Neurofyziologie MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ NEURONŮ Zájem člověka : léčit nemoci, zlepšovat funkce, zvyšovat výkon Možnosti a způsoby jak ovlivnit neurony a jejich funkci v době nemoci nebo jak posílit jejich funkce v období zdraví - hodně NS – regulační systém organismu Biologická úroveň psychická úroveň sociální úroveň Celostní působení Působení na biologickou rovinu Neurony jako stavební a funkční jednotku CNS lze ovlivnit faktory:  chemickými  fyzikálními  biologickými Ale nejedná se jen o léčbu ! Příklad psychoaktivní látky ( alkohol)ovlivnění činnosti neuronů některé lze použít i léčebně Chemické látky Lze je dělit a třídit podle řady hledisek:  chemické struktury  způsobu, jak se dostanou do těla  mechanismu účinku  formy metabolismu Efekt látek na presynaptické úrovni • ovlivnění mediátorů ( jejich syntézu, skladování, uvolňování, zpětné vychytávání, rozklad) • Vliv na presynaptické receptory Efekt látek na postsynaptické úrovni • působení na receptorové systémy Neurony ovlivňují jen látky , které prošly hematoencefalickou bariérou Specifický a nespecifický účinek Nespecifický  Působení na fyzikálně chemické vlastnosti membrán ( ovlivnění toku iontů)  Obecně : tlumivý nebo stimulační účinek Specifický  působení látky  na konkrétní strukturu neuronu nebo mechanismus jeho funkce Látka stabilizuje neuronální membránu, snižuje množství uvolňovaných přenašeču Zvyšuje množství uvolňovaných mediátorů, zvyšuje citlivost postsynaptických struktur  Působení na specifické receptory  Vliv na iontové kanály  Blokáda membránového transportu  Snížení produkce proteinů  Ovlivnění činnosti enzymů  Vazba na buněčné organely Farmaka působící na neurony Analgetika - tlumí vnímání bolesti - Působí jen symptomaticky ( potlačují vjem bolesti), neléčí příčinu - 3 základní skupiny: Analgetika – anodyna Analgetika – antipyretika Nesteroidní protizánětlivé léky Bolest lze tlumit i jinými léčebnými postupy: Celková anestézie – vyřazení vnímání bolesti Lokální anestézie – přerušení vedení bolesti Akupunktura Hypnóza Pohybová aktivita balneoterapie Analgetika - anodyna  Působí na opioidní receptory  Blokují vnímání bolesti na centrální úrovni  Většinou odvozena od morfinu  Mohou být přírodní, polosyntetická i syntetická  Morfin – alkaloid ze šťávy z nezralých makovic  Silný účinek  Zvyšují práh vnímání bolesti  Způsobují ospalost a obluzení  Mohou navodit euforii  Při opakovaném užívání – závislost a tolerance  Tlumí ale i centrum pro kašel a dýchání ( k potlačení kašle a pocitu dušnosti)  Předávkování může vést k zástavě dechu  Působením v mozkovém kmenu – mióza zornic Opioidní ( opiátová) analgetika Analgetika - antipyretika  Tlumí vnímání bolesti  Snižují tělesnou teplotu  Primárně působí proti příznakům zánětu  Snižují vnímání bolesti Nesteroidní protizánětlivé léky Anestetika celková  Dočasně ( reversibilně) působící látky  Ovlivňují bdělost – stav řízeného bezvědomí  Blokují vnímání bolesti, tlumí reflexní reakce  Myorelaxační účinek na kosterní svaly  Zvyšují práh pro vznik podráždění  Působí na iontové kanály pro sodík – blokují akční potenciály  Zvyšují propustnost pro chloridové ionty – působí na hyperpolarizaci membrány  Několik stádií: Preanestetické stádium – snížení vnímání bolesti, zachované vědomí Excitační stádium- zvýšená reflexní aktivita, ztráta vědomí Chirurgické stádium – bezvědomí, myorelaxace, analgézie Paralytické stádium- toxické poškození organismu až smrt ( stádium asfyxie) Anestetika v mozku účinkují nespecificky – stabilizují plazmatickou membránu Anestetika lokální  Reversibilně blokují vedení vzruchů v nervových vláknech  V místě působení – tlumení až blokace vnímání senzitivních podnětů ( zejména bolesti)  Senzitivní neurony citlivější na anestetika než motorické – nedojde k k většímu ovlivnění hybnosti  Působí nespecificky – stabilizace membrány neuronů, snížení průniku Na iontů, zabraňují vzniku akčních potenciálů Typy anestezie: A, povrchová – průnik přes kůži nebo sliznici ( mast, roztok) B, infiltrační – tenkou injekční jehlou do hlubších tkání ( podkoží, svalstvo) C, svodná – do blízkosti periferního senzitivního nervu D, subarachnoidální – anestetikum do páteřního kanálu - subarachnoidálně Místní znecitlivění Anorektika  Snižují pocit hladu  Odvozené od excitačních monoaminů ( např. adrenalin)  V mozku působí na příslušné receptory  anorektický účinek i budivé aminy , ale překryt psychostimulačním efektem - skupina syntetických látek, sympatomimetik - amfetaminy ( benzedrin, pervitin) a látek podobných, např. fenmetrazin - klesá potřeba spánku, chuť k jídlu, zlepšuje se pozornost, zrychluje se tok myšlenek, touha dosáhnout maximální euforie - další účinky : tachykardie, vzestup krevního tlaku, palpitace, pocení, třes, zatínání čelistí - psychická závislost vzniká rychle a přetrvává – silná - pocit sebedůvěry a zvýšených duševních schopností - sluchové, vizuální a hmatové halucinace - pocity paniky, agrese, nutkání k násilnému chování - náhlý náraz nadměrné únavy NÁVYK Látky inhibující zpětné vychytávání serotoninu - inhibitory zpětného vychytávání serotoninu - užívané jako antidepresiva III.generace - úbytek hmotnosti, který přetrvává po dobu několika měsíců od zahájení terapie léčivá látka: sibutramin MERIDIA tbl, LINDAXA tbl. Sympatomimeticky působící anorektika - chemicky příbuzný noradrenalinu - působí v CNS jako nepřímá sympatomimetika - výrazně potlačuje chuť k jídlu - přechodný účinek, léčba by neměla překročit 3 měsíce, následující pauza by měla být stejně dlouhá jako délka podávání. ADIPEX tbl. Látky působící na lipidový metabolismus ( nepůsobí v CNS) - působí lokálně ve střevě, vyvolává ireverzibilní blokádu žaludeční a pankretické lipázy ( snižuje tak absorbci tuků) - klesá plazmatická koncentrace celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu ( úprava TK) XENICAL tbl. Nežádoucí účinky: Nespavost, závratě, parestesie, bolest hlavy, úzkost, tachykardie, palpitace (bušení srdce), hypertenze, zrudnutí obličeje a krku s návaly horka, zácpa, sucho v ústech, častý pocit na zvracení, zhoršení hemoroidů, pocení, změna chuti, dýchací potíže. Nežádoucí účinky: Z nedostatečného trávení tuků jsou časté bolesti břicha, řídká stolice, nadýmání a snížená absorbce vitamínů rozpustných v tucích. Antiparkinsonika  Odstranění dysbalance mediátorů v neuronech mozku Možné účinky : • Zvýšení koncetrace nedostatečného dopaminu • Stimulace dopaminergních receptorů • Blokace nadměrné aktivity cholinergního systému • Zesílení GABAergní stimulace působením na receptory Antispastika  Působí proti různým formám svalových spazmů  Snižují uvolňování excitačních mediátorů a stimulují GABA receptory  Ke zmírnění spazmů lze použít i centrální myorelaxancia  Neurotoxin blokující uvolňování acetylcholinu – botulotoxin ( botulin, klobáskový jed) Antitusika  Tlumí kašel  Ovlivňují specificky neurony v mozkovém kmeni  Působí na centrální úrovni – neodstraňují příčinu kašle  Použití prioritně u suchého, vysilujícího, dráždivého kašle  Látky odvozené od opiátů Emetika a antiemetika Emetika – vyvolávají zvracení  Místo působení – chemorecepční spouštěcí zóna v mozkovém kmeni  Léčebné použití je omezené ( léčba závislosti na alkoholu – podpůrná Antiemetika – zmírňují či odstraňují nauzeu a vomitus  Terapeutický význam velký ( kinetózy, zvracení podmíněné funkčními změnami trávicího systému, u chemoterapie, ozařování)  Různé chemické složení  Odlišný účinek – působí na rozdílné receptory ( muskarinové, dopaminové, serotoninové Farmaka ovlivňující ANS  Lze neurony tlumit nebo stimulovat  Sympatikus, parasympatikus Přímý vliv : interakce farmaka s receptory noradrenalinu nebo acetylcholinu Přímé sympatomimetikum – receptory noradrenalinu Přímé parasympatomimetikum – receptory acetylcholinu Přímé sympatolytikum- blokuje receptory noradrenalinu Přímé parasympatolytikum – blokuje receptory acetylcholinu Nepřímý vliv: farmakum nepůsobí přímo na receptory, ale působí na změny koncentrace mediátoru sympatomimetika sympatolytika parasympatolytikaparasympatomimetika Parasympatolytikum: atropin Myorelaxancia  Snižují napětí a aktivitu kosterních svalů  U onemocnění a intoxikací spojených s vysokým svalovým napětím  I ve v rámci přípravy na celkovou anestezii  Dva způsoby působení: - na mozkové a míšní motoneurony ( centrálně) - na nervosvalovou ploténku ( periferně)  Neovlivňují vědomí, ale mohou ovlivnit dýchací svaly Centrální myorelaxancia  Blokují motorické dráhy na úrovni mozku a míchy  Snížené svalové napětí a svalových spazmů Periferní myorelaxancia  Presynapticky ( ovlivnění syntézy acetylcholinu)  Postsynapticky ( působením na cholinergní nikotinové receptory  Ovlivnění acetylcholinesterázy ( enzymu, který rozkládá acetylcholin) Kurare ( tubokurarin) Psychofarmaka  Široká skupina léků s působením na mozkové neurony  Ovlivňují psychické procesy a psychický stav 1. bdělost a vědomí ( psychostimulancia, hypnotika) 2. působení na afektivitu ( anxiolytika, antidepresiva, dysforika) 3. ovlivnění psychické integrace ( antipsychotika, halucinogeny) 4. působení na kognitivní funkce ( neuroprotektiva, anticholinergika) Psychostimulancia  Zvyšují uvolňování adrenalinu a dopaminu ze synaptických váčků  Nabuzení mozkových neuronů a celého organismu  Roste a je podporována jasnost vědomí, zrychluje se myšlení a psycho-motorické tempo  Zesílení představivosti a emocí, potlačení únavy  Klesá vnímání bolesti  Léčebně se používají jen u ADHD a narkolepsie Dysforika, halucinogeny a anticholinergika se v léčbě psychických poruch nepoužívají Hypnotika  Navození spánku  Celkové zklidnění  Snižují úzkost  Rozmanitá chemická struktura a mechanismy působení  Působí nejvíce na GABA receptory a zesilují účinek GABA ( má tlumivý vliv na neurony v mozku)  Užívání cílené a krátkodobé ( jinak závislost) Anxiolytika  Potlačení úzkosti, strachu, bázlivosti, trémy ( včetně tělesného doprovodu: bušení, třes, pocení, sucho v ústech, svírání na hrudi)  Působí tlumivě-sedativně a hypnoticky, myorelaxačně  Užívání krátkodobé ( závislost) Antidepresiva  určena k léčbě depresivní nálady Využití se ale rozšiřuje ( k léčbě bolesti, poruch spánku, u panickýcha úzkostných poruch)  Velmi rozšířená skupina  U řady byl prokázán neuroprotektivní efekt  Léčebnýúčinek nastupuje postupně ( 3 – 4 týdny)  Léky k dlouhodobému užívání  Ovlivňují hladiny neuromediátorů Antipsychotika  Příznivý vliv na integraci psychických funkcí  Většinou blokují dopaminové receptory  Potlačení psychotických příznaků( bludy, halucinace), neklid, agitovanost, agresivitu  Některé fungují jako stabilizátory nálady Neuroprotektiva  Podpora metabolismu mozkových neuronů, zlepšení prokrvení mozku  Zlepšení stavu vědomí, pozitivní ovlivnění kognitivních funkcí ( paměti, pozornosti, myšlení, učení)  Užití po úrazech nebo organickém poškozením  Nezpůsobují euforii a nevzniká na ně závislost  Dělí se na: kognitiva – blokují acetylcholinesterázu, zvyšují v mozku aktivitu acetylcholinu – zlepšení pozornosti, schopnosti učení a paměť antagonisté NMDA-receptorů ( N-metyl-D-aspartátových)- receptorů pro glutamát nootropika- zlepšuje funkčnost membrán, odstraňují volné radikály, zvyšují prokrvení mozku – poruchy vědomí, paměti a učení ( po CMP, úrazech, neochirurgických operacích, při kómatech) centrální vazodilatancia – rozšiřování cév, zlepšení prokrvení Alzheimerova demence Některé rostliny působící na neurony  Fytoterapie = léčení pomocí extraktů nebo částí rostlin  Ne rozdíl od léků ( jasná koncentrace účinné látky) je tam směs většího množství látek s rozmanitými účinky  Například: léčba mírné deprese – třezalka tečkovaná, šafrán nespavost, zklidnění – kozlík lékařský, levandule lékařská, magnolie lékařská, chmel otáčivý, hloh trnitý léčba poruch kognitivních funkcí – jinan dvojlaločný ( gingko biloba), ženšen pravý, konopí seté Některé toxické látky působící na neurony  Poškodit zdraví nebo zabít může téměř každá látka – záleží na dávce  Příznaky otrav jsou velmi různorodé – lehká nevolnost až kóma a smrt  Obor zabývající se jedy = toxikologie  Toxin = chemická látka, která je schopna poškodit živý organismus  Poškození je: a, vratné a, akutní účinek b,nevratné b, chronický účinek  Druhy toxinů:  podle biologického zdroje ( bakteriální, řasy,sinice, houby, plísně, rostlinné a živočišné)  Podle mechanismu účinku : inhibitory či aktivátory iontových kanálů, enzymů  Podle specifického systému: neurotoxické, hepatotoxické, kardiotoxické, nefrotoxické, hematotoxické neurotoxiny Nepřímý účinek některých toxinů na neurony ( CO) antidotum Příklady neurotoxických produktů bakterií  Botulotoxin – bakterie clostridium botulinum  Tetradotoxin – bakterie pseudomonas ( blokuje sodíkové kanály), v částech ryb fugu  Tetanotoxin- clostridium tetani – znečištěné poranění Příklady neurotoxických produktů sinic a řas  Anatoxin – sladkovodní sinice Příklady neurotoxických produktů rostlin  Akonitin- oměj šalamounka, oměj pestrý, oměj vlčí mor  Kurare – rostlina rodu chondrodendron  Atropin – rulík zlomocný  Skopolamin – blín černý, durman, mandragora lékařská, rulík zlomocný  Strychnin- indická dřevina kulčiba dávivá Příklady neurotoxických produktů hub  Muskarin- muchomůrka červená  Psilocin a psilocybin – lysohlávky ( halucinogen)  Námelové alkaloidy – paličkovice nachová ( parazituje na obilí a travinách)- halucinogenní účinky, nauzea, zvracení, parestezie a bolesti v končetinách, svalové křeče, stav mrákotné strnulosti, extrémní únava, neukojitelný hlad Příklady neurotoxických produktů živočichů  Bičíkovci –brevetoxin, saxitoxin  Žahavci ( medúza)  Štír –velké množství druhů  Pavouci- jihoafrická snovačka jedovatá, australský sklípkan, palovčík brazilský  Jihoamerické žabky pralesničky ( šípové žáby)  Ryby: odranec pravý, fugu  Hadi: zmije, indická kobra královská, varan komodský mykotoxiny Psychicky zneschopňující látky  Působí na neurony a narušují integraci psychických funkcí  Změny vnímání, emocí, myšlení a prožívání  Vyvolávají stavy podobné schizofrenii  Nenarušují významně tělesné funkce ani vědomí a nemívají smrtící účinek Kyselina d-lysergová a její deriváty( LSD) - Příznaky intoxikace rozmanité - Mění se kvalita i kvantita vnímání ( všechny smysly) - Deformováno vnímání času a prostoru - Euforie, ale i deprese - Nekoordinované pohyby, třes, ale i křeče Fenyletylaminy( mezkalin,extáze, amfetamin, metamfetamin, efedrin) Narušení kontaktu s realitou Fyzicky zneschopňující látky  Zvýšená únava, poruchy hybnosti ( koordinace, třes, křeče), poruchy smyslového vnímání ( zrak, sluch), pokles krevního TK, nauzea  Aziridiny, tremorogenní látky ( tremorin) Některé návykové látky  Kromě působení na neurony vyvolávají závislost Ethanol  Nejrozšířenější a všeobecně tolerovaná návyková látka  98% metabolizováno játry ( enzym alkoholdehydrogenáza), zbytek vyloučen plícemi a ledvinami  Působí podobně jako celková anestetika – ovlivňuje membránové děje  Účinky závislé na dávce : v počáteční fázi euforie, schopnost koncentrace, výkonu rychlosti reakce klesá, vyšší dávky – narkotické účinky, analgetický účinek Methanol  Jedovatější než etanol  Nevyvolává opojení  Hlavním příznakem je poškození zraku, poruchy vědomí Tabák  Zdroj nikotinu  Patří k nejnávykovějším látkám  Alkaloid  Silný jed- smrtící dávka 50 mg ( nelze ji ale dosáhnout kouřením)  Účinek na neurony + hormonální systém, dýchací ústrojí  Dalšílátky ( kancerogenní, toxické, dráždivé Stimulanty – kofein, teofylin, teobromin Kokain – nejstarším lokálním anestetikem Amfetamin – deriváty : pervitin, extáze Khat Arekolin - betel Opiáty Zaschlá šťáva z nezralých makovic – opium - Užívaná od starověku - Silné analgetikum Morfin - Izolován začátkem 19. stol - Opioidní receptory - Silná závislost - Analgetický účinek - Deriváty: heroin, naloxon,kodein Vliv fyzikálních faktorů Léčebné působení elektrického proudu  Objeveno v první polovině 20.stol  Patří mezi nejúčinnější a zároven nejnebezpečnější léčebné metody v psychiatrii  Indikací je katatonní forma schizofrenie, těžké deprese, farmakorezistentní formy psychických poruch  Aplikace v krátkodobé anestezii a myorelaxaci  Působí pozitivně na metabolismus a funkci neuronů  Elektrická stimulace nervus vagus – k léčbě epilepsie, deprese Nežádoucí účinky: cefalea, nauzea, vomitus, pocity slabosti, zmatenost, poruchy paměti Léčebné působení světla  Fototerapie  Jasné světlo optimalizuje biorytmy mozku, podporuje funkce neuronů  K léčbě sezonních afektivních poruch ( depresivní epizody) Léčebné působení magnetického pole  Užívá transkraniální magnetická stimulace ( TMS)  Působení na neurony  Přesný účinek není známý  Existují výzkumy : změny propustnosti membrán, receptorů, synapsí, mediátorů  Popsán pozitivní efekt v léčbě deprese, Parkinsonovy choroby Placebo efekt léčení