Poruchy endokrinního systému Klasifikace hormonů - struktura Peptidy a proteiny Steroidy a jiné deriváty cholesterolu Deriváty aminokyselin produkty translace, secernovány jako pro-hormony, velikost od 3 aminokyselin - velké proteiny rychlost-limitujícím krokem syntézy je konverze CH na pregnenolon Tyr (T3, T4, katecholaminy) Trp (serotonin, melatonin) Glu (histamin) poločas cirkulujících peptidů typicky minuty až hodiny, pak proteolyticky degradovány metabolický transformovány a vylučovány močí nebo žlučí, poločas hodiny -dny poločas hormonů šť. žlázy několik dnů, katecholaminy degradovány rychle (několik minut) ACTH, FSG, TSH, LH, inzulín, parathormon, angiotensinogen, GH, kalcitonin, .... aldosteron, glukokortikoidy, testosteron, estrogen, progesteron, vit. D hormony šť. žlázy, adrenalin, noradrenalin, dopamin, serotonin, melatonin, histamin Receptory hormonů a jejich účinek Lokalizace Hormony Mechanizmus účinku Buněčný povrch (plazmatická membrána) proteiny, peptidy, katecholaminy tvorba druhých poslů a tím zněma aktivity dalších molekul (typicky enzymů) Intracelulární (cytoplazma nebo jádro) steroidy, hormony šť. žlázy, kys. retinová změna transkripce responsivních genů • Povrchové receptory • aktivace enzymů a ostatních molekul = akutní • změna konformace (katalyticky aktivní vs. neaktivní) • otevření kanálu • kovalentní modifikace (P, de-P) • degradace receptoru ("down-regulation") • Intracelulární receptory • ovlivnění genové exprese = pozdní účinek • transkripce genů a synéza nových proteinů • syntéza enzymu/receptoru ("up-regulation") • růst & diferenciace • buněčné dělení celt surface úči Zpětnovazebná kontrola produkce hormonů typicky negativní zpětná vazba • hormon - hormon • osa hypotalamus - hypofýza - perif. zlaza • hormon - substrát • glukóza - inzulín • glukóza - glukagon • elektrolyty-ADH • Ca - parathormon Hypothalamus (TRH) Anterior Pituitary (TSH) Thyroid Gland (T3 and T4) "Klasické" a "neklasické" endokrinní žlázy a tkáně Ovaries (female] Tesles (male) srdce • atriální natriuretický peptid (ANP) ledvina • erytropoetin, renin, 1,25-dihydroxyvitamin D játra • insulin-like growth factor (IGF-1) GIT • cholecystokinin (CCK), gastrin, sekretin, VIP, enteroglukagon, gastrin-releasing peptid,... tuková tkáň • leptin, resistin, adiponektin,... epifýza • melatonin Hypothalamus - hypofýza Sekrece hypofyzeotropních hormonů thyreotropin-releasing hormon (TRH) korticotropin-releasing hormon (CRH) gonadotropin-releasing hormon (GnRH) growth hormone-releasing (GHRH) a growth hormone-inhibiting hormon (GHIH) prolaktin-releasing (PRF) a prolaktin-inhibiting hormon (PIH) • PIH = dopamin Stimulus II HypoUialamus II Trophic hormone (H,) f ■ Anterior přtmtery ||- V T Trophic hormone |Hj> ( Endocrine gland Hormone (MJ Target tissue Response [I 1 41 I i I ji I I I ■ I KEY Stimulus 85% ADH-produkujících neuronů PVN a SON nebo neurohypofýzy = i ADH (b) renální Dl • z důsledku mutací v genech pro ADH-receptory (V2) nebo aquaporin-2 = T ADH • diuréza až 201/den (ii osmolarita moči /1 osmolarity plazmy) • hypernatremie (Na >145mmol/l) • pocit žízně a příjem tekutin může Dl kompenzovat • ale při poruše příjmu tekutin nebo poruše pocitu žízně (hypodipsie, adipsie) hrozí dehydratace Vasopressin Polycystin 1 ligand SIADH • Euvolemičtí/hypervolemičtí hyponatremičtí pacienti s nádorem mají výrazně zvýšený intracelulární volum, zatímco extracelulární volum může být normální nebo mírně zvýšený kvůli syndromu ^inappropriate antidiuretic hormone (SIADH)". • ADH podporuje vychytávání vody v distálním tubulu vazbou na V2 receptor. Mechanismus žízně utlumen - (u laboratorních zvířat zástava příjmu tekutin, lidští pacienti obvykle pijí i při nízké osmolaritě). • SIADH se nejčastěji rozvíjí u tumorů plic, pleury, tymu a mozku (např. 10% až 45% pacientů s malobuněčným plicním karcinomem má příznaky SIADH. • latrogenní příčiny (cytostatika) Nadledvina Kůra nadledvin: Sex hormones 17-hydroxyláza DHEA i Andms fe/je (Mane 17&H5D Aldosteron syntéza Aldosterone 11-ß-hydroxylaza Nadprodukce mineralokortikoidních hormonů - aldosteron • Hyperaldosteronismus: - Získaný (adenom nadledvin - Connův syndrom, hyperplázie) - Vrozený - dexamethazon supresibilní hyperaldosteronismus - geny pro ll-(3-hydroxylázu a aldosteron syntázu jsou z 95% identické - může dojít k translokaci regulační sekvence z ll-(3-OH na aldosteron syntázu, čímž se enzym stane senzitivní k ACTH - na rozdíl od Connova syndromu DSH reaguje na podávání glukokortikoidů - zpětnovazebná suprese osy hypothalamus-hypofýza Connův syndrom - příznaky • Hypertenze, hypervolémie (edémy spíše při sekundárním hyperaldosteronismu při ^reninu) • Hypokalémie • Metabolická alkalóza Nadprodukce mineralokortikoidních hormonů -deoxykortikosteron •Nadprodukce deoxykortikosteronu (DOC): - Deficit 11-p-hydroxylázy způsobí pokles syntézy kortizolu, zpětnovazebně nadprodukce ACTH - ACTH stimuluje tvorbu DOC a 11-deoxykortisolu - zároveň se zvýšeně tvoří androgeny -> virilismus u žen, předčasná puberta - Deficit 17-hydroxylázy: zvýšeně se tvoří DOC, ne však 11-deoxykortisol, androgeny ani estrogeny: porucha pohlavního vývoje Mineralokortikoidní účinky glukokortikoidů •Vazba kortizolu na mineralokortikoidní receptory: - kortizol se dobře váže na mineralokortikoidní receptory - enzym ll-(3-hydroxysteroidní dehydrogenáza jej v renálních tubulech konvertuje na neaktivní kortison, a tak ponechává mineralokortikoidní receptory neobsazené - při jeho deficitu (nebo výrazně zvýšených koncentracích glukokortikoidů) jsou tyto receptory aktivovány kortizolem, který je v plasmě v mnohem větších koncentracích než mineralokortikoidy Nadprodukce glukokortikoidů - Cushingův syndrom • Rozlišujeme formy: centrální (Cushingova nemoc -nadprodukce ACTH hypofýzou) periferní (tumor či hyperplázie nadledvin, ACTH nízké) ektopickou (tumory secernující ACTH a CRH,většinou plicní) iatrogenní (podávání glukokortikoidů jako imunosupresiv) • U centrální a ektopické formy také nadprodukce DOC OH Cushingův syndrom - příznaky • Centrální obezita • Strie • Zhoršené hojení ran • Androgenní projevy u žen • 4/ androgenů u mužů (inhibice LH) • Osteoporóza • Hypertenze • Steroidní diabetes • Psychické poruchy Nedostatek kortikoidů - Addisonova choroba • Obvykle autoimunitní-tvorba autoprotilátek proti 21-hydroxyláze • Vzácněji metastáza nádoru, prokrvácení nadledviny při meningitidě (Waterhouse-Fridrichsenův syndrom) • Centrální příčiny - snížený CRH a ACTH (u periferních zvýšený). • Příznaky: • únava • hubnutí • hypoglykemie • Hypotenze - šok • hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkalémie, metabolická acidóza • U periferních příčin hyperpigmentace (POMC -> ACTH + a-MSH + (3-endorfin) • U centrální formy symptomy méně vyjádřené (produkce mineralokortikoidů normální) Anabolicko-androgenní steroidy • Deriváty testosteronu - poprvé izolován Fredem Conradem Kochem r. 1926 a použit v léčbě hypogonadismu • Anabolické účinky • růst svalové hmoty (žádoucí) • srdeční hypertrofie • Androgenní účinky • Psychické změny (nespavost, agresivita) • Hirsutismus u žen • Akné • Estrogenní účinky (konverze aromatázou - např. v tukové tkáni) • Gynekomastie • Mineralokortikoidní účinky • Hypertenze, srdeční hypertrofie Nadprodukce hormonů dřeně nadledvin • Příčinou feochromocytom, nádor chromafinní tkáně • Často záchvatovité vyplavování -> paroxysmální hypertenze • V 90% lokalizovaný v nadledvině, v 10% mimo (paragangliom) • Produkují většinou noradrenalin a dopamin, kromě paragangliomů i adrenalin • Při nadprodukci noradrenalinu převažuje vasokonstrikční mechanismus (a-receptory) a diastolický typ hypertenze • V případě adrenalinu převažují účinky mediované (3-receptory- tachykardie, systolický typ hypertenze • Nedostatek hormonů dřeně - někdy ortostatická hypotenze, hypoglykémie (většinu funkcí SNS pokryje neurotransmise) Hyperthyreóza • - Thyroxin a trijodthyronin, zvyšují množství pi-adrenergních receptoru v srdci, zároveň snižují počet a-receptorů - výsledkem je zvýšení srdečního výdeje a snížení periferní cévní rezistence - klinicky tachykardie a zvýšený systolický krevní tlak, diastolický TK spise nizsi • - riziko tachyarytmií • - zrychlený metabolismus • - periodická svalová paralýza, atrofie Hyperthyreóza - příčiny Uzlová struma • Neuzlová struma • Ostatní (toxická) • Graves- • Adenom hypofýzy • Mnohouzlová Basedowova . Hypofýzami • adenom choroba rezistence Hypothyreóza • „Charvátova trias": hlas polnice, chůze tanku, plechové předloktí (myxedém) • Myxedém • nakupení mukopolysacharidů pod kůží-> ^onkotický tlak v intersticiu • Bradykardie • Hypotermie • Únava, zmatenost • V dětství kretenismus • Příčiny: autoimunitní (Hashimotova thyreoiditis), postoperační, karencejódu Diabetes mellitus • DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku nedostatečného účinku inzulínu • absolutní deficit • relativní deficit • extrémní hyperglykemie může akutně ohrozit život • chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (komplikací) DM • sítnice • ledviny • nervy • velké cévy Vzájemné přeměny látek v intermediárním metabolizmu játra, svaly játra, ledviny, střevo glukoneogeneze Inzulín • exocytózou do porta Iní krve • 50% odbouráno při prvním průchodu játry • denní produkce ~20-40 U • 1/2 bazálni sekrece • 1/2 stimulovaná • bazálni sekrece pulzatilní • 5-15 min intervaly • stimulovaná - glukóza, AK, MK, GIT hormony • časná fáze (hotový inzulín) • pozdní fáze (syntéza de novo) činky insulinu Glucose lnsulirVIGF-1 Glucose p70ľ6ŕ PPI GSK3 Vir-/ Glucose metabolism G lycogen/1 ipid/p ttitein sy ntliesis Sr»ecific gene ex p res s h n Gell growth Differentiation General gene expression Souhrn hlavních metabolických efektů inzulínu správná aktivace časné a pozdní fáze sekrece inzulínu, (1) transtokace GLUT4 (2) aktivace £ g lykogen syntézy INZULÍN I (1) suprese -N glukoneogeneze V (2) aktivace glykogenzyntézy NEFA interferují s utilizací glukózy (1) suprese lípolýzy (2) aktivace lipogeneze Příčiny inzulínové deficience • absolutní • destrukce (3 buněk Langerhansových ostrůvků • Snížená syntéza inzulínu • relativní • abnormální inzulín • abnormální molekula inzulínu (mutace) • defektní přeměna preproinzulínu na inzulín • cirkulující protilátky proti inzulínu nebo receptoru • inzulínová rezistence v cílové tkáni • re ceptorový defekt • postreceptorová porucha Klasifikace DM I. DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus typu 1 (T1DM) Diabetes mellitus typu 2 (T2DM) Gestační diabetes mellitus Další specifické typy - genetické defekty funkce ß buněk (zejm. MODY) - geneticky založené abnormality inzulínového receptoru - choroby exokrinního pankreatu - endokrinopatie - iatrogenní - některé další genetické syndromy II. PORUŠENÁ GLUKÓZOVÁ TOLERANCE (PGT) - s obezitou bez obezity - spojená s jinými syndromy a stavy DM 1. typu (dříve IDDM) selektivní destrukce (3-bb LO (autoimunitní) u geneticky disponovaných jedinců • chrom. 6 - HLA (DR3-DQ2 a DR4-DQ8) • chrom. 11 - gen pro inzulín (VNTR) 100 90 80 2 70 >Í5 60 50 40 30 20 10 0 působení envíronmentélních etiologických faktorů genetická dispozice (HIA DR3/DQ2, HLA DR4/DQ8} autoprotilátky (GADA, ICA, IAA) insulitis NORMOGLYKEMIE progresívni porucha produkce inzulínu porucha časné fáze sekrece inzulínu NORMOGLYKEMIE PGT autoimunita • provokace infekcí (viry) • zprostředkovaná T-lymfocyty, ale tvoří se i protilátky proti (3 buňkám (ICA, GAD) manifestace obvykle v dětství absolutní závislost na exogenním inzulínu absence C-peptidu DM I doba ( mésice až roky) DM 2. typu (dříve NIDDM) • nerovnováha mezi sekrecí a účinkem • inzulínu • genetická predispozice - polygenní • inzulínová rezistence • vrozená složka • „střádavý genotyp" • • získaná složka • glukóza vs. NEFA • adipokiny • \|/ mobilizace GLUT4 (fyzická inaktivita) • down-regulace inzulínových receptoru • porucha sekrece • vrozená složka • menší množství B b. • porucha první fáze sekrece inzulínu • získaná složka • glukózová toxicita pro B b. při manifestním T2DM současně přítomná inzulínová rezistence i porucha sekrece inzulínu • v důsledku faktorů zevního prostředí • typicky ve středním věku 90% jedinců obézních - metabolický syndrom komplexní nemoc Patogeneze T2DM porucha časné fáze sekrece inzulínu, později relativní inzulinopenie (1) nedostatečná suprese nedostatečná utilizace glukózy ▼ glukoneogeneze = (porucha translokace / 1 INZULÍN '-N hyperglykemie nalačno GLUT4) = postprandiální * i__■-/ (2) nedostatčná suprese hyperglykemie NEFA interferují s lltilizací glukózy I nedostatečná suprese lipolýzy = nadprodukce NEFA tvorby VLDL = dyslipidemie NEFA interferují s utilizací glukózy Dynamika T2DM DM PGT ► (D (D D) vrozena inzulínová rezistence, popř. porucha sekrece B-buňka nárůst váhy (NEFA, resistin, TNF-a, ...) down-regulace receptoru hyperinsulinemie "gl ukozová toxicita" relativní hypoinzulinemie sekundární selhání B-buněk (apoptóza?, depozice amyloidu?, glukózová toxicita ?) progrese (roky) Maturity-onset diabetes of the young (MODY1-6) • skupina monogenních autozomálně dominantních typů DM • manifestace v dětství, adolescenci či časné dospělosti • familiární výskyt diabetu s mendelistickým přenosem • geneticky podmíněná dysfunkce p-buněk • ale dlouhodobě měřitelný C-peptid bez známek autoimunity dvě podskupiny • MODY v důsledku mutací vglukokináze (M0DY2) • glukokináza = glukózový senzor (vázne uvolňování a produkce • inzulínu) • lehčí forma bez výrazného rizika pozdních komplikací • MODY v důsledku mutací vtranskripčních faktorech (ostatních 5 typů) • těžké defekty p-buněk progresivně vedoucí k diabetu se závažnými pozdními následky • postižena glukózou stimulovaná tvorba a uvolnění inzulínu a proliferace a diferenciace (3-buněk Základní charakteristiky T1DM, T2DM a MODY T1DM T2DM MODY Nástup mládí (výjimečně v dospělosti LADA) dospělost mládí Gen. predispozice ano (oligogenní) ano (polygenní) ano (monogenní) Klinická manifestace často akutní pozvolná či náhodné zjištění pozvolná Autoimunitní proces ano ne ne Inzulínová rezistence ne ano ne Závislost na inzulínu ano ne ne Spojení s obezitou ne ano ne Klinický obraz manifestního DM • důsledkem vzestupu osmolality krve, osmotické diurézy a dehydratace * klasické příznaky • polyurie (nokturie) V ř v • zizen • Polydipsie • únavnost a malátnost • přechodné poruchy zrakové ostrosti • poruchy až ztráta vědomí • dech páchnoucí po acetonu * další příznaky • časté infekce močového ústrojí ■ o v a kuze • zvýšená kazivost chrupu a paradentóza • extrémní hyperglykemie (>40 mmol/l, osmolalita >350 mosmol/l) * diabetická ketoacidóza • hyperketonemie, metabolická acidóza a hyperglykemie * hyperosmolární neketoacidotická hyperglykemie • hyperglykemie, dehydratace a prerenální uremie bez výrazné ketoacidózy * laktátová acidóza • terapii biguanidy (typ perorálních antidiabetik) • přidruženými hypoxickými stavy (sepse, šok, srdeční selhání) Pozdní projevy (komplikace) DM glukóza glukóza -6-fosfát glyceraldehyd-3-fosfát POLYOLOVA DRAHA | tvorba osmoticky aktivního sorbitolu, další konzumpce NAD+ NEENZYMATICKÁ GLYKACE | tvorba AGE, modifikace proteinů, indukce zánětlivých změn HEXOZAMINOVÁ DRÁHA | tvorba UDP-NAc-glukosaminu prohlubuje inzulinovou rezistenci aktivace proteinkinázy C a prostřednictvím PKC další tvorby ROS v důsledku aktivace reparačních a antioxidačních systémů se spotřebovává NAD+ • mikrovaskulární • diabetická retinopatie • diabetická nefropatie • diabetická neuropatie (senzorická, motorická, autonomní) • makrovaskulární • zvýšená prevalence ICHS, ICHDK, COM • kombinované • diabetická noha • další • periodontitida, katarakta, glaukom