Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů PA054-' Formálni modely v systémové biologii David Šafránek 18.4.2012 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky, INVESTICE DO ROZVOJE VZDĚLÁVÁNÍ Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Obsah Spojité vs. diskrétni modely Statická analýza spojitých modelu Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Spojitý vs. diskrétni model Uvažujme modely tvaru A4 — (S, R, reanet, 0, map, rates) (tzv. reakční sítě), rozšírené o komponentu rates : R —> (ohodnocení reakcí konstantami). spojitá sémantika diskrétní sémantika doména [s]^ TO e Eo+ molární koncentrace [M] počet molekul význam rates(r) det. kinetická konstanta rychlost reakce [s"1], [M-1 -s-1] parametr exp. rozložení (CTMC) frekvence provedení reakce —.1 , , .. . prům. čas mezi reakcemi Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelu Motivace: Skála modelů stochasticky model Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Motivace: Skála modelů kvalitativní Petřino site LTL/CTL model checking stochasticky model Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Motivace: Skála modelů kvalitativní Petřino site LTL/CTL model checking kvalitativní model stochasticky model stochastické Petřino site PCTL/CSL model checking pojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Motivace: Skála modelů kvalitativní Petřino site LTL/CTL model checking kvalitativní model stochasticky model stochastické Petřino site PCTL/CSL model checking spojité Petriho site diferenciální rovnice Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Konverze/rozklad látky v čase Spojitý model A -^U B předpokládejme [A] nádoba obsahující molekul kolik molekul se rozpadne/zkonvertuje v čase t? • hodnota přímo úměrná hodnotě n& v daném okamžiku dnA(t) dt k-nA(t) • koeficient úměrnosti je konstanta k [s-1] tzv. reakční konstanta (koeficient) - determinuje rychlost reakce Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Exponenciální rozklad/konverze Spojitý model A-^B -HM = k . nA(t) & nA(t) = nA(0) ■ e" • lineární dif. rce 1. řádu • jednoznačné řešení • numericky aproximovatelné • jednotka k [s-1] Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Exponenciální rozklad/konverze Spojitý model vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Diferenciální rovnice reakcí 1. řádu - konverze Spojitý model A B d\A\_ dt dt -k[A] k[A] diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Diferenciální rovnice reakcí 1. řádu - inflow Spojitý model dt diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Diferenciální rovnice reakcí 1. řádu - rozklad Spojitý model Spojité vs. diskrétní modely Diferenciální rovnice reakcí 2. řádu - syntéza Spojitý model A + B-^AB d-f - -mm d-§ = -mm ^ - miBi • zákon o aktivním působení hmoty (Law of Mass Action) • A i B musí mít řádově srovnatelné koncentrace • jednotka k [M-1 • s-1] Spojité vs. diskrétní modely Diferenciální rovnice reakcí 2. řádu - homeosyntéza Spojitý model A + A^AA dt -k[A]< dt k[Af d[AB] 2 dt • zákon o aktivním působení hmoty (Law of Mass Action) • jednotka k [M-1 • s-1] diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Diferenciální rovnice reakci 2. řádu - rozklad Spojitý model Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Formální sémantika modelu Klasický spojitý deterministický model Uvažujme modely tvaru M = (S, R, reanet, 0, map, rates) (tzv. reakční sítě), rozšířené o komponentu rates : R —> M+ (ohodnocení reakcí konstantami). • SVal = M.q ... koncentrace substance v médiu [M] • pro lib. r £ R označme v(r) G Mg" reakční tok [M • s_1] v(n) = rates(r,-) • [] ([s^)^^)! s,eln(í7) • mass action kinetics: • rates(r,) je tzv. kinetická (reakční) konstanta pro reakci r,- diskrétní modely statická analýza spojitých modelů Formální sémantika modelu Klasický spojitý deterministický model výpočet efektu reakce na reagující substance: effekt na proměnnou s,-: map((fj,s(-))v(fj) {r,-,s,-) Greanet - map((s,-,fj))v(fj) (s/,rý) Greanet Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Spojité Petriho sítě Mějme Petriho sít M — (P, T, f, v, mo). Sít nazveme spojitou Petriho sítí, pokud: • P je konečná neprázdna množina míst (places), • T je konečná neprázdná množina prechodu (transitions), • f : ((P x T) U (T x P)) —> Rq je množina orientovaných hran vážených celými čísly, • v : T —> H je prirazení kinetické funkce ht každému přechodu t E T H := \J{ht\ht : M'**' M} ter • mo : P —> je iniciálníoznačkovaní(mark'mg). Kinetiku proměnných definujeme: te»P tep* Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelu Spojitý vs. diskrétní model stochasticky model Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Spojitá vs. diskrétní interpretace molární koncentrace [M]: n V kde n je množství látky [mol], V je objem roztoku [/] vyjadřuje se pomocí Avogadrovy konstanty (počet částic v 1 molu): N NA-V kde Na Avogadrova konstanta [mol^1], V objem roztoku [/] a N je počet molekul. • převodní faktor 7 = Na • V: N = c ■ 7 Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Spojitý vs. diskrétni model Mějme stochastický model A4 — (S, R, reanet, 0, map, rates). Vytvoríme deterministický model M! — (S, ŕ?, reanet, 0, map, rates'): Pro reakci r E R definujeme převodní vztah mezi rates(r) a det. kinetickou konstantou rates'(r): typ reakce r E R A A^ B A+B^AB A + A AA rates'(r) = rates(r) rates'(r) — rates(r) rates'(r) — rates(r) • 7 rates'(r) - rateh?(r)'7 Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Spojitá interpretace míst a diskrétní aproximace tokeny lze interpretovat v jako molární koncentrace [M] ([mol-I-1}) pro pravděpodobnostní model checking nutno aproximovat: • předpokládejme molární koncentraci všech látek omezenou (interval (0, max) C M) • rovnoměrné rozdělení do N intervalů: „ . „ max. .„ max „ max, 0,(0,1-—),(!■—,2. N N i(A/-l.^,A/.max' N N 4 le/el version 8 level version level 4 level 8 level 7 level 3 level 6 level 5 level 2 level 4 level 3 level 1 level 2 level 1 Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Spojitá interpretace míst a diskrétní aproximace • uvažujme ordinární stochastickou Petriho sít AÍ={P, T, f,v,mQ) • exaktní hazardní funkce pro t £ T ve stochastické sémantice: , tt ( m{p) • uvažujme spojitou sémantiku sítě A/" • aproximace hazardu: *. = fc-*-II<1r> pe»t Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Kalibrace aproximace • spojitý průběh koncentrace pro p G P můžeme porovnat se stochastickým (diskrétním) modelem: n [s]con(t) = cr-Y,(i-M[s}äsc(t) = i}) i=l kde: • cr G M+ určuje jemnost rozdělení (délku intervalu) [M] • N je počet úrovní • [s]dsc(ŕ) (resp. [s]co„(ŕ)) určuje aktuální diskrétní (resp. spojitou) úroveň v čase t Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Kalibrace aproximace 0.2 ContinuoLis 0.1a Stochastic 4 lew - 0.18 Stochastic e level — - 0.14 - 0.12 ■ 0.1 - 0.OB - 0.06 0.04 0 20 40 60 80 100 • stochastický model lze převést na deterministický (spojitý) • čím vyšší N, tím přesněji stochastické simulace konvergují k deterministickému chování Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Obsah Spojité vs. diskrétni modely Statická analýza spojitých modelu Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Stechiometrická matice Uvažme model (reakční sít) M. = (S, R, reanet, 0, map, rates) Definujeme stechiometrickou matici M modelu M. po prvcích: Vs,- G S, rj G R. Míj {map((s/, rj)), je-li definováno, 0, jinak. Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Model jako sít reakčních komplexů Uvažme model (reakční sít) A4 — (S, R, reanet, 0, map, rates). Zavedeme alternativní definici komponenty reanet tak, aby zachycovala relaci mezi reakcemi a příslušnými reakčními komplexy. Relaci budeme značit recnet, recnet C JI; Ji x Il/Ji^o. a definujeme: • pro každé r g R definujeme vstupní a výstupní komplex (po složkách ie{l,...,|S|}): c;„(r); — — K, reanet ((s,-, r)) A K = map((s,-, r)) < 0 0, jinak. K, reanet ((s,-, r)) A K = map((s,-, r)) > 0 0, jinak. cout(r)i recnet = {(c,-„(r), cout{r))\r e R A c,„(r) + cout{r) / 0} Inožinu všech komplexů modelu A4 značíme complexes(Jvl): complexes(M) = {cin(r)\r G R} U {cout(r)\r e R} Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Třídy souvislosti Množinu L c complexes(A4) nazývame třídou souvislosti pokud splňuje následující podmínky: 1. c G L=> (Vc' G complexes(M). (c, c') G recnet =>- c' G Ľ) 2. c G L=> (yc' G complexes(M). (c', c) G recnet =>- c' G Ľ) Počet tříd souvislosti modelu M. značíme Xj^. M. Feinberg: Lectures on Chemical Reaction Networks http://www.ehe.eng.ohio-state.edu/~FEINBERG/LecturesOnReactionNetworks/ Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Třídy souvislosti - příklad A i + A-z - A* _Ai + Ar, - M 2Aí _^ A* + A7 complexes(A4) = L\ U L2 : Li = {A1+A2,A3,AA + A5,A5} L2 = {2A1,A2 + A7,A8} =>- Xm = 2 Spojité vs. diskrétni' modely Statická analýza spojitých modelů Třídy souvislosti - příklad MAP K Hdí-P - KLK HEK-PP + ER.K n« + h., Haf-ř + rPi ERKMEK-PF "» + (I (I MEK-Pí a»f-p HEK-PP t EHK-P Rar-P + MtK-PP MEK-FF + fKK-PF miRM RJÍ-PPP1 PFJ + EHÄ-P MEK-P + PPJ I Pii * R.J P Při +• PP3 4- t»k PP2 - IKK Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Komplexnost modelu Necht M. = (S, R, recnet, 0, map, rates) model (sít reakčních komplexů). Uvažujme jeho stechiometrickou matici M. Definujeme komplexnost modelu M. jako nezáporné číslo k G No definované vztahem: k = \complexes(A4)\ — \m — h(M) kde h(M) je hodnost stechiometrické matice Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Komplexnost modelu Necht M. = (S, R, recnet, 0, map, rates) model (sít reakčních komplexů). Uvažujme jeho stechiometrickou matici M. Definujeme komplexnost modelu M. jako nezáporné číslo k G No definované vztahem: k = \complexes(A4)\ — \m — h(M) kde h(M) je hodnost stechiometrické matice Interpretace: Čím větší je k, tím méně stechiometrické matice vystihuje dynamiku modelu (= tím složitější je model). Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Komplexnost modelu - přiklad Ai + A2 ■ -1, 2AX A4 + AB A2 + A7 \complexes(M)\ = 7 \m = 2 h(M) = 5 ^K=7-2-5=0 Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Třídy souvislosti - příklad MAPK (I íl 1, ERKHEK-PP MEKKal-P , / | EP.K-PPPP4 MEK-PP1 (I (I I •i ( MEK-PP t ERK-P ™~ lUÍ-WI prj + oiK-p HER.p+Pp^ MEK.-P + Raf-P /T lEK-PRaf-P nk-pwu-pp Rji ♦ Itat P p"*t * *4' Xai-W * MEK-PP MEK-PP»EEK-PP PP} * E*k PP3 , Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Hodnost stechiometrické matice • dimenze stechiometrického prostoru je dána h(M) • uvažme následující značení: • NN e Z^)*1^ matice lineárně nezávislých řádků M • ND e z(\s\-h(M))x\R\ matice lineárně závislých řádků M Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Hodnost stechiometrické matice • dimenze stechiometrického prostoru je dána h(M) • uvažme následující značení: • NN e Z^)*1^ matice lineárně nezávislých řádků M • ND e z(\s\-h(M))x\R\ matice lineárně závislých řádků M Definujeme spojovací (link) matici L G ^^(^)x(|5|-ft(M)) jako matici splňující vztah: ND = L-NN Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Význam hodnosti stechiometrické matice • konzervace mas/energií— moiety conservation • vzpomeň na P-invarianty! • definováno jako v čase konstantní součet koncentrací substrátů • např. ATP + ADP • zachyceno lineární závislostí řádků v M • každý substrát v Nq je konzervován lineární kombinací substrátů v A//y • spojovací matice zachycuje právě tuto závislost Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Podprostory stechiometrické matice Definujeme nulový podprostor M, značíme np(M), jako prostor generovaný vektory splňujícími M-v = 0 • dim(np(M)) = \S\ - h(M) • nulový prostor zachycuje stabilní distribuci reakčního toku (f lux) • báze tohoto prostoru určuje tzv. elementární módy, které vymezují podsítě modelu se specifickou dynamikou • odpovídá /"-invariantům Spojité vs. diskrétní modely Statická analýza spojitých modelů Podprostory stechiometrické matice Definujeme levý nulový podprostor M, značíme Inp(M), jako prostor generovaný vektory splňujícími MT ■v = 0 • dim(lnp(M)) = \R\ - h(M) • levý nulový prostor zachycuje konzervační a časové invarianty • všechny reakce zahrnuté v tomto prostoru manipulují s konzervovanou masou/energií • odpovídá P-invariantům