Diabetes mellitus Jan Kučera 150663 https://www.osmosis.org/ https://www.osmosis.org/ https://www.osmosis.org/ • DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku nedostatečného účinku inzulinu (zároveň nedostatku glukózy intracelulárně!) • absolutní deficit • relativní deficit • klinické známky diabetu (polyurie, polydypsie, hubnutí) • extrémní hyperglykémie akutně ohrožuje život • chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (komplikací) DM • sítnice • ledviny • nervy • velké cévy 7 mmol/l 11 mmol/l 11 mmol/l https://www.osmosis.org/ 1 mmol/l = 18.02 mg/dl FPG (Fasting plasma glucose, test plazmatické glukózy nalačno): <5.6 mmol/l = normální glykemie 5.6 - 6.9 mmol/l = IFG (impaired fasting glucose, hraniční glukóza na lačno) 7.0 mmol/l = diabetes oGTT (orální glukózový toleranční test) – 2h PG: (75g glukózy v tekutině) <5.6 mmol/l = normální glukózová tolerance 7.8 – 11.1 mmol/l = IGT (impaired glucose tolerance, porušená glukózová tolerance) 11.1 mmol/l = diabetes 10.15171/apb.2015.052 Regulace glykémie • hormonální hlavní inzulin glukagon modulující glukokortikoidy adrenalin růstový hormon • nervová sympatikus parasympatikus 10.1056/NEJM199907223410406 insulin-dependentní tkáně = svalstvo, tuková tkáň 10.1056/NEJM199907223410406 Inzulínový receptor a GLUT4 https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-020-05192-7/figures/1 Syntéza inzulínu I preproinsulin => proinsulin => insulin Syntéza inzulínu II • ovlivněna především glukózou na úrovni exprese mRNA a její stabilizace a zvýšenou rychlostí translace • volné mastné kyseliny, aminokyseliny, hormony (melatonin, estrogen, leptin, růstový hormon…) https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760%2810%2900097-4 glukóza je metabolizována na ATP (rate-limiting enzym reakce je glukokináza) ATP inhibuje K+ kanál, hromadění K+ v buňce => depolarizace membrány => otevření Ca2++ kanálů a flux Ca2++ iontů Ca2++ stimulují splynutí vezikulů obsahujících insulin s membránou a uvolnění do oběhu (není to „on/off“ regulace, ale gradient) bazální sekrece vs. stimulovaná sekrece insulin putuje do portálního oběhu a prvním průchodem játry je 40 až 80% vychytáno poločas rozpadu inzulínu ~4 minuty https://www.brainkart.com/article/Mechanisms-of-Insulin-Secretion_20016/ Regulace sekrece inzulínu z beta buněk pankreatu https://f6publishing.blob.core.windows.net/7824f6d7-6d53-4274-a14f-75403e8a5598/WJD-5-146-g001.jpg Souhrn metabolických efektů inzulínu zvýšení utilizace a uložení glukózy => tvorba glykogenu, snížení pálení alternativních zdrojů a tvorby glukózy  Sval zvýšení syntézy glykogenu Tuk snížená lipolýza Játra zvýšení syntézy glykogenu Mozek inhibice lipolýzy, inhibice jaterní glykogenolýzy, snížení chuti k jídlu Klasifikace DM ISBN 978-80-86998-99-2 Diabetes Mellitus 1. typu chronické autoimunitní onemocnění zničení β buněk imunitním systémem  neprodukuje se inzulín 10% všech DM nejčastější forma vyskytující se u dětí celoživotní dodávání inzulínu genetická složka haplotypy HLA-DR3-DQ2 a HLA-DR4-DQ8 na chromosomu 6 (konkordance u monozygotních dvojčat ~30%) environmentální složka virové infekce, gestační infekce, nutriční faktory? https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28358037/ Diabetes Mellitus 1. typu diabetická ketoacidóza osmosis.org mobilizace mastných kyselin z tukové tkáně a transport do jater => oxidace na acetyl-CoA (do citrátového cyklu, kde se oxidují na oxid uhličitý a vodu za uvolnění energie), nebo slouží pro tvorbu ketolátek – acetoacetátu a kyseliny β-hydroxymáselné => alternativní zdroj energie osmosis.org https://fisherdigitus.library.utoronto.ca/exhibits/show/insulin100/early-patients/teddy-ryder Objev inzulínu Frederick Banting a Charles Best, 1921 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1524425/pdf/canmedaj00414-0043.pdf https://insulin.library.utoronto.ca/islandora/object/insulin%3AP10046 Diabetes Mellitus 2. typu tkáně nereagují na inzulín komplexní chronické onemocnění inzulinová rezistence obezita (VAT) chronický zánět deregulace funkce β buněk, postupné vyčerpání, ale inzulín stále detekovatelný v cikrulaci úprava životního stylu redukce váhy o ~5% snižuje riziko T2DM o 29–58% https://www.nature.com/articles/nrdp201519 osmosis.org léčba HHS (rehydratace, inzulinová léčba, substituce iontů) => kardiovaskulární komplikace, akutní selhání ledvin, trombotické příhody a infekční komplikace. • skupina monogenních autozomálně dominantních typů DM • manifestace v dětství, adolescenci či časné dospělosti • geneticky podmíněná dysfunkce -buněk • MODY v důsledku mutací v glukokináze (MODY2) • lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací • MODY v důsledku mutací v transkripčních faktorech (ostatních 5 typů) • těžké defekty -buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky • postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulinu a proliferace a diferenciace -buněk Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) DOI: 10.1056/NEJMra002168 DOI: 10.1056/NEJMra002168 Gestační DM https://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2019/05/04.pdf V časné fázi těhotenství inzulinová senzitivita vzrůstá => ukládání glukózy do tukové tkáně => zásoba energie na další fáze těhotenství. Vlivem palcentárních hormonů (estrogen, progesteron, leptin, kortizol, placentální laktogen, placentální růstový hormon) nárůst inzulinové rezistence => mírně zvýšená hladina glukózy v krvi, zdroj energie pro plod (normální stav!) Inzulinová rezistence kompenzována adaptačními změnami β-buněk pankreatu, u kterých dochází k hypertrofii a hyperplazii a zvýšení glukózou stimulované inzulinové sekrece Deregulace kompenzačních mechanismů => GDM 1. MIKROVASKULÁRNÍ a. Diabetické onemocnění ledvin (diabetická nefropatie) b. Diabetická neuropatie (DN) c. Diabetická retinopatie (DR) 2. MAKROVASKULÁRNÍ (ICHS,CMP,ICHDK) a. Ischemická choroba srdeční (ICHS) b. Cévní mozková příhoda (CMP) c. Ischemická choroba dolních končetin (ICHDK) Chronické komplikace DM osmosis.org Produkty pokročilé glykace (advanced glycation endproducts, AGEs) • Změny struktury a funkce proteinů (zesíťování kolagenu, HbA1c) • Porucha buněčných funkcí, ztráta pružnosti cév • AGE-RAGE signalizace (oxidační stres, prozánětlivé cytokiny) https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.86