7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 1
Antibiotika - obecná část
pregraduální výuka farmakologie - 2. LF UK
Vlastimil Jindrák
Oddělení klinické mikrobiologie a antibiotická stanice
Nemocnice Na Homolce, Praha
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 2
Antibiotika - antimikrobiální látky
ˇ antibakteriální léky
ˇ antimykotické léky
ˇ antivirové léky
ˇ antiparazitární léky
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 3
Úloha antibiotik v ovlivnění infekčního procesu
makroorganismus mikroorganismus
infekceimunita ATB
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 4
Možnosti antibiotik v ovlivnění infekčního procesu
sepse
těžká sepse
septický šok
MODS
fokální infekce
bakteriemie
fungemie
M
O
R
T
A
L
I
T
A
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 5
Možnosti antibiotik v ovlivnění infekčního procesu
sepse
těžká sepse
septický šok
MODS
fokální infekce ATB
ATB
ATB
dobrá možnost
úspěšné léčby
rostoucí riziko
selhání léčby
ovlivnění stavu
nepravděpodobné
bakteriemie
fungemie
M
O
R
T
A
L
I
T
A
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 6
Antibiotika
ˇ Antimikrobiální účinnost antibiotik
ˇ Farmakokinetika antibiotik
ˇ Farmakodynamika a dávkování antibiotik
ˇ Klinické použití antibiotik
ˇ Klinická a epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
ˇ Antibiotická politika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 7
Antimikrobiální a klinická účinnost antibiotik
ˇ antimikrobiální účinnost
o účinnost in vitro, charakterizovaná hodnotami MIC a MBC
ˇ klinická účinnost
o účinnost in vivo, charakterizovaná pozitivním ovlivněním klinických
příznaků infekčního procesu (ovlivnění trvání a intenzity příznaků,
ovlivnění prognosy infekčního onemocnění)
o mimořádně složitý parametr ovlivňovaný řadou souběžných faktorů
(dostupnost účinné koncentrace antibiotika v místě infekce, virulence
původce, infekční dávka, stav obranyschopnosti hostitele, lokalizace
patogenního působení, přítomnost cizích těles, ...)
o samoúzdravné versus závažné (život ohrožující) infekce
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 8
Hodnocení účinnosti antibiotické léčby
ˇ klinické vyléčení infekce
o odeznění klinických příznaků
ˇ mikrobiologické vyléčení infekce
o úplná eliminace původce (eradikace)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 9
Antimikrobiální účinnost antibiotik
MIC a MBC
ˇ MIC - minimální inhibiční koncentrace
o nejnižší koncentrace, která zastavuje množení daného
mikroorganismu
ˇ MBC - minimální baktericidní koncentrace
o nejnižší koncentrace, která usmrcuje daný mikroorganismus
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 10
Minimální inhibiční a baktericidní koncentrace
ˇ 128
ˇ 64
ˇ 32
ˇ 16
ˇ 8
ˇ 4
ˇ 2
ˇ 1
ˇ 0.5
ˇ 0.25
ˇ 0.125
ˇ 0.06
stanovení MIC (MBC) v geometrické řadě
ředění daného antibiotika
první ředění, ve kterém nebyl zjištěn růst,
znamená hodnotu MIC (MBC)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 11
Antimikrobiální účinnost antibiotik
baktericidní a bakteriostatický účinek
ˇ 128
ˇ 64 MBC
ˇ 32 MIC
ˇ 16
ˇ 8
ˇ 4
ˇ 2
ˇ 1 MBC
ˇ 0.5
ˇ 0.25
ˇ 0.125 MIC MIC
ˇ 0.06
bakteriostáza
baktericidie
neúčinnost
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 12
Hlavní mechanismy účinku antibiotik
ˇ inhibice syntézy buněčné stěny
o betalaktamová antibiotika, glykopeptidy, ...
ˇ inhibice proteosyntézy
o aminoglykosidy, makrolidy, linkosamidy, tetracykliny,...
ˇ účinek na mikrobiální DNA (inhibice DNA gyrázy)
o chinolony,...
ˇ inhibice metabolismu kyseliny listové
o sulfonamidy
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 13
Citlivost a rezistence k antibiotikům
mikrobiologická definice rezistence
ˇ přítomnost molekulárně biologického, geneticky
kódovaného mechanismu, který snižuje (normální)
antimikrobiální účinnost daného antibiotika (enzymatickou
inaktivací, změnou cílové struktury, zábranou průniku k cílovým strukturám,
aktivním vyvrhováním z mikrobiální buňky, ...)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 14
Citlivost a rezistence k antibiotikům
klinická definice rezistence
ˇ klinické selhání léčby terapeuticky dosažitelným
dávkováním antibiotika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 15
Vyšetření citlivosti k antibiotikům
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 16
Vyšetření citlivosti k antibiotikům
hodnotící kritéria - breakpointy
hraniční hodnota
breakpoint
zjištěná hodnota
průměru inhibiční zóny
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 17
Hodnocení výsledků testů citlivosti - breakpointy
0
10
20
30
40
50
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
průměr inhibiční zóny (mm)
početkmenů
break point
,,normální"
populace
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 18
Hodnocení výsledků testů citlivosti - breakpointy
0
10
20
30
40
50
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35
průměr inhibiční zóny (mm)
početkmenů
break point
,,normální"
populace
,,abnormální"
subpopulace
,,abnormální"
subpopulace
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 19
Hodnocení výsledků testů citlivosti
klinické a mikrobiologické breakpointy
ˇ mikrobiologický breakpoint (epidemiological cutt-off values)
je odvozen od distribuce kvantitativních výsledků
fenotypového testu citlivosti kmenů s normálním fenotypem
(wild type), má objektivní a neměnný charakter
ˇ klinický breakpoint je stanoven dohodou a může být měněn,
pokud existují pro tuto změnu legitimní okolnosti
EUCAST na internetu: www.escmid.org
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 20
EUCAST ­ distribuce MIC u normální populace
Escherichia coli a ciprofloxacin
mikrobiologický breakpoint
klinický breakpoint
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 21
Klinické (farmakodynamické) breakpointy
Streptococcus pneumoniae ­ citlivost k penicilinu
ˇ BP pro citlivé kmeny (normální populace): 0,06 mg/l
ˇ BP pro intermediárně citlivé kmeny: 0,12 - 1,0 mg/l
0,12 mg/l predikční hodnota pro meningitidu
ˇ BP pro vysoce rezistentní kmeny: 2,0 mg/l
2,0 mg/l predikční hodnota pro respirační infekce a bakteriemii
(vysoko dávkované peniciliny)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 22
Antibiotika
ˇ Antimikrobiální účinnost antibiotik
ˇ Farmakokinetika antibiotik
ˇ Farmakodynamika a dávkování antibiotik
ˇ Klinické použití antibiotik
ˇ Klinická a epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
ˇ Antibiotická politika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 23
Farmakokinetika antibiotik
ˇ farmakokinetické parametry určují dostupnost účinné látky v
místě probíhající infekce
ˇ farmakokinetické vlastnosti daného antibiotika určují jeho
způsob aplikace a dávkování v příslušné indikaci:
o cesta podání
o jednotlivá dávka
o dávkovací interval
o délka podávání
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 24
Základní farmakokinetické parametry antibiotik
ˇ biologická dostupnost F (%)
ˇ maximální plazmatická koncentrace Cmax (mg/l)
ˇ vazba na plazmatické bílkoviny fb (%)
ˇ distribuční objem Vd (l/kg)
ˇ clearance celková CL (ml/min/kg)
ˇ clearance non-renální CLnr (%)
ˇ biologický poločas t1/2 (h)
ˇ průnik do tělesných tekutin a tkání
ˇ intrace do buněk
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 25
Farmakokinetika antibiotik
biologická dostupnost
ˇ určuje podíl z extravaskulárně podaného léčiva (%), který se
vstřebá a dosáhne systémového krevního oběhu
ˇ i.v. podání absolutní biologická dostupnost (100%)
ˇ jiné cesty podání <100%
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 26
Farmakokinetika antibiotik
vazba na plazmatické bílkoviny
ˇ pouze volná, na bílkoviny nevázaná frakce antibiotika je
farmakologicky účinná
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 27
Farmakokinetika antibiotik
distribuční objem
ˇ pojem určený vztahem mezi podanou dávkou farmaka a jeho
koncentrací v krvi
ˇ jeho hodnota určuje potřebu podání nárazové dávky
antibiotika při zahájení léčby
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 28
Farmakokinetika antibiotik
clearance
ˇ pojem určený vztahem mezi rychlostí eliminace farmaka a
jeho koncentrací v krvi
ˇ kvantitativně vyjadřuje schopnost organismu eliminovat
léčiva
ˇ její hodnota určuje koncentraci farmaka v krvi, resp. velikost
účinku
ˇ při opakovaném (intermitentním) podávání clearance určuje
velikost udržovací dávky
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 29
Farmakokinetika antibiotik
biologický poločas
ˇ určuje dobu, za kterou poklesne množství farmaka v
organismu (resp. v krvi) na polovinu
ˇ po jednorázovém podání určuje trvání účinku
ˇ při opakovaném podávání umožňuje odhad doby nezbytné k
dosažení ustáleného stavu a délku dávkovacího intervalu
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 30
Farmakokinetika antibiotik
průnik do tělesných tekutin a tkání
ˇ podíl z dosažené sérové koncentrace pronikající do
tělesných tekutin a tkání v procentech
ˇ moč, žluč, mozkomíšní mok, bronchiální sekret, mateřské
mléko, kloubní tekutina, nitrooční tekutina, patologické
tekutiny (výpotky), ...
ˇ kosti, plíce, tonsily, patologické útvary (abscesy a
empyémy), transplacentární průnik, ...
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 31
Farmakokinetika antibiotik
intrace do buněk
ˇ nitrobuněčný průnik antibiotika určuje účinnost léčby u
infekcí vyvolávaných intracelulárně lokalizovanými původci
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 32
Antibiotika
ˇ Antimikrobiální účinnost antibiotik
ˇ Farmakokinetika antibiotik
ˇ Farmakodynamika a dávkování antibiotik
ˇ Klinické použití antibiotik
ˇ Klinická a epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
ˇ Antibiotická politika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 33
Farmakodynamika antibiotik
ˇ Farmakodynamika popisuje nástup a velikost účinku
antibiotika ve vztahu ke koncentracím dosaženým v
tělesných tekutinách a tkáních
ˇ účinek závislý na čase
ˇ účinek závislý na koncentraci
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 34
Účinek závislý na čase
betalaktamy
koncentrace (mg/l)
MIC (mg/l)
24 hod.16 hod.
koncentrace nad MIC po dobu 40 až 50%
dávkovacího intervalu
50% 50%50%
8 hod.O hod.
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 35
Klinický příklad:
streptokoková tonsilofaryngitida
ˇ dávkování penicilinu v osmihodinovém intervalu po 10 dnů
zajišťuje bezpečnou léčbu akutní tonsilofaryngitidy, včetně
prevence postinfekčních komplikací
ˇ jednotlivá dávka pro dospělého 750mg
ˇ dávkovací interval 8 hodin
ˇ délka léčby 10 dnů
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 36
Dávkování amoxicilinu u dětí s respirační infekcí
amoxicilin (AMO), amoxicilin klavulanát (AMC) - mg/kg/den
0
50
100
150
200
250
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
dávkování
Početpředpisů
AMO
AMC
50 75 90
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 37
Účinek závislý na čase
betalaktamy
koncentrace (mg/l)
MIC (mg/l)
24 hod.16 hod.
koncentrace nad MIC po dobu 40 až 50%
dávkovacího intervalu
90% 90%90%
8 hod.O hod.
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 38
Účinek závislý na čase s kumulací ve tkáních
makrolidy
koncentrace (mg/l)
MIC (mg/l)
24 hod.16 hod.
tkáňová koncentrace
sérová koncentrace
1.den 8 hod.
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 39
Klinický příklad:
streptokoková tonsilofaryngitida
ˇ třídenní léčba azitromycinem v dávkování po 24 hodinách je
klinicky srovnatelná s desetidenní terapií penicilinem
ˇ jednotlivá dávka pro dospělého 500mg
ˇ dávkovací interval 24 hodin
ˇ délka léčby 3 dny
ˇ eradikace původce je nižší než u penicilinu
ˇ dlouhodobě přetrvávající subinhibiční koncentrace jsou
rizikové pro selekci rezistence
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 40
Klinický příklad:
strategie úvodní léčby těžké komunitní pneumonie
ˇ rychlý baktericidní účinek na invazivního původce v
extracelulární a systémové lokalizaci (pneumokoky)
betalaktamová antibiotika (peniciliny, cefalosporiny)
ˇ účinek na intracelulární původce (legionely, chlamydie)
ˇ účinek na původce bez buněčné stěny (mykoplasmata)
makrolidy
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 41
Účinek závislý na koncentraci
aminoglykosidy
koncentrace (mg/l)
PAE
MIC (mg/l)
0 hod. 24 hod.
poměr Cmax : MIC
8 - 10 násobné převýšení MIC
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 42
Klinický příklad:
akutní pyelonefritida s urosepsí vyvolaná E.coli
ˇ desetidenní léčba parenterálním cefotaximem v dávce 1g
každých 8 hodin
ˇ kombinovaná léčba gentamicinem podávaným jednou denně
2 až 3 dny k eliminaci původce z krve
jedn. dávka interval délka léčby
ˇ CTX 1g 8 hod. 10 dnů
ˇ GEN 320mg 24 hod. 2 dny
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 43
Účinek závislý na koncentraci
chinolony
koncentrace (mg/l)
MIC (mg/l)
0 hod. 24 hod.
poměr AUC : MIC
12 hod.
>125 gramnegativy
> 30 grampozitivy
AUC - plocha pod křivkou
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 44
Antibiotika
ˇ Antimikrobiální účinnost antibiotik
ˇ Farmakokinetika antibiotik
ˇ Farmakodynamika a dávkování antibiotik
ˇ Klinické použití antibiotik
ˇ Klinická a epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
ˇ Antibiotická politika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 45
Klinické použití antibiotik
ˇ terapeutické indikace
ˇ profylaktické indikace
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 46
Klinické použití antibiotik
terapeutické indikace
ˇ běžné (samoúzdravné) infekce
ˇ závažné (život ohrožující) infekce
ˇ použití antibiotik u zvláštních skupin pacientů
o kriticky nemocní vyžadující intenzivní péči
o neutropeničtí nemocní
o nemocní po transplantacích
o nedonošenci
o těhotné a kojící ženy
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 47
Klinické použití antibiotik
přístupy k indikaci antibiotické léčby
ˇ empirická léčba
ˇ úvodní léčba
ˇ cílená léčba
ˇ deeskalační princip (step-down therapy)
ˇ komunitní versus nozokomiální infekce
ˇ guidelines pro antibiotickou léčbu
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 48
Klinické použití antibiotik
profylaktické indikace
ˇ profylaxe v chirurgii
ˇ profylaxe infekční endokarditidy
ˇ profylaxe meningokokového invazivního onemocnění
ˇ prevence cestovních průjmů
ˇ profylaxe u nemocných s imunodeficitem
o transplantace (Pneumocystis, HSV, CMV, kandidy)
o neutropenie (bakteriální a mykotické infekce)
o asplenie (pneumokokové infekce)
o HIV infekce (Pneumocystis, Toxoplasma, atyp. mykobakterie,
neonatální přenos)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 49
Antimikrobiální profylaxe v chirurgii
cíl, princip a podmínky účinnosti
ˇ Cíl:
o snížení rizika vzniku infekce v místě chirurgického výkonu v
důsledku mikrobiální kontaminace operačního pole
ˇ Princip:
o zajištění účinné (baktericidní) koncentrace antibiotika s optimálním
spektrem v operačním poli od počátku, po celou dobu trvání výkonu
ˇ Podmínky účinnosti:
o intravenosní podání dostatečné dávky vhodného baktericidního
antibiotika před začátkem chirurgického výkonu (20-30 minut před incizí)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 50
Antimikrobiální profylaxe v chirurgii
efekt předoperačního podání antibiotik
výkonpočet
CFU
106
102
koncentrace
ATB (mg/l)
MIC
čas
inokulum
konc. ATB v séru
konc. ATB v operačním poli
KONTAMINACE
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 51
Antimikrobiální profylaxe v chirurgii
efekt pooperačního podání antibiotik
výkonpočet
CFU
106
102
koncentrace
ATB (mg/l)
MIC
čas
inokulum
ATB v séru
KONTAMINACE
ATB v operačním poli
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 52
Antibiotika
ˇ Antimikrobiální účinnost antibiotik
ˇ Farmakokinetika antibiotik
ˇ Farmakodynamika a dávkování antibiotik
ˇ Klinické použití antibiotik
ˇ Klinická a epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
ˇ Antibiotická politika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 53
Klinická bezpečnost používání antibiotik
toxické a ekologické nežádoucí účinky
ˇ toxické nežádoucí účinky
o nefrotoxicita, ototoxicita, hepatotoxicita, hematotoxicita, ...
ˇ ekologické nežádoucí účinky
o postantibiotická kolitida
o superinfekce (systémová kandidosa)
o selekce rezistence intra therapiam
o riziko předchozího podání antibiotik
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 54
Epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
epidemiologické změny a antibiotická rezistence
ˇ epidemiologické změny původců infekcí
o změny v etiologii infekcí krevního řečiště (enterokoky, kandidy)
o noví vyvolavatelé infekcí (Burkholderia cepacia - cystická fibrosa)
ˇ vznik a šíření antibiotické rezistence
o ztráta účinnosti antibiotik
o pandemie antibiotické rezistence v komunitě i v nemocnicích
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 55
Antibiotika
ˇ Antimikrobiální účinnost antibiotik
ˇ Farmakokinetika antibiotik
ˇ Farmakodynamika a dávkování antibiotik
ˇ Klinické použití antibiotik
ˇ Klinická a epidemiologická bezpečnost používání antibiotik
ˇ Antibiotická politika
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 56
Definice antibiotické politiky
Antibiotická politika je souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká
kvalita používání antibiotik ve smyslu účinné, bezpečné a
nákladově efektivní léčby a profylaxe, s cílem maximálního
omezení vzestupu antibiotické rezistence.
ˇ klinická účinnost (klinické vyléčení)
ˇ mikrobiologická účinnost (mikrobiologické vyléčení)
ˇ klinická bezpečnost (eliminace nežádoucích účinků)
ˇ epidemiologická bezpečnost (eliminace epidemiol. rizik)
ˇ nákladová efektivita (vyvážený poměr přínos - náklady)
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 57
Priority antibiotické politiky
ˇ omezení používání antibiotik na léčbu infekcí
ˇ trvalé zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické
ˇ eliminace nevhodně a chybně indikované léčby
ˇ eliminace chybné volby antibiotika
ˇ eliminace chybného dávkování a délky podávání
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 58
Základní úkoly antibiotických středisek
ˇ Surveillance rezistence v nemocnici a komunitě
ˇ Surveillance používání antibiotik v nemocnici a komunitě
ˇ Konzultační a konsiliární činnost
ˇ Ovlivňování kvality používání antibiotik
ˇ Odborná kategorizace antibiotik
ˇ Příprava a inovace směrnic pro používání antibiotik
ˇ Vzdělávací činnost
7.12. 2005 Antibiotika - katedra farmakologie 2. LF UK 59
Síť antibiotických středisek v ČR