Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky David Šafránek 15.12.2010 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky, EHisf ivřr EVROPSKÁ UNIE W0^0 I INVESTICE DO ROZVOJE VZDELÁVANÍ Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Obsah Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Obsah Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Průběh výzkumu v systémové biologii rekonstrukce sítí databáze biol. znalostí + literatura t validace modelu genové reportéry, DNA microarray, hmotnostní spektrometrie, ... biologická sít hypotézy objevené vlastnosti dotazy na model specifikace modelu SBML, diferenciální rovnice, boolovská sít, Petriho sít,... Q NADPH 4.1.2.15 4.6.1.3 4.2.1.10 1.1.1.25\ erythrose-4- ( \-M -)-H -)-M -►T )-W -►( ) NADP phosphale —— - rV*phospho^/—\ phosphate ( ) (j «—O^-nr*—O*—lr*—O ATP * 2.5.1.19 2.7.I.71T (_) ADP ^ = -*,[£] [S]+ te[£S] ^S = -fci[£][S]+fc[ES] + fe[£S] or I analýza modelu statická analýza, numerická simulace, analytické metody, model checking .5 [mmolíml-min]; g - 1 [límin] verifikace hypotéz, detekce vlastností vyvození nových hypotéz Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Centrálni dogma PROTEIN Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Genotyp Fenotyp Hierarchie interakci Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Biochemické procesy v buňce molekulární komponenty - proteiny, DNA, RNA,... interakce na různých úrovních (transkripce, metabolismus,...) příjem signálů na membráně Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Funkční vsrtvy buňky Literature ,-PufiMe7K| System boundary KEGG aMAZE DIP BIND ^juloriD f.päthDB TRANSPATH Metabolic networks Signalling Pathways Protei n-protein Interaction protein 1 Gene RNA1 Regulatory Pathways Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky vrstva metabolismu • rozsáhlý soubor katalytických (enzymových) reakcí • příjem a zpracování energie v buňce • rozklad a syntéza látek transdukce signálů • kaskády reakcí zpravovávající externí/interní signál • receptory externích signálů na membráně interakce proteinů • tvorba proteinových komplexů • transkripční faktory a enzymy metabolismu transkripční regulace • řízení proteosyntézy Funkční vrstvy buňky Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Metody systémového měřeni Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Biologické sůě a dráhy • biochemická interakce molekul popsaná grafem • uzly • molekuly/komplexy biochemických látek • biochemické reakce • hrany • regulace (aktivace, represe, katalýza) • příslušnost k reakci (produkt, zdroj) • dráhy — zaměřené na určitá specifika (látky, reakce) • typicky signální dráhy • sítě — komplexní interakce • různé úrovně abstrakce, různé notace, např. Kohn's diagrams http://www.nature.com/msb/journal/v2/nl/full/ msb4100044.html Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Biologická sít jako bipartitní graf Definition Necht V je konečná množina substancia R je konečná množina reakcí. Dále necht EľCt C (V x R) U (R x V) a Eľeg C V x R jsou relace. Biologickou sítí nazveme sjednocení reakčního grafu Grct = (V U R, Erct) a regulačního grafu Greg = (V U R, Ereg). Oba dílčí grafy jsou bipartitní. typ sítě V R E genové proteinové metabolické signální proteiny proteiny metabolity makromolekuly degradace/produkce asociace/disociace katalytické reakce katalytické reakce regulační interakce proteinové interakce tok hmoty přenos signálu Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Přiklad komponenty biologické site aspartate Kinase Miwiiawrlr» ttefiydrogBfiaH i o*- ■e i ď ad 5 I dMiyifeug&ruae O L-Aspanale-4-P i-1_ -J-1_ — ": wadph; h+- I-1 *- ■ ■ NADP+; =1 I -I-j 1-1-3 -Ľ^ľ me4A lwnioBsriie-0-Biiö*flftraji8fwaB* —j- T L-Aspartate B»mlaldBHyida O—.-».f3 ifHwimiayntli. | NAHPH;m- - T L-HornoiBrina -—^—-——— q_tnofUnabtaynh. •-i—J—HSCoA T mete cyriattilonliia^aiiiiiiflreinfaw O aplfia-aucdryl-L-HomoBerlna 1-j-1 - 1—i h~*0 Suocliate cyrtÉik)f*»4)«taHyEra O CyBtathiDnine -i ^ -fc ■Q Pyruvale; NH4t Homocystslns ÍT»tE Co*Mla»*i-ln**p€ t + r\U>r}=Pľ{U> t} tuto vlastnost má exponenciálně distribuovaná proměnná • W ~ Exp(X) • j ... průměrná čekací doba Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Exponenciálni rozloženi X ~ Exp(A) pokud: fx(x) = Ae~Ax, x > 0. 0, jinak. Pro distribuční funkci dostávame: Fx(x) = 0, x<0, 1 - e~Xx, x > 0. Střední hodnota E (X) = \ Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Exponenciálni rozloženi Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Stochastický model reakční dynamiky • interleaving: při přechodu X(ŕ) —> X(ŕ + dť) je updatována právě jedna složka X • provedení právě jedné reakce z R • provedení reakce uvažováno jako okamžitý jev (trvá nulový čas) • ve stavu X(r) = (A/i,Nn) je doba do provedení lib. reakce R,- £ R charakterizována rozložením Exp(x,(X, c,)) 0^* X/(X, C/) = Q X/(X, C/) = Q • /Vy 5p + Sq -> * X/(X, q) = Q • A/p • Nq 2S; * • doba do nejbližší reakce má rozložení Exp(x(X,c)), kde m i=l • pravděpodobnost provedení reakce /?/: X;(*,q) x(X,c) Ri c ci 5i —> XI = ci • A/i R2 X2 = c2 • A/2 R3 Si + S2 X3 = c3 • A/i • A/2 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Monte Carlo simulace Gillespiho přímá metoda 1. inicializace X(0) 2. výpočet X/(X, q) V/ E {1,m} v aktuálním stavu X 3. výpočet x(X, c) = J2T=i Xi(X, q) 4- simulace doby r do následující události - sampluj r E Exp(x(X1 c)) 5. t := ř + r 6. výběr reakce /?/ s pravděpodobností —j^Ty 7. X(t) =XT + M(j) 8. pokud t < 7~max, iteruj (2) Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Nástroj Dizzy nástroj pro simulaci dynamiky sítí chemických reakcí obsahuje stochastické i deterministické solvery mimo přímý Gillespiho algoritmus zahrnuje další varianty stochastické simulace [>JLV n Hill L :n.-ii,-*i lfei.ii iiii4JnBll0M-h5-arii0ihi| ■ ■ hli li:h I .-11 -|B i-j.hii-;,'!-Jn:-l-.-.Li LiL-Mi.'JJ'-ĽJhinJ.'t-a U iijjiŕi <ü-nirtnü-Un(ud00 f/. L/. "-líIB-LF "M" LH r^JTl.LR l L40 C ■lEP - I " CLM" ťUCů.- UGLJKinJE*Uť»n.iiiJEr + iKů * ÍUCL"»n.J S* -í 1-d.CKI ■i IJO. I v.TTI 13 3LI 310 Jíí LSI IJ5 Ji ŕ JÍÍ ISI f S 110 J íl nun«: 1^4 Inú MM iN- .JiF'.i.r dih -hk.%- rnid din I■ 11 A i IIIIF-"-1 JÉ df-r, P hl p [H ■IL ■■ mwjMtMďHMrpt-nmi |l'.E-5 ma dlk-.hF.I jlmilnír nur ■■ -I ruMtair t* prtiam mih: >., Illlll- >. i.JJ In dl m M I UU "LI ■.'Jli-.i'dllil rcEuhi- li-il.-H lh-flluiri IUP- I0DE tm.5 -adipilFti l[nj|n»i lh*i|OHLxipna dupiSt ii.'H.'fc 1MQ [Mil* [oatH>i«mi Ifíilhl ] http://magnet.systemsbiology.net/software/Dizzy/ Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Cvičeni Uvažujte následující sít chemických reakcí: 5 +E t ES P + E 1. Vytvořte odpovídající model v nástroji Dizzy. 2. Provedte několik stochastických simulací o délce 400 časových jednotek pro následující nastavení parametrů: kx = l,/c2 = 0.1, k3 = 0.01 S(0) = 20, P(0) = 0, E(0) = 5, ES(0) = 0 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu • uvažujme systém n substancí S = {Si,Sn} provázaných m reakcemi R = Rm} • uvažujeme pouze reakce 1. a 2. řádu • systém zapisujeme pomoci stoichiometrické matice M rozměru n x m: Deterministický model reakční dynamiky — AC, je-li K • S; reaktantem Rj AC, je-li K • Si produktem R; Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Deterministický model reakční dynamiky uvažovány vysoké molární koncentrace látek v buňce koncentraci substance S; v čase t budeme značit [5/](ŕ) systém v čase t charakterizujeme vektorem: X(ř) = ([S1](ř),...,[S„](ř)) vývoj X v čase: průměrné chování lze charakterizovat exponenciální funkcí Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Převod počtu molekul na molami koncentraci molární koncentrace [M] n m=v kde r? je množství látky [mo/], V je objem roztoku [/] vyjadřuje se pomocí Avogadrovy konstanty (počet částic v 1 molu): N m = NA • V kde Na Avogadrova konstanta [mol-1], V objem roztoku [/] a N je počet molekul. převodní faktor 7 = Na • V\ N = m • 7 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Deterministický model reakční dynamiky předpokládejme nádobu jednotkového objemu obsahující v čase t látku A v molárním množství [A] [mol] kolik množství látky A "odteče" za jednotku času? • hodnota přímo úměrná hodnotě [A] v daném okamžiku • koeficient úměrnosti je konstanta k [s-1] tzv. reakční konstanta (koeficient) - determinuje rychlost reakce rozpadu ("odtoku") Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Deterministický model reakční dynamiky [A](t) dt k ■ \A](t) jaká funkce má stejný tvar jako její derivace? • f(t) = l + t+ t2/2\ + t3/3! + t4/4! + ... platí ~ďt Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Deterministický model reakční dynamiky .asm = k. m) Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Deterministický model reakční dynamiky d-ifl = k- [A](t)* [A](t) = [A](0) ■ e kt • lineární dif. rce 1. řádu • jednoznačné řešení • numericky aproximovatelné Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Deterministický model reakční dynamiky • spojité chovaní: při přechodu X(t) —> X(t + dť) jsou updatovány všechny složky X (souběžný spojitý tok reakcí) • časová informace o běhu reakce R; promítnuta do okamžitého reakčního toku v-,{t) Ri 0 -> * v i (t) = k i Ri Sj -> * V;(t) = k; ■ [Sj](t) R: Sp + Sq -> * "/(O = k, • [Sp](t) • [Sq](t) Ri 2Sj -+ * V,(t) = k; ■ [Sjm Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Eulerova metoda • aproximativní řešení y(ŕ) (Euler): y'(t) = f(t,y(t)) y(0) = yo • přesné řešení (p(t): 0, tn = nAt: yn ?« ip(tn) Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Nástroj C OPA SI nástroj pro simulaci dynamiky sítí chemických reakcí zaměřený především na deterministické solvery zahrnuje i efektivnější alternativu Gillespiho algoritmu (Gibson-Bruck) stoichiometrická analýza estimace parametrů @> COPASI 4.4 (Build 26) [□jy 1 File Tools Help JI D & U v- 5s 5?5 || Concentrations | ■■■■ Model ■■■■Tasks ■■■■ Multiple Task ■■■■Output + ■■ Functions J Jj Version 4.4 (Build 26) The use of this software indicates the acceptance of the attached license. View License http://www.copasi.org/ Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Cvičeni - model metabolismu glukózy ATP ADP ADP ATP V, ATP ADP Glucose >■ Gluc-6-P Fruc-6-P *-Fruc-1,6-P2 a ADP—► ATP ATP —► ADP ATP + AMP 2ADP Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Cvičeni - model metabolismu glukózy — GlucGP == V] - v2 - v3 dt ~-Fruc6P = vi — V4 dt — FruclT6P2 = V4 - v5 —ATP = ™vi -v2-V4 + v6 -v7 - v% dt dt ADP — V] + v2 + v4 - v<> + v7 + 2v3 —AMP - -vs Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Cvičeni - model metabolismu glukózy i 2. 3. Načtěte model http: //www.fi.muni.cz/~xsafranl/PV225/glycolysis.cps do nástroje COPASI. Provedte simulaci o délce 0.5 min s použitím výchozího nastavení parametrů a iniciálních hodnot. Pomocí úlohy Parameter Scan - Time Course provedte simulaci pro různá nastavení vstupní koncentrace glukózy. Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Základní kinetické zákony v8 = v2 = k2 • ATP • Gluc6P v5 = k5 ■ Fruci)6P2 v6 = k6 ■ ADP v7 = k7 ■ ATP k8f ■ ATP • AMP - k8r ■ ADP2 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Pokročilé kinetické zákony Vl = Vmax,! • ATP Katpa + ATP V3 = fmax^ Gluc6P - /"ax-3 Fruc6P l I Gluc6P i Fruc6P~ KgIu6P,3 KFruc6P,3 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Kinetika Michaelis-Menten S + EvES^P + E nutnost znát /ci, /C2, k$ - obtížně měřitelné zjednodušení na V • 5 V~ K + S platí pokud S >> E Substrate concentration Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Kinetika Michaelis-Mentert • měření iniciálního v v in vitro podmínkách (izolovaný enzym) pro různá S • nutno použít nelineární regresi • pro usnadnění se používají transformace do lineární závislosti mezi proměnnými ^ lineární regrese Transformed equation New variables Lineweaver-Burk V, 1 v I i T"r s Km 1 + max V, max Eadie-Hofctee v V — V max — Km — V Hanes-Wootf S 7" v! + K m max v, max V Graphical representation Á Slope -MKm 1/S v Slope = -K„ VmJKm v/S Slope =1/V, max 1/S Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Estimace parametru předpokládejme množinu dvojic n naměřených hodnot {(x;,y;)|l P pomocí Michaelis-Menten kinetiky, uvažujte Vmax = 100, K = 22. 2. Provedte simulaci pro S(0) = 500, P(0) = 0. 3. Provedte estimaci parametru Vmax dle naměřených experimentálních dat http://www.f i.muni.cz/~xsafraní/ PV225/producttimeseries.csv. 4- Provedte estimaci parametrů Vmax, K dle téhož datasetu. Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Cvičeni 1. Specifikujte pomocí COPASI model reakce S —> P pomoci Michaelis-Menten kinetiky. 2. Provedte estimaci iniciální podmínky S(0) tak, aby ve stabilním stavu bylo P — 400. 3. Na základě znalosti P(0),S(0) a P, S ve stabilním stavu provedte estimaci parametrů Vmax, K. Uvažujte napr. následující time-course data: Time P 0 0 6 495 8 500 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Cvičeni 1. Specifikujte pomocí COPASI model reakce S —> P pomocí Michaelis-Menten kinetiky. 2. Předpokládejte iniciální toky v naměřené pro různé výchozí koncentrace S. Data jsou k dispozici v souboru http://www.fi.muni.cz/~xsafranl/PV225/vmaxes.tar. 3. Provedte estimaci parametrů Vmax, K. Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Cvičení 1. Uvažujte model glykolýzy http: //www.fi.muni.cz/~xsafranl/PV225/glycolysis.cps. 2. Provedte estimaci 3. Provedte estimaci parametrů Vmax, K. Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Obsah Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Model jako sít reakčních komplexů Uvažujme reakční sít Á4 = (S U /?, Erct), V — {si,sn} množina substrátů, R = {ri,rm} množina reakcí. Pro reakci r; G R tvaru q —► 9 definujeme q, q jako vstupní (resp. výstupní) komplex r,. Pro reakci r/ G /? musí existovat I1J2 < tak, že: k q = q^/c • s/c /c=l q = y^gk-sk k=l Předpokládáme l\ + I2 > 0. Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Model jako sít reakčních komplexů Definujeme matici komplexů Mq následujícím předpisem: ...... f a G N, pokud a • s; je clenem komplexu Cj, Mc(7'/) = \0, jinak. Pro libovolné /, Mq{í) odpovídá vektoru všech substrátů obsažených v komplexu q. Množinu všech komplexů modelu Á4 značíme complexes(M). Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Třídy souvislosti Množinu L C complexes{M) nazýváme třídou souvislosti pokud splňuje následující podmínky: 1. c E (Vc' E complexes(M)(3r E R.r = c —> c') => d E L) 2. c E (Vc' E complexes(M)(3r e R.r = c —> c') => c' E Z.) Počet tříd souvislosti modelu M, značíme \m- M. Feinberg: Lectures on Chemical Reaction Networks http://www.che.eng.ohio-statě.edu/~FEINBERG/LecturesOnReactionNetworks/ Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Třídy souvislosti - příklad Ai + A 2 -, Az _^ Ai + A$ A& 2Ai _A2 + A7 complexes{M) = L\ U L2 : Li = {A1+A2,A3,A4 + A5,A6} L2 = {2A1,A2 + A7,AS} =4> \m = 2 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Komplexnost modelu Definujeme komplexnost modelu M jako nezáporné číslo k G No definované vztahem: k = \complexes{M)\ — h(M) kde h(M) je hodnost stoichiometrické matice Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Komplexnost modelu Definujeme komplexnost modelu Á4 jako nezáporné číslo k G No definované vztahem: k = complexes(M)\ - \m h(M) kde h(M) je hodnost stoichiometrické matice Interpretace: Cím větší je n, tím méně stoichiometrická matice vystihuje dynamiku modelu (= tím složitější je model). Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Komplexnost modelu - příklad 2/1, Ä2+Ä7 complexes{M)\ = 7 A.M = 2 fj(M) = 5 ^^=7-2-5=0 ATP ADP ADP ATP ATP ADP Glucose r fa. >■ Gluc-6-P Fruc-6-P *-Fruc-1,6-P2 a ADP—► ATP ATP —► ADP ATP + AMP 2ADP M = /I O 0 -1 1 s = -1 o 0 -1 1 o / GlucôP \ Fruc6P Fruci^P2 ATP ADP \ AMP ) -1 1 O O O o 0 -1 1 -1 1 o o o -1 o o o o o 0 1 -1 o o o 0 -1 1 o o o -1 2 -1/ h{M) = 5, complexes(Ai)\ = 12, \m = 4 =^> k = 3 Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Hodnost stoichiometrické matice dimenze stoichiometrického prostoru je dána h(M) uvažme následující značení: • A//v E 7jh^x\R\ matice lineárně nezávislých řádků M • A/o G 7j(\s\~h(M^x\R\ matice lineárně závislých řádků M = NN A/D Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Hodnost stoichiometrické matice dimenze stoichiometrického prostoru je dána h(M) uvažme následující značení: • /V/v G JJh(M)x\R\ matice lineárně nezávislých řádků M • ND e z(\s\-h(M))x\R\ matice lineárně závislých řádků M M = NN ND Definujeme spojovací (link) matici L e zKM)x(\s\-h(M)) jako matici splňující vztah: ND = L - NN Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Význam hodnosti stoichiometrické matice • konzervace mas/energií— moiety conservation • definováno jako v čase konstantní součet koncentrací substrátů • napr. ATP + ADP • zachyceno lineární závislostí řádků v M • každý substrát v No je konzervován lineární kombinací substrátů v A//v • spojovací matice zachycuje právě tuto závislost • Zjistěte konzervační vztahy v modelu glykolýzy. • Použijte nástroj COPASI (Mass Conservation). Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Podprostory stoichiometrické matice Definujeme levý nulový podprostor M, značíme Inp(M), jako prostor generovaný vektory splňujícími MT -x = 0 • dim(lnp(M)) = |S| - h(M) • levý nulový prostor zachycuje konzervační a časové invarianty • všechny reakce zahrnuté v tomto prostoru manipulují s konzervovanou masou/energií Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Podprostory stoichiometrické matice Definujeme nulový pod prostor M, značíme np(M), jako prostor generovaný vektory splňujícími M-x = 0 dim(np(M)) = \R\ - h{M) nulový prostor zachycuje stabilní distribuci reakčního toku (flux) bázové vektory tohoto prostoru tvoří jádro matice M: M - K = 0 K g Nl/?lxd/?l-/7(/w)) netriviální řešení pro h(M) < \R\, není obecně určeno jednoznačně Paradigma systémové biologie Pojem modelu in silico Modelování a simulace dynamiky Analýza Podprostory stoichiometrické matice ve stabilním stavu je lze vyjádřit reakční tok jako lineární kombinaci vektorů v K\ \R\-h(M) J = ^ OL\ x K (i) i=l báze np(M) určuje módy reakčního toku, které vymezují podsítě modelu se specifickou dynamikou ve stabilním stavu Em(M) = {í/gN|/?i|í/ = 7-í//,7> 0, v' g np(M)} elementární mód je reakční mód daný bázovým vektorem np(M) Paradigma systémové biologie Pojem modelu in Modelování a simulace dynamiky Analýza modelu Podprostory stoichiometrické matice