Farmakologie -úvod Iva Tomášková •(z řečtiny: pharmakon (φάρμακον) znamená „léčivo“, logos (λόγος) znamená „věda“) je obor společný lékařům i farmaceutům. •Zabývá se léky, hlavním zájmem je léčba léky, farmakoterapie. •Zkoumá tedy léčivo od okamžiku podání pacientovi, kdy se stává lékem, až po jeho úplné vyloučení. Farmakologie hodnotí léky ze dvou hledisek •Farmakokinetika zkoumá osud léku v organismu (působení organismu na lék), tj. vstřebávání (absorbce), rozdělování v jednotlivých tkáních (distribuce), přeměnu na účinné a nebo neúčinné látky (biotransformace) a vylučování (eliminace). •Farmakodynamika zkoumá účinky léku na organismus, a to žádoucí (viz indikace) i nežádoucí. • •Indikace jsou stavy pacienta, při nichž je vhodné podání daného léčiva. Odstavec s názvem „Indikace“ udává, k čemu je dané léčivo určeno. V širším smyslu nezahrnuje indikace pouze vhodnost podání léčiva, ale i provedení lékařského zákroku. • Kontraindikace znamená stav, kdy je nevhodné dané léčivo podávat, nebo se smí podávat jen se zvýšenou opatrností, neboť by jeho podáním došlo ke zhoršení zdravotního stavu pacienta, či dokonce k ohrožení života. Dříve se v literatuře rozlišovaly absolutní kontraindikace, stavy, kdy je podání léčiva zakázáno, a relativní kontraindikace, stavy, při nichž lze léčivo podávat jen se zvláštní opatrností. Dnes se již od těchto pojmů upouští. V širším medicínském smyslu kontraindikace nezahrnuje pouze zákaz podávání některých léčiv, ale i zákaz provádění určitého léčebného nebo diagnostického zákroku. • •Interakce znamená vzájemné ovlivnění současně podaných lék. Většinou se tím myslí ovlivnění nepříznivé. Někdy toho naopak lze využít. Například použitím dvou shodně působících léčiv lze dosáhnout žádaného účinku za použití nižších dávek. Interakce neznamenají jen vzájemné ovlivnění mezi léčivy, ale i jinými vlivy, např. interakce mezi léčivem a potravinami nebo nápoji….. Nežádoucí účinky •V podstatě každé léčivo kromě svých účinků, pro které se používá, zároveň působí na pacienta i jinak, což je většinou nežádoucí. •Nežádoucí účinky se liší svou závažností, s některými se již dopředu počítá s tím, že prospěch z podání léčiva je pro pacienta vyšší než rizika z podání vyplývající. •Jindy mohou nežádoucí účinky pro svou závažnost vést k ukončení léčby daným léčivem, nebo dokonce pacienta trvale poškodit, případně způsobit jeho smrt. Mnoho nežádoucích účinků závisí na velikosti dávky, některé se objevují jen u určitých lidí, kteří k nim mají jisté přepoklady. Dávkování léčiva •zahrnuje informaci, v jakém množství a jak často se léčivo pacientovi podává. K informaci o dávkování by měla být připojena i informace o způsobu užití, např. spolknout, zavést do konečníku, injekční podání apod., včetně případné informace, zda je lepší užívat s potravou či mimo ni, ráno nebo večer apod Vývoj nových léků •Testovaní molekul začíná dnes v laboratorních podmínkach mj. na tkáňových kulturách •Cílem je identifikace chemické substance, • která má šanci vykazovat terapeuticky • benefit. • Následující jsou rozsáhlé experimenty na zvířatech Klinické výzkumy u člověka •Experimenty zaměřené na farmakologicky • efekt nové substance u člověka,jsou opřeny o data získaná z těchto pokusů na zvířatech. •Klinické experimenty u člověka • jsou rozdělovány minimálně do tří fází Fáze klinických studií •Fáze I představuje první podaní člověku, •fáze II zjišťuje, jak na nový terapeutický postup reaguje • skupina nemocných. •Základem každého vývojového programu je randomizovaná klinická studie. •Tyto studie jsou ve fázi III zaměřeny na průkaz účinnosti nového léku ve srovnaní se současnou standardní terapii. •Studie fáze IV jsou označované jako studie postmarketingového sledovaní. Tyto studie jsou zaměřeny na sledovaní bezpečnosti (farmakovigilance) léčiva po jeho uvedeni na trh. Fáze I •V této fázi je lék podáván zpravidla malému množství pečlivě vybraných zletilých zdravých dobrovolníků nebo malé skupině nemocných. •Zcela vyloučeno je zpravidla zařazení skupiny osob (těhotné ženy, geriatričtí nemocní). •S ohledem na toxicitu nebo charakter některých lečivých přípravků se některé lečivé přípravky na dobrovolnících nezkouši – např.cytostatika Fáze II a •V této fázi je lék podáván zpravidla malému množství pečlivě vybraných zletilých zdravých dobrovolníků nebo malé skupině nemocných. •Zcela vyloučeno je zpravidla zařazení skupiny osob (těhotné ženy, geriatričtí nemocní). •S ohledem na toxicitu nebo charakter některých léčivých přípravků se některé lečivé přípravky na dobrovolnících nezkouší – např.cytostatika Fáze IIb •Dokazuje účinek léčivého přípravku na větším počtu pacientů, •Hodnotí účinek v závislosti na dávce •Tyto studie se nejprve uskutečňují na menším množství pacientů, při pozitivnim výsledku pilotní studie se počty pacientů rozšiřují, •Design studii se přibližuje fazi III (randomizace, • zaslepeni atd.) •Děleni jednotlivých fází již není v posledních letech takto rigidní vzhledem k překryvu jednotlivých fází Fáze III. Klinický kontrolovaný pokus, rozšířená klinická studie •stanovení bezpečnosti a účinnosti léčby na mnohem větším počtu pacientů (až tisíce) ve srovnání s placebem nebo aktuálně používanou léčbou. •Studie této fáze má tedy prokázat srovnatelnost nové léčby z hlediska bezpečnosti a účinnosti se soudobým standardem. •Klinické pokusy jsou navrhovány tak,aby byla minimalizována systematická chyba studie nebo zkresleni (bias). Randomizace •Je proces, při kterém je subjekt zařazován do kontrolní skupiny nebo skupiny léčené zkoumaným lékem tak, aby měl každý jedinec stejnou šanci, že bude vybrán do jednoho z obou souborů. •Randomizace se provádí na základě předem určeného plánu, který formou náhodného nebo rozdělovaní přiřazuje subjekty do jednotlivých skupin. •Randomizace tedy teoreticky zamezuje subjektivnímu a selektivnímu zařazování subjektů do jednotlivých ramen, zajišťuje požadovaný počet subjektů ve srovnávaných ramenech, umožňuje rovnoměrné rozložení prognosticky významných faktorů (souběžná léčba, onemocněni atd.) i rušivých faktorů (confounders). •Používáni randomizace je dnes standardem legislativa •V naši legislativě je zakotveno, že jakékoliv klinické hodnocení fází I–III schvaluje Státni ústav pro kontrolu léčiv (SUKL). •Ten se spolu se zadavatelem a příslušnou etickou komisí podílí na dohledu nad prováděním klinického hodnoceni •Výzkum a vývoj leků je složitý multidisciplinární proces, jehož náročnost stále roste. Úspěšné klinické hodnocení završuje aplikovaný farmaceuticko-medicínský výzkum daného léku a umožňuje registraci léku. •Čas potřebný k dokončeni vývoje inovativniho přípravku přesahuje zpravidla 10 let a náklady se pohybují na úrovni miliardy dolarů. •Originální lék je po určitou dobu chráněn patentem, jehož má vlastnik patentu exkluzivní právo na prodej léku. Základní patent zahrnuje obvykle 20 let, přičemž se ale část této doby spotřebovává již v obdobi klinických zkoušek. •Po vypršeni platnosti patentu může byt lék vyráběn a prodáván jinou farmaceutickou společností, která tedy uvede na trh kopii originálniho léku, tzv. generický lék. Ukázka klinické studie fáze III •Výběr pacientů – vstupní a výstupní kriteria •Randomizace pacientů •Zaslepení studie •Design studie • Jak probíhá taková studie •Léčebná fáze – kontroly dle stanovených termínů, výdeje léků, vyplňování dotazníků, měření TK, tepu, hmotnost…. •Fáze sledování po ukončení léčby •Hlášení nežádoucích účinků •Vyplňování protokolů písemně i elektronicky, kontroly studijním monitorem •Kontroly studií – audity Výsledek studie •Hromadné zpracování a statistické zhodnocení •Účinek léků jeho bezpečnost placebo •Při nutnosti užít účinný lék v rámci ochrany zdraví pacienta je placebem běžně užívaný lék na dané onemocnění •Srovnává se tedy účinek nového léku a běžně užívaného léku Antiseptika a dezinficiencia ZÁKLADNÍ POJMY Dezinfekce ….. zneškodnění všech patogenních mikroorganismů v určitém prostředí Dekontaminace ….. podstatné snížení počtu mikroorganismů v určitém prostředí Sterilizace ….. usmrcení všech forem mikroorganismů přítomných v určitém prostředí obecně: dezinficiencia – dezinfekční látky používající se na neživý povrch antiseptika – dezinfekční látky určené k aplikaci na živý organismus (Dále používána většinou pouze dezinficiencia; dezinfekční látky) METODY DEZINFEKCE 1) Fyzikální – využití fyzikálních postupů, které usmrcují mikroorganismy u teplota (horkovzdušná, parní sterilizace) u UV, γ – záření u filtrace 2) Chemická – využití chemických látek, které mají baktericidní účinky u kyseliny, zásady u kvarterní amoniové soli u halogeny u sloučeniny kovů u oxidační látky u alkoholy, aldehydy apod. Zásady při používání chemických dezinfekčních látek 1) Dodržení doporučené koncentrace, teploty a doby expozice pracovního roztoku 2) Před vlastní dezinfekcí provést mechanickou očistu prostředí 3) Pracovní roztok připravovat těsně před použitím 4) Střídat typy dezinfekčních roztoků, aby se zabránilo vzniku rezistence 5) Dodržovat zásady bezpečnosti práce a ochrany zdraví při práci s dezinfekčními prostředky (většina dezinfekčních látek je více či méně toxická) Výběr dezinfekčního přípravku podle: l Spektra účinku l Doby působení l Vlivu na dezinfikovaný materiál a prostředí l Způsobu použití l Toxicity a dráždivosti pro lidi a zvířata l Zanechávání reziduí, biologické odbouratelnosti l Stability l Ekonomických nároků Spektrum účinku dezinfekčních přípravků ----- cidní ----- statické účinek na: bakterie (vegetativní formy nebo i spóry) + mykobakterie viry houby (plísně, kvasinky) Způsoby použití dezinfekčních přípravků – podle druhu dezinfikovaného materiálu a daného prostředí– např.: Otření Postřik Ponoření Plynování Formy dezinfekčních přípravku Kapalina Plyn Pevná látka Pěna Aerosol Gel Mýdlo Krém Kontrola účinnosti provedené dezinfekce Metody chemické Metody mikrobiologické DRUHY CHEMICKÝCH LÁTEK S DEZINFEKČNÍM ÚČINKEM SLOUČENINY KOVŮ Rtuť Jedno z prvních antiseptik byl chlorid rtuťnatý – měl však dráždivé a toxické účinky Další dezinfekční látky s rtutí: merbromin, thiomersal, nitromersol, dusičnan fenylrtuťnatý Mechanismus účinku: zásah do enzymatického systému bakterií – blokace sulfhydrylových skupin Nevýhody: dráždivost, toxicita, riziko kontaminace životního prostředí, neúčinkuje na spóry Stříbro Používá se hlavně v oftalmologii, také k dezinfekci vody Má slabé adstringenční účinky Mechanismus účinku: koagulace bílkovin bakterií Cín Sloučeniny cínu se používají zejména k dezinfekci podestýlky, líhní, dopravních prostředků (LASTANOX). Zejména mají účinek fungicidní. V současnosti používané dezinfekční preparáty obsahují tributylcín – naftenát, který má nižší toxicitu ALKALIA A ACIDA Alkalia (zásady) Obsahují – OH skupinu → zvýšení pH Působí na bakterie i viry, pronikají do hloubky materiálů Používají se zejména k dezinfekci prostředí nebo neživého materiálu (vzhledem ke svým dráždivým a žíravým účinkům) Hydroxid sodný, hydroxid draselný, hašené vápno Acida (kyseliny) Vodné roztoky obsahují H+ kation → snížení pH (bakteriostatický účinek při pH 3-6, baktericidní při pH < 3) Anorganické kyseliny kyselina chlorovodíková, kyselina sírová – konc. = silná leptadla, korozivní účinky 0,1 – 1N – dezinficiencia kyselina boritá – 3% vodný rozok se používá v očním lékařství Organické kyseliny Kyselina benzoová, kyselina octová, kyselina salicylová OXIDAČNÍ LÁTKY Látky, z nichž se při styku s tkáněmi uvolňuje vlivem peroxidáz molekulární kyslík, který působí smrt mikroorganismů U některých látek dochází při uvolňování plynného kyslíku v ráně k tvorbě pěny, což napomáhá odstranění znečištění, zárodků (mechanické čištění) Peroxid vodíku (H2O2) – používá se 3% roztok – dezinfekce ran Neproniká však do hloubky tkání, neničí spóry a viry Manganistan draselný (KmnO4) = hypermangan – působí i na viry Má adstringenční účinky (silnější koncentrace dráždí) 0,1 – 1% roztok …. Rány, sliznice 0,5 – 2% roztok …. Dezinfekce rukou 2 – 4 % roztok …. Předměty Kyselina peroctová – používá se její 36 – 40% roztok (PERSTERIL) Působí i na spóry, ale má korozivní účinky Dezinfekčně působí i výpary 0,05 – 0,1% roztok …. Dezinfekce pitné vody 0,2% roztok …. Dezinfekce rukou 0,5 – 1% roztok …. Povrchy, předměty Ozon (O3) – bezbarvý plyn s charakteristickou vůní, vzniká působením UV paprsků, účinkem el. výbojů při bouřce nebo současným působením smogu a slunečního záření Nejsilnější oxidační činidlo, ničí bakterie i viry Jeho používání je bezpečné – až dlouhodobé působení vysokých koncentrací vyvolává nevolnost Využívá se při dezinfekci pitné vody (účinnější a bezpečnější než chlór) a v potravinářství HALOGENY - k dezinfekci se využívají zejména sloučeniny chloru a jodu Chlór Mechanismus účinku: oxidační a chlorační (uvolnění kyslíku i chlóru) Chlorové sloučeniny mají silný účinek na bakterie, viry, houby i prvoky Samotný plynný chlór je silně dráždivý (větrání při provádění dezinfekce!) a také korozivní Využití: dezinfekce vody, rukou, ran, povrchů… Chlornan sodný Chlornan vápenatý (společně s chloridem vápenatým = chlorové vápno) Chloramin Organické sloučeniny chlóru (benzenchloraminy) Jód Mechanismus účinku: oxidační a jodační (uvolnění kyslíku a jódu) Působí podobně jako chlór na bakterie (včetně spór a mykobakterií), viry Snadno se resorbuje, ale má dráždivé a toxické účinky Jodová tinktura (2% I2 + 2,4% KI – rozp. v 50% ethanolu) – lihový roztok jodu Používá se zejména k dezinfekci kůže před chirurgickými zákroky, na menší rány Jodofory Např. jodopovidon – jod je vázán na nosič (tenzid) – ve vodném prostředí se postupně uvolňuje Méně korozivní, bez zápachu, nebarví Jodglycerin Jodbenzín FENOLY Aromatické sloučeniny podobné alkoholům (vazba OH skupin na benzenové jádro) Mechanismus účinku: denaturace bílkovin Ničí pouze vegetativní formy mikroorganismů Fenol (kyselina karbolová) Karcinogenní, toxický, silný zápach → na kůži se příliš nepoužívá, spíše k dezinfekci zařízení nebo infikovaných organických materiálů Kresol (kyselina kresolová) Používá se nejčastěji 2% roztok = lysol – dezinfekce prostředí, zařízení Méně toxický než fenol (Fenoly i kresoly jsou kontraindikovány u koček!) ALKOHOLY Mechanismus účinku: poškození buněčné membrány a denaturace bílkovin Nemají sporicidní účinky, používají se zejména v dezinfekčních přípravcích určených na dezinfekci kůže Ethanol – používá se 60 – 70% Isopropanol – 50% GLYKOLY Látky příbuzné alkoholům Účinné i vůči mykobakteriím Propylenglykol ALDEHYDY Formaldehyd Plyn, ale používá se ve formě 40% roztoku (formalín), zejména ke konzervaci biologických materiálů Má silný účinek na bakterie (i mykobakterie a spóry), viry, houby Je dráždivý pro kůži a sliznici Glutaraldehyd TENZIDY Látky snižující povrchové napětí roztoků, čímž narušují energetické poměry na rozhraních povrchů Anionové = mýdla (RCOONa/K) Alkalické roztoky – často se kombinují s jinými dezinfekčními látkami Kationové = kvarterní amoniové sloučeniny Např. chlorid benzalkonia, chlorid cetylpyridinia,… Neničí viry a spóry Nelze kombinovat s anionovými roztoky Př. AJATIN BARVIVA - působí zejména na G+ koky Anilinová barviva Methylénová modř Genciánová violeť Brilantová zeleň Akridinová barviva Nedráždí; rozkládají se na světle Akriflavin – snižuje sekreci ran a sliznic Používá se 0,1% roztok Proflavin Aminakrin