Lékařská genetika Renata Gaillyová 1/2008 OLG FN Brno Lékařská genetika • Charakteristika a historie a současný stav oboru • Genetická prevence • Genetická vyšetření – indikace, postup • Pacienti genetických poraden Lékařská genetika je interdisciplinármí obor preventivní medicíny zaměřený na minulou, současnou i budoucí generaci Lékařská genetika se snaží odhalovat příčiny závažných dědičných onemocnění, nabízí primární a sekundární genetickou prevenci. V minulosti se pouze u minority onemocnění předpokládala genetická souvislost. V současné době se pouze u minority onemocnění nepředpokládá určitá genetická závislost či podstata. Historie • J. G. Mendel - zakladatel vědního oboru • 1865 - Mendelovy zákony • 1915 založena eugenická společnost • 1939-1945 II. světová válka - Raseenhygiene • 1948 - totalita - Lysenko - genetika označena za buržoazní pavědu Historie - svět • 1944 - funkce DNA • 1953 - struktura DNA • 1956 - 46 chromosomů u člověka • 1957 - léčba fenylketonurie • 1959 - M. Down - 47, XX, +21 • 60. léta - založeno několik genetických laboratoří • 1965 - 100. výročí Mendelových zákonů - UNESCO Historie - ČR • 1967 - Společnost lékařské genetiky • 1967 - Věstník MZ- genetika - obor • 1970 - normalizace - likvidace odborníků (Prof. Sekla, Prof. Brunecký…), popírána jedinečnost člověka, zatajovány skutečnosti o životním prostředí, útlum výuky • postupný rozvoj oboru, síť genetických poraden, rozvoj laboratoří, výuka Lékařská genetika V současné době je lékařská genetika moderní medicínský obor poskytují komplexní vyšetření a sledování pacientů a jejich rodin – genetické poradenství, - cytogenetické a molekulárně genetická vyšetření - prenatální diagnostiku Charakteristika oboru lékařská genetika • Interdisciplinární spolupráce • Preventivní medicína • Nedirektivní přístup • Maximální množství informací rodině/pacientovi • Informovaný souhlas rodiny-pacienta • Vyšetřovací postup volí rodina/pacient Nejčastěji o genetickou konzultaci žádá • gynekolog • pediatr, neonatolog • endokrinolog • neurolog • kardiolog Genetické pracoviště • Genetická poradna - ambulance • Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) • Laboratoře DNA/RNA diagnostiky (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) Incidence vývojových vad a geneicky podmíněných chorob • Geneticky determinované poruchy jsou příčinou patologie u 3-5% novorozenců. • Až 80% samovolných potratů ( 15% z poznaných těhotenství) je podmíněno genetickou poruchou. • Geneticky determinované poruchy se manifestují v průběhu celého života. Genetická onemocnění • Vrozené chromosomové aberace • Monogenně podmíněné nemoci • Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění • Mitochondriální choroby Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie • 0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci • incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě • až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Prevence v lékařské genetice • Primární • Sekundární Primární genetická prevence • Preventivní postupy, které můžeme nabídnout před (optimálně plánovanou) graviditou Primární genetická prevence • Genetické poradenství • Reprodukce v optimálním věku • Prevence spontánních a indukovaných mutací • Očkování proti zarděnkám, prevence dalších infekcí (toxoplasmosa..) • Prekoncepční a perikoncepční péče • Vitamínová prevence rozštěpových vad Primární genetická prevence • Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře nebo specialisty • Vyšetření získaných chromosomových aberací • Kontracepce • Sterilizace • Adopce • Dárcovství gamet Sekundární genetická prevence • Genetické poradenství • Prenatální screening vrozených vad a chromosomových aberací • Cílená invazivní i neivnazivní prenatální diagnostika • Preimplantační diagnostika • Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí • Prenatální terapie - pokud je možná Sekundární genetická prevence • Předčasné ukončení těhotenství • Postnatální screening • Presymptomatický screening • Zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období • Postnatální péče a terapie • Retrospektivní genetické poradenství Reprodukce v optimálním věku • S věkem ženy stoupá riziko vzniku náhodné vrozené chromosomové aberace u potomků, hranice 35 let • S věkem mužů se může zvyšovat i riziko de novo vzniklých monogenně podmíněných onemocnění Prevence spontánních a indukovaných mutací • Zdravý životní styl • Plánované rodičovství – omezení škodlivin – léky, pracovní prostředí Očkování proti zarděnkám Prevence infekcí • Prevence rubeolové embryopathie • Prevence vrozené toxoplasmosy • Cílené vyšetření při riziku infekčního onemocnění těhotných (CMV, varicella-zoster,…) Prekoncepční a perikoncepční péče • Především gynekologická preventivní péče • Preventivní vyšetření párů s poruchami reprodukce (trombofilie, hematologické, endokrinologické, imunologické vyšetření…) Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad • Kyselina listová v dávce cca 0,8 mg denně 3 měsíce před plánovaným početím a do konce 12. týdne gravidity Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty • Aktuální zdravotní stav • Rodinná zátěž - rodinná anamnesa – rodinný lékař • Konzultace dlouhodobé léčby vzhledem k plánované graviditě, konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychosy, hypertenze, asthma bronchiale, Crohnova choroba,….) Vyšetření získaných chromosomových aberací • Preventivní vyšetření u osob vystavených rizikovému pracovnímu prostředí nebo rizikové dlouhodobé léčbě (imunosupresiva, cytostatika,….) Kontracepce, sterilizace • Kontracepce – dočasná zábrana početí při časově omezeném vlivu rizika (léčba) • Sterilizace – zábrana početí při dlouhodobě vysokém riziku postižení u potomků Adopce • Náhradní rodinná péče jako možnost volby při vysokém genetickém riziku rodiny Dárcovství gamet • Možnost dárcovství spermií, oocytů i embrya – snížení vysokého genetického rizika, reprodukční potíže Sekundární genetická prevence • Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Prevence sekundární • včasná diagnostika postiženého plodu • prenatální diagnostika • preimplantační diagnostika • předčasné ukončení těhotenství • zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období • presymptomatický screening • genetické poradenství Genetická vyšetření • Genetické poradenství – konzultace, genealogie • Cytogenetické vyšetření • Molekulárně cytogenetické vyšetření • DNA / RNA analýza Genetická konzultace Shormáždění informací • Osobní anamnesa • Rodinná anamnesa • Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu • Etnické informace • Konsanquinita • Nonpaternita Cíl genetického poradenství Stanovit přesnou klinickou diagnosu a na jejím základě vyslovit pro danou rodinu genetickou prognosu se všemi důsledky Poradenství, genetická prognóza • Povaha a důsledky postižení • Riziko rekurence v rodině • Možnost dalšího vyšetření nyní nebo v budoucnu • Možnosti primární prevence před graviditou a sekundární prevence - prenatálního vyšetření • Doporučení sledování a léčby u specialistů • Informace a kontakty na svépomocné organizace, specializovaná pracoviště a instituce Genetické poradenství • Klinická genetika se zabývá diagnostikou dědičných chorob a stará se o jejich medicínské, sociální a psychologické aspekty • Zásadní nutností je přesná diagnóza • Vhodná péče směřuje nejen k pomoci postiženému, ale je směřována k dalším členům rodiny a to nejen současným, ale i budoucím Genetické poradenství • Specializovaná konzultace a genealogická studie partnerů, případně specializovaná laboratorní vyšetření, které mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na genetickou zátěž v rodině Genetická konzultace § prospektivní (prevence 1.výskytu) § retrospektivní (patologický stav se již v rodě vyskytl) Dědičná onemocnění • Vyrovnání se s dědičným onemocněníma porozumnění povaze a důsledkům nemoci • Nutná informace o rizizích pro další členy rodiny a o možnosti preventivního a presymptomatikého vyšetření příbuzných • Nedirektivní přístup Základní úlohou genetického poradenství je poskytovat pacientům s geneticky podmíněným onemocněním, případně jejich příbuzným dostatek informací o charakteru tohoto stavu, o jeho dalším průběhu, možnostech léčby a především o výši rizika opakovaného výskytu u dalších členů rodu. Pacienti genetických poraden Děti • s vrozenými vývojovými vadami a jejich rodiny • s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny • s podezřením nebo potvrzenou dědičnou poruchou metabolismu a jejich rodiny • s podezřením na vrozenou chromosomovou aberaci (stigmatisace, vývojové vady, neprospívání, prematurita) • děti s předčasnou či opožděnou pubertou • děti s vývojovými vadami genitálu • děti pro náhradní rodinnou péči (z kojeneckého ústavu) • rodiny s výskytem onkologického onemocnění u dítěte - KDO nebo při opakovaném výskytu onkologického onemocnění v rodině Děti a dospělí pacienti • s psychomotorickou retardací • s malým nebo nadměrným růstem • transsexuálové • dárci gamet • příbuzenské páry • partneři léčení pro neplodnost • partneři s opakovanými spontánními potraty • osoby dlouhodobě exponované škodlivinám zevního prostředí • pacienti s onkologickým onemocněním Těhotné ženy • s positivní rodinnou anamnézou (neplodnost, opakované fetální ztráty, dědičná onemocnění, vývojové vady) • s nepříznivou anamnézou v těhotenství (chronické onemocnění se zavedenou terapií, akutní onemocnění v počátku gravidity - teploty, léky, rtg.vyšetření, CT, očkování...) Těhotné ženy • s patologickým nálezem v biochemickém screeningu • s patologickým UZ nálezem u plodu- vývojová vada u plodu • starší 35 let (event. součet věku rodičů 70 a více let) Postup při vyšetření v genetické poradně • Konzultace • Klinickogenetiké vyšetření • Návrh a zahájení laboratorních genetických vyšetření • Další odborná vyšetření • Shromáždění výsledků a dokumentace • Genetická prognóza Genetická konzultace Shormáždění informací • Osobní anamnesa • Rodinná anamnesa • Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu • Etnické informace • Konsanquinita • Nonpaternita • Rizikový provoz, životní styl… Klinickogenetické vyšetření • Somatické odchylky - stigmatizace • Vrozené vývojové vady • Psychomotorický vývoj • Mentální retardace • Dermatoglyfy Základní pojmy • Genotyp • Fenotyp • Syndrom • Sekvence • Malformace • Disrupce • Deformace • Sekvence Genotyp Soubor všech genů v genomu Fenotyp Zjistitelný projev jednoho nebo více genů Syndromologie • Syndrom je soubor charakteristických příznaků u daného postižení. Při jeho vzniku může mít vliv jeden nebo více genů. • V genetice stanovujeme často diagnosu a prognosu na základě zjevných odchylek od normy - stigmat, aniž je známa etiologie postižení. Degenerativní stigmata • Drobné odchylky od normy, které se izolovaně vyskytují v normální populaci i u zcela zdravých jedinců, ale vždy jsou pro genetika znakem, kterému je třeba věnovat pozornost a všímat si především jejich mnohočetného výskytu u jednotlivce případně kombinace s dalšími zdravotními problémy. Hlava a obličej • Epicanthy • Srostlé obočí • Nízká vlasová hranice • Nápadně dlouhé husté řasy • Vyklenuté čelo • Klenuté / oploštělé záhlaví • Nízko posazené ušní boltce ,výrůstky , dysplasie • Hypertelorismus / hypotelorismus Končetiny • Patologické dermatoglyfy: - opičí rýhy ( u 5% normální populace ) - Sydney varianta -tibiální oblouček -nápadné rýhování • nápadně dlouhé, krátké prsty • sandálový palec • rohlíčkovitý malíček – klinodaktilie Nadpočetné prsty Srostlé prsty Atypické křížení prstů (+18) Protažená pata (+18) Laboratorní vyšetření • Cytogenetické vyšetření - karyotyp, hodnocení mozaiky, získané chromosomové aberace • Molekulárně cytogenetické vyšetření - FISH (metafázní, interfázní), SKY, CGH • Molekluátrně genetické vyšetření - analýza DNA,RNA • Další laboratorní vyšetření • Další odborná vyšetření (neurologie, endokrinologie…) Cytogenetické vyšetření • Vrozené chromosomové aberace - stanovení karyotypu • Akutní vyšetření - novorozenci, gravidita, vitální indikace, prenatální vyšetření • Získané chromosomové aberace - riziko chemikálií, záření (před a po chemo a raditherapii…) • Interpretace výsledku, genetické poradenství Mnohobarevná FISH Spektrální karyotypování (SKY) Molekulárně genetické vyšetření DNA / RNA analýza,CHG, HR-CGH, array CGH • Informovaný souhlas rodičů • Vždy doporučujeme genetickou konzultaci před vyšetřením a s výsledkem, indikace dle protokolárního postupu, optimálně klinickým genetikem • Interpretace výsledku genetikem Děkuji Vám za pozornost