) Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Negativní regulace (represe) transkripce • transkripční faktor X degraduje transkripci proteinu Y • řízeno snížením řídícího signálu S (uvolnění X z vazby X : S) signál Sx Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Negativní regulace (represe) transkripce • transkripční faktor X degraduje transkripci proteinu Y • řízeno snížením řídícího signálu S (uvolnění X z vazby X : S) signál Sx Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Vazba represoru na promotor DNA gen Y • reakční sít: X + P^rXP totální koncentrace promotoru (Pj) konzervována mezi volné promotory (volné molekuly substrátu P) a vázané promotory (komplexy [XP]) PT = [XP] + P Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Dynamika vazby represoru na promotor dynamika komplexu XP (mass action): d[XP] dt konXP - kofF[XP] • kin. konstanta mass action (zde kon) je obecně limitována fyzikálními možnostmi kolize proteinových molekul: kon ~ io8 - io9m_1s_1 • uvažujeme-li kolize molekuly proteinu X s DNA, je limit vyšší (fyzikální tendence "1-dimenzionálního pohybu" po DNA): • k0f[ [s_1] determinováno vlastnostmi chemické vazby X : P Dynamický systém genové regulace Dynamika vazby represoru na promotor Kvazistabilní aproximace • reakční toky v síti X + XP se ustálí: d[XP] 0 & konXP - kofF[XP] = o dt koff XP kon [XP] Kd = ijf- [M] nazýváme disociačním prahem čím větší je Kd tím slabší je vazba X : P Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Dynamika vazby represoru na promotor připomeňme Pj = [XP] + P v buňce je mnoho kopií DNA, tedy mnoho promotorů pro procento všech volných (aktivních) promotorů platí: P 1 většina vazeb represor-promotor splňuje kaff > ls_1 • časová škála [XP] ~ jednotky sekund (vs. transkripce ~ [m/n]) • průměr přes mnoho událostí syntézy a rozpadu [XP] v čase =>• « pravděpodobnost jevu, že P je v daném okamžiku volný Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Aktivita promotoru • v nepřítomnosti represoru (P volný) se váže RNA-polymeráza • tato situace určuje maximální transkripčníkoeficient (3max Pmax ~ 1(T4 - 10° [#mRNA ■ s'1] • Pmax je dána mnoha biofyzikálními aspekty • např. pozice vazebného místa [DNA]:[RNApolymeráza] • aktivita promotoru P regulovaného represorem X: -/ví P max ap(x> = 7—x • tzv. Hillova funkce Dynamický systém genové regulace Aktivita promotoru po částech nelineární systém a jeho diskretizace v závislosti na regulujícím represoru Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Exprese genu v závislosti na regulujícím represoru r1 ► Y r2 |~p~l gen y reakční sít: model kinetiky: ri : Y; X r2 : Y dY — = a-p{X)-1Y Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Exprese genu v závislosti na regulujícím represoru r1 gen y r2 reakční sít: ri : Y;X~(K) r2 : Y model kinetiky: dY R 1 V Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Pozitivní regulace (aktivace) transkripce transkripční faktor X aktivuje transkripci proteinu Y řízeno zvýšením řídícího signálu S (X vázáno v X : S) C gen Y Dynamický systém genové regulace Pozitivní regulace (aktivace) transkripce transkripční faktor X aktivuje transkripci proteinu Y řízeno zvýšením řídícího signálu S (X vázáno v X : S) signál Sx gen Y Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Pozitivní regulace (aktivace) transkripce • transkripční faktor X aktivuje transkripci proteinu Y řízeno zvýšením řídícího signálu S (X vázáno v X : S) signál Sx RNAP í t í gen Y Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Aktivační vstupní funkce promotoru • předpokládáme promotor P a aktivátor X aktivovaný signálem S • aktivita přímo úměrná koncentraci komplexu X : P • aktivita promotoru P regulovaného aktivátorem X: a+fX) = • dána aktivitou P regulovanou aktivním aktivátorem X: fimaxX f+(X*) = a+(X*) Kd + X* Dynamický systém genové regulace Aktivita promotoru v závislosti na regulujícím aktivátoru Hill Function --- 1st Derivative ----2nd Derivative Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Příklad modelu regulace Signal S 1 i-1 Crp:S Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Přiklad modelu regulace -v r • reakční sít: S + Crp o [Crp : S] Signal S 1 Crp:S crp Crp; Fis, Crp Crp Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Příklad modelu regulace • reakční sít: S + Crp o [Crp : S] Crp; Fis, Crp Crp • model: d[Crp] dt = ßplxf~(Fis) + ßP2axf-{Fis)f+(Crp : S) - 7[Crp] Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Přiklad modelu regulace Signal S 1 Crp:S crp • reakční sít: —> Crp; Fis, Crp Crp • zjednodušený model (S konstantní): d[Crp] dt ß^f-(Fis)+ß%*f-(Fis)f+(Crp)-rtCrp] Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Vícerozměrné vstupní funkce (AND, OR) Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Vícerozměrné vstupní funkce Dynamický systém genové regulace Obsah po částech nelineární system a jeho diskretizace Dynamický systém genové regulace Po částech nelineární systém a jeho diskretizace Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Aproximace vstupních funkcí • vzhledem k S-charakteru vstupní funkce lze uplatnit její aproximaci pomocí schodové funkce regulace aktivátorem X: f+(X) = (3maxg+(X) « (3maxs+(X, K) regulace represorem X: f-(X) = pmaxQ-(X) « f3maxs-(X, K) = { XVxIk. •-<*.*> = i-+(*.*> • spojitý model je aproximován náhradou Hillových funkcí schodovými funkcemi (kinetická logika) Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Diskretizace vstupní funkce (s+(X) « g+(X)) Hill Function ■ - 1st Derivative ----2nd Derivative Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Diskretizace vstupní funkce (s+(X) « g+(X)) Hill Function ■ 1st Derivative - 2nd Derivative Step Function Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Příklad modelu regulace -v r Signal S 1 Crp:S crp Crp Crp; Fis, Crp, S Crp d[Crp] dt ß°Pl + ß%xf-{Fis) + ß%xf-(Fis)f+(Crp, S) - 7[Crp] Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Příklad modelu regulace Signal S 1 Crp:S [pTl fP2l 1 crp 1 —> Crp dt ~^+# Crp; Fis, Crp, S max Pi +ß. P2 Crp —> f:+(Crp,S)->y[Crp] Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Přiklad modelu regulace K2 ÍPTI l~P2l Signal S 1 Crp:S A crp Crp Crp; Fis, Crp, S Crp « ß0Pl+ßPl*s-(Fis, K1)+ßP2axs-(Fis, K2) -7[Crp] Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Přiklad modelu regulace K2 ÍPTI ÍP2l Crp:S crp Crp Crp; Fis, Crp, S Crp « ß°Pl+ß^s-(Fis, K^+ß^s-iFis, K2) po částech nelineární system a jeho diskretizace Intervalově lineární model transkripční regulace Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Koncentrační prahy • prahy na proměnné [A] • vstup pro represní funkci proteinu A, práh 9\ • intervalová charakteristika oboru hodnot: 0 < 0\ < maxa ^[A]e{(0,9l),9l,(9l,m3Xa)} • prahy na proměnné [B] • vstup pro represní funkci proteinu A, práh d\ • vstup pro represní funkci proteinu B, práh 6\ • intervalová charakteristika oboru hodnot: 0 < 6\ < 92b < maxb => [B] e {(0, Ol), Ol (Ol O*), Ol (Ol maxb)} Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Kvalitativní charakteristika ^é, ^ s-{A,e\) s-(B,e\) s-(B,el) dA rit dB rit ß 0 * 1 -1ÁA] ßb - lb[B] 0 ßb lb 0 * 0 -Jb[B] 0 0 1 1 1 ßa ßb - lb[B] ß± 7a ßb lb 1 1 0 -1ÁA] -lb[B] ĚM. Is 0 • pro každou kombinaci je soustava lineární • množina domén lineární regulace (regulatornídomény): {(0, 9l), (9l,m3Xa)} x {(0, Ol), {Ol 02b), (02b, maxb)} • řešení v doméně D směřují ke stejnému ekvilibriu 4>(D) • v příkladu celkem 6 regulatorních domén Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace max. [A] Rozdělení prostoru řešení [B] maxt, Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Určení pozice ekvilibrií maxa i-1-1-r ßa__________________________! 7a 1 Ö----Í A j [A] Í 0 maxb Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Vývoj v regulatorních doménách [A] —-v— <0.£) 1 1 1 1 (o,o) i ' 1b' / (O.fí) i i i i (0,0); Ol ßfb maxb Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace strmost vstupních funkcí: n = 20 Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování spojitého systému strmost vstupních funkcí: n = 80 po částech nelineární system a jeho diskretizace Chováni spojitého systému v doméně >\e O < > o O < > o < v > o [B] maxt, Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování v regulatorních doménách maxa ■- Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Přechodové domény • nadroviny dimenze striktně nižší než počet proměnných • alespoň jedna z proměnných přechodová (rovna některému prahu): {91} x {(0, Ol), Ol (9l 92b), 92b, (92b, maxb)} U{(0,91a),(91a,maxa)}x{91b,92b} • celkem 9 přechodových domén právě všechny úseky nespojitosti (nedefinovanosti) step-funkcí řád domény - počet regulatorních (nepřechodových) proměnných Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Aproximace systému (Filippov) aproximace systému rovnic systémem inkluzí [Filippov]: systém tvaru ^ = f{x) aproximujeme systémem inkluzí H(x): f G "(x) (1) • pro lib. reg. doménu D je Vx e D. H(x) — {/£>(->?)}, kde /t>(x) je lineární funkce směřující dynamiku do bodu 4>(D) • pro lib. přech. doménu D je: Vx e D. H(x) — co({fo'{x) | D' reg. dom. sousedící s D}) co(E) ... konvexní obal množiny bodů £ Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Aproximace systému (Filippov) • aproximace systému rovnic systémem inkluzí [Filippov]: systém tvaru ^ = f{x) aproximujeme systémem inkluzí H(x): • pro lib. reg. doménu D je Vx e D. H(x) — {/£>(->?)}, kde Íd(x) je lineární funkce směřující dynamiku do bodu 4>(D) • pro lib. přech. doménu D je: Vx e D. H(x) — co({fo'{x) | D' reg. dom. sousedící s D}) co(E) ... konvexní obal množiny bodů £ Filippovova věta: Spojitá funkce x(ř) je pro iniciální problém x(0) — xo řešením systému (1) na (0,t), t > 0, pokud pro skoro všechna t e (0,t) platí f - «<*> (i) Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování v přechodových doménách • pro přechodovou doménu D řádu k vývoj definován množinou cílových ekvilibrií: Í>(D) = C n co({(D')|| D' sousední reg. dom.}) C ... nadrovina dimenze (n — k) obsahující D • (D) = 0 — okamžitý odskok spojitost řešení zachována návazností domén D tzv. transparentní zeď • (D) ^ 0 — mód skluzu D tzv. černá zeď (dochází ke zlomu) • pokud navíc 4>(D) n D ^ 0, existuje na D stabilní bod Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování v přechodových doménách • pro přechodovou doménu D řádu k vývoj definován množinou cílových ekvilibrií: Í>(D) = C n co({(D')|| D' sousední reg. dom.}) C ... nadrovina dimenze (n — k) obsahující D • (D) = 0 — okamžitý odskok spojitost řešení zachována návazností domén D tzv. transparentní zeď • (D) ^ 0 — mód skluzu D tzv. černá zeď (dochází ke zlomu) • pokud navíc 4>(D) n D ^ 0, existuje na D stabilní bod • dále (nad)aproximujeme $(£?) □ ip{D)\ ip(D) = C n rect({í>(D/) (I D' sousední reg. dom.}) rect(£) □ co(f) ... nejmenší (hyper)obdélník zahrnující E Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování v přechodových doménách - skluz maxa 7a [A] 1 1 1 1 X -^- (̱ Ěk) ' 1b' / [B] i-b ^ maxb Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování v přechodových doménách - ekvilibrium [A] (0,0) Ol ßfb maxb Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Chování v přechodových doménách - odskok maxa 1 1 1 1 Í̱ ßb\ ' 1b' / ' Ol ßfb maxb Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Konstrukce diskrétní (kvalitativní) simulace Uvažme systém rf(xi^-'x") = f({xi,x„)) kde na každé proměnné x,-(ŕ) G M+ je definována množina prahů 7ry = {8f,8j, ...,9^'}, k; > 0, t.ž. 0 < 6} < 9f < ... < 61 < max,. Definujeme přechodový systém QS = (S, T, So) kde • S je konečná množina všech domén systému (stav příslušný k doméně D značíme DS) • T C S x S je přechodová relace (def. viz dále) • So C S je neprázdná množina iniciálních stavů Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Konstrukce diskrétní (kvalitativní) simulace Necht d, D' domény a necht w G { — 1, 0,1}" vektor určující vzájemnou pozici d a D'. • Pokud d vyššího řádu než D' pak (ds, DS') éí« V>(D)#0 2. Pro každou x-, přechodovou proměnnou v D', přitom regulatorní v D, existují body p e D a p' e i/"(D) t.ž. V/. (p' - p)i ■ w, > 0. • Pokud D nižšího řádu než D' pak (ds, ds') éí« Pro každou x,- přechodovou proměnnou v D, přitom regulatorní v D', existují body p e D' a p' e ip{D') t.ž. V/, (p' - p)/ • wj > 0. Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Přechod z domény nižšího do vyššího řádu Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Diskrétní (kvalitativní) simulace maxa ■- Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Vlastnosti kvalitativní simulace Necht M. je intervalově lineární model daný systémem rovnic e/(xi^.,x„) _ f^y pro jnjcjální podmínku x(0) = xq uvažujeme spojitou sémantiku modelu M., [x]^ G [*Ia<(0 = - Necht pro každé x; je definována množina prahů Tr, = {0},ef,ef}, k; > 0, t.ž. 0 < 6} < ef < ... < < max,, (?■ = 0 a 6^'+1 = max,. Označme: n; = {{0?, 0?) c R I p, q g n, 0 < p < kh q = p + 1} u {0f | 0 < p < /c,}. Necht (?S = (S, 7", {DSo}) kvalitativní přechodový systém. Pro iniciální doménu Do definujeme diskrétni sémantiku modelu M., . [x]^(0) = D0 • WM{>) = D'' kde DS') £T,D = [x]dM(i - 1). Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Vlastnosti kvalitativní simulace Konzervativnost Necht x(0) = xq iniciální podmínka a Do doména t.ž. xq g Do. Pro libovolné r G M+,r > 0 existuje 5 G N, ô > 0 a posloupnost stavů n/LoWíwO) (s /'tým členem značeným 7r(/)), tak že platí VŕG (0,r).[x]^(ŕ)G7r(y-) kde j < ó. Neúplnost Existuje simulační posloupnost ri/LoWywO)' iniciální podmínka j?o £ Do a t > 0 pro něž [x]^(r) není řešením systému pro te <0,r). Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Nástroj GNA (Genetic Network Analyzer) nástroj Genetic Network Analyzer (GNA) http://www.genostar.com/en/genostar-software/ gnasim.html • umožňuje kvalitativní simulaci kinetiky • využití aproximace pomocí schodových funkcí (represe, aktivace) • prostor řešení lze diskretizovat na konečný počet oblastí, v nichž chování degraduje v lineární rovnice • umožňuje abstrahovat od konkrétních hodnot • místo přesné hodnoty koncentrace rozlišujeme několik diskrétních úrovní • úrovně určeny pozicemi prahových hodnot a pozicemi v rozmezí mezi bezprostředně následujícími prahovými hodnotami schodových funkcí • různá chování pro různé uspořádání prahových hodnot schodových funkcí po částech nelineární system a jeho diskretizace Simulace v GNA (Model nutričního stresu E. coli) max_Crp— t_Crp_3— CRP t_oP_2-t_op_i— z_Crp— n iax_Cya— t_Cya_B-CYA T_Cya_2-t_Cya_l-z_Cya— max_Fi5— t_FJj_5— 1_Fis_4— FIS W$~ T_Fis_2— T_Fíj_1— Z_FÍ5— "1 I I I I I 55 57 543 S71 S69 S67 565 S35 S33 534 TOP , max.GyrAB— T_GyrAB_l 55 57 543 571 569 567 565 535 533 534 max_TopA~~ t_TopA_2 t_TopA_l 55 57 543 571 569 567 565 535 533 S 34 RRN T-rrn~ 55 57 543 571 569 567 565 535 533 534 cAMP t-Sl9hal" z_Signal- 55 57 543 571 569 557 555 535 533 534 Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - vlastnosti • abstrakce od kvantitativní znalosti kinetiky • ztrácíme informaci o čase • zachováváme však informaci o tranzientnosti všech diskrétních domén Doména D je tranzientnípokud pro libovolný bod v E D existuje trajektorie, která v konečném čase opustí D. • algoritmus kvalitativní simulace GNA nadaproximuje (konzervativnost) znalost o tranzientních stavech Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost .vri r 1 %=ßa{l-s+{a,0l)s+{b,0l))->yaa ßb{i-s+{a,el)s+{b,el))-lbb db dt rozsah exprese genu a: 0 < 6\ < maxa rozsah exprese genu b: 0 < 0\ < maxt. Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost .vři r 1 . % = ßa{i-s+{a,el)s+{b,el))-laa . ^=ßb(l-s+(a,9l)s+(b,9l))-lbb • dynamika genu a: 6\ < ^ < maxa • dynamika genu b: 6\ < ^ < max^, Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost D3 L n- i u l D1 L íj .4 D< max fj 01 £i po částech nelineární system a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost 9 *(d6) G D5 v(d6) G (j d, Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost 9 *(D6) G D5 V(D6) G J Di i=l Ta Kfa = &l 7b Oj po částech nelineární system a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost 9 *(d6) G D5 v(d6) G U d, 9 4>(d5) G d5 V|/(z%) G U d, Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost max h u QS2 Q S1 C QS* y9 (D») ßi "ja -o QS* QS7 maxa *(D6) G D4 V(D6) G J O/ Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost max h (>l u QS* Q?' o —■ * QS2 QS1 -- O qs1 qs7 N *(D6) G D4 V(D6) G [J D; Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Simulace v GNA - neúplnost max h Ol u % (D6) QS* o-- • QS2 QS1 QS" -O QS* QS7 IHtU- ií *(D6) G D4 V(D6) G \J D, i=l 9 d>(D5) e °4 V|/(Z%) G J D; i=l Dynamický systém genové regulace po částech nelineární systém a jeho diskretizace Literatura 13 de Jong, et. al. Qualitative Simulation of Genetic Regulatory Networks Using Piecewise-Linear Models. INRIA Technical Report RR-4407, 2002. Q Brim, et.al. On Algorithmic Analysis of Transcriptional Regulation by LTL Model Checking, Theoretical Computer Science, in press, 2009. 13 Alon, U. An Introduction to Systems Biology: Design Principles of Biological Circuits. Chapman & Hall, 2006. D Bower, J.M. & Bolouri, H. Computational Modeling of Genetic and Biochemical Networks. Bradford Book, 2001.