Vrozené chromosomové aberace Renata Gaillyová LF MU 2/2008 OLG FN Brno Chromozomové aberace (CHA) • Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV. • vrozené CHA: • 20 – 50% všech početí • 50 – 60% abortů v trimestru • 0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • získané CHA: • onkocytogenetika, rizikové prostředí, léky Typy vrozených chromosomových aberací • Numerické • Strukturální • Balancované • Nebalancované • Autosomů • Gonosomů Vznik VCA • 20% zděděné • 80% de novo Frekvence VCA • Živě narození 0,6% • Balancované 0,2% • Nebalancované 0,4% • SA 50% • Mrtvěrozené děti 11,1% • Novorozenci s VVV 15% • Nedonošení 2,5% Selekce anomálií – riziko SA • Normální plod 10-15% • VCA 93% • Downův syndrom 75% • Edwardsův, Patauův syndrom 95% • Turner syndrom až 99% • VCA strukturální balancované 16% • VCA strukturální nebalancované 86% Závislost VCA plodu na věku matky v % • Věk matky riziko VCA v % +21 vše • 20-24 pod 0,1 • 35 0,4 0,9 • 40 1,3 2,9 • 45 4,4 6,2 • 47 7,0 9,6 Možnosti cytogenetického vyšetření VCA • Prenatální • Postnatální Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA • buňky plodové vody • choriové klky • placenta • pupečníková krev • tkáně potracených plodů • periferní krev • vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA • buňky plodové vody • choriové klky • placenta • pupečníková krev • tkáně potracených plodů • periferní krev • vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) Numerické VCA • Jiný počet než 46 chromosomů • Downův syndrom - 47,XX,+21, 47,XY,+21 • Edwardsův syndrom - 47,XX(XY),+18 • Pataův syndrom - 47, XX(XY), +13 • Turner syndrom - 45,X • Klinefelterův syndrom - 47,XXY Morbus Down • 1/800 novorozenců, 1/28 – SA, • chlapci:dívky - 3:2 • 75% plodů s trisomií 21 se potratí • 95%- prostá trisomie, 5% translokace • asi 1/3 srdeční vada, • typická vizáž obličeje, malá postava, mentální retardace, příčná dlaňová rýha, snížené svalové napětí, časté infekce, častější vznik akutní lymfatické leukemie, další vývojové vady Syndrom Edwards, + 18 • 1/5000 novorozenců, 1/45 SA • gynekotropie 4:1 • SA - 95%, většinou úmrtí do 1 roku • prenatálně hypotrofie plodu, UZ –VVV, atypický profil, atypické držení rukou • postnatálně protáhlé patičky, protáhlé záhlaví, atypické držení rukou a prstů rukou, atypický profil obličeje, malá brada, hypotrofie, různé VVV Edwardsův sy (+18) • růstová retardace intrauterinní, hypotrofie • microcephalie • dolichocephalie • nízko posazené uši • micromandibula • atypické držení prstů • atypický tvar nohou • další závažné VVV Syndrom Patau (+13) • 1/5000-10 000 novorozenců, 1/90 SA • 95% plodů se spont. potratí • většinou úmrtí do 1 roku • prenatálně UZ – vývoj. vady • postnatálně oboustranný rozštěp rtu a patra, vývojové vady CNS a oka, postaxiální hexadaktilie, další VVV Patauův syndrom + 13 • oboustranný rozštěp rtu a patra • kožní defekty ve vlasaté části hlavy • vrozené vady mozku (holoprosencephalie) • micro-anophthalmia • hexadactilie • VCC a jiné Jiné numerické chromosomové aberace • většinou mozaiky • +8 - syndrom Warkany • +9 - syndrom Réthoré VCA - gonosomy • Turnerův syndrom - 45,X, 45,X/46,XX, 46,XiX… • POZOR - 45,X/46,XY- malignita • Klinefelterův syndrom -47,XXY • 47,XXX • 47, XYY • ženy 46,XY, female • muži 46,XX, male Turnerův syndrom • 1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí • prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli • postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita • asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turnerův syndrom 45,X • plod-hygroma colli, hydrops • nižší por.váha a délka • nízká vlasová hranice • lymfedémy • pterygia • cubiti valgi • stenosa aorty • VVV ledvin • štítovitý hrudník • laterálně uložené prsní bradavky • malý vzrůst • neplodnost Klinefelterův syndrom • Vysoká eunuchoidní postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, hypoplasie testes, častěji retence, gynekomastie, sterilita - postupně až azoospermie • PMR v max 5% • prenatální záchyt většinou náhodný Klinefelterův syndrom 47,XXY • 1:670 • do puberty často bez nápadností • opožděná puberta • hypogenitalismus • aspermie, sterilita • ženské rozložení tuků • gynekomastie • chabé ochlupení Další gonosomální aberace • 47,XXX - žádné klinické příznaky, event. reprodukční potíže (opakované SA) • malé mozaiky 45,X / 47,XXX /46,XX - častý nález u pacientek s poruchami reprodukce • 47,XYY - vysoký vzrůst – nad 200 cm, poruchy reprodukce, agresivní chování ??? není potvrzeno • 48,XXXX a více X - stigmata, PMR Strukturální aberace • chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt • částečné-parciální delece • parciální trisomie • inverze, inzerce, duplikace…. Cri du chat (5p-) • 1:50 000 • typický křik novorozence • laryngomalacie • kulatá hlava • antimongolismus • epicanty • hypotonie • hypotrofie • další vývojové vady „Mikrocytogenetika“ Syndrom Di George • Velo - Kardio- Faciální syndrom • CATCH 22 • Vrozené srdeční vady typické konotrunkální vady, faciální dysmorfie, hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus Williams - Beuren syndrom • del 7q11.23 • Faciální dysmorfie - Elfin face – silné rty, odstávající větší uši, srdeční vady - stenosy aorty, plicnice, hypokalcemie, malá postava, PMR, hernie, hrubý hlas, kostní anomalie, přátelská povaha, dobrý sluch... Prader-Willi syndrom • Snížená aktivita plodu § Neprospívání kojenců § Hypotonie novorozenců § Obesita § Hyperfagie, neukojitelný hlad § Hypogenitalismus, hypogonadismus § PMR § Malá postava § Akromikrie § Hypopigmentace § Problémy s chováním Angelman syndrom • těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči • atypické chování • stigmatizace • mikrodelece • 15q11-12 mat Telomery • fyzické konce chromozomů • úplné konce tvořeny proteiny a tandemovými repeticemi DNA(TTAGGG) 3-20 Kb (společné pro všechny chromozomy) • TAR – doprovodné repetitivní sekvence subteloerické oblasti 100-300 Kb • jedinečné sekvence – sondy pro FISH Prenatální diagnostika Sekundární genetická prevence • Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Prenatální diagnostika zahrnuje vyšetřovací postupy směřující k vyhledávání statisticky významné odchylky ve struktuře nebo funkci, která přesahuje hranice fenotypové variability Prenatální diagnostika vrozených vad a dědičných nemocí umožňuje v závažných případech ukončení gravidity, u dalších je možno v předstihu plánovat optimální perinatální péči. Prevence sekundární • včasná diagnostika postiženého plodu • prenatální diagnostika • preimplantační diagnostika • předčasné ukončení těhotenství • zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období • presymptomatický screening • genetické poradenství Doporučení Rady Evropy 1990 • genetická konzultace vždy • vždy pro závažná postižení • akreditovaná pracoviště • konzultace nedirektivní • participace obou partnerů Doporučení Rady Evropy 1990 • informovaný souhlas i pro rutinní metody • informace dostatečná • svoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech • zákaz diskriminace • důvěrnost informací Prenatální diagnostika • Screeningová vyšetření • Cílená vyšetření • Neinvazivní • Invazivní Neinvazivní postupy • UZ vyšetření • Biochemický screening Prenatální screening vrozených vad a chromosomových aberací • Biochemický screening I. a II. trimestru – detekce zvýšeného rizika M. Down, sy Edwards event. sy Smith- Lemli- Opitz u plodu, rozštěpu neurální trubice • UZ screening I. a II. trimestru – detekce vrozených vývojových vad, srdečních vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací Downův syndrom (+21) Biochemický screening • Biochemický screening I. trimestru • v 10.-12. týdnu těhotenství (t.g.) • Biochemický screening II. trimestru • 16-18. týdnu těhotesntví • Vyhledávání těhotenství se zvýšeným rizikem Downova syndromu, Edwardsova syndromu, rozštěpu neurální trubice nebo Smith-Lemli-Opitzova syndromu u plodu • Vyšetření dobrovolné • Doporučení všem těhotným • Hodnotí specialista M. Down - prenat. dg. • AFP snížen – pod 0,5 MOM • uE3 snížen – pod 0,6 MOM • HCG zvýšen – nad 2 MOM • Absolutní čísla jsou pro screening nedostačující, mediány jsou orientační • Počítačový výsledek ind. rizika je základem hodnocení – hranice 1 : 250 !!! • UZ – NT nad 3mm, NB -, VCC - A-V kanál • Integrovaný screening I. a II. trimestr M. Down – positivní prenatální biochemický screening • Hodnotí se počítačový výsledek • Individuální riziko • Zvýšené riziko = doporučení genetické konzutlace a dalšího upřesňujícího vyšetření • ultrazvuk • odběr plodové vody Ultrazvukový screening • UZ screening I. trimestru v 10-13.t.g. (počet plodů, velikost, projasnění na krčku plodu, přítomnost nosní kůstky – riziko Downova syndromu) • UZ screening II. trimestru ve 20 t.g. (detekce poznatelných vrozených vývojových vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací u plodu) UZ -prenatální kardiologie ve 21.t.g. (detekce poznatelných srdečních vad) • Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením • Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost • Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) Závislost na věku matky Věk matky riziko M. Down v % • 20-24 pod 0,1 • 35 0,4 • 40 1,3 • 45 4,4 • 47 7,0 Edwardsův sy (+18) Syndrom Edwards -prenat. dg. • AFP – snížen • uE3 - snížen • HCG – snížen • Počítačové vyhodnocení individuálního rizika ! • UZ – hypotrofie, VVV, atypické držení prstů, atypický profil obličeje…. Cílená invazivní i neivnazivní prenatální diagnostika • Vyšetření karyotypu plodu • Vyšetření mikrodelecí • DNA analýza monogenně podmíněných onemocnění Invazivní postupy • CVS – odběr choriových klků – po 10.t.g. • AMC – odběr plodové vody • Časná AMC – 12-14.t.g. • Klasická AMC 15-18.t.g. • Pozdní AMC • Kordocenteza – odběr fetální krve z pupečníku – po 20.t.g. • Placentocenteza Odběr plodové vody Indikace k odběru plodové vody • Patologický výsledek biochemického screeningu • Patologický UZ nález u plodu • Věk rodičů – ženy nad 35 let, součet věku partnerů nad 70-75 let • Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů • Vrozená chromosomová aberace v rodině, v předchozím těhotenství • IVF/ICSI… • Monogenně dědičné onemocnění v rodině Předčasné ukončení těhotenství • Do 12. týdne těhotesntví • Do 24. týdně těhotenství • Zákon 66 z roku 86 a vyhláška MZd 75 z roku 86 • Informovaný souhlas rodiny! Prenatální diagnostika u nás není ošetřena zákonem. Zákon ČNR č. 66/1986 o umělém přerušení těhotenství Vyhláška MZd 75/86 Paragraf 2 • Po uplynutí délky 12. týdnů lze uměle přerušit těhotenství, jen je-li ohrožen život ženy nebo je prokázáno těžké poškození plodu nebo že plod je neschopen života. • Svědčí-li pro umělé přerušení těhotenství genetické důvody, lze uměle přerušit těhotenství nejpozději do dosažení 24 týdnů těhotenství. Genetická indikace k UUT • závažné dědičné choroby nebo VV diagnostikované u plodu metodami prenatální diagnostiky nebo průkaz jejich vysokého rizika • riziko postižení závažnou dědičnou chorobou nebo vadou nad 10% stanovené genetickým vyšetřením • faktory s prokázanými teratogenními nebo mutagenními účinky pro plod Preimplantační diagnostika • Preimplantační screening – nejčastějších aneuploidie • Preimplantační dg. vrozených chromosomových aberací např.u nositelů balancovaných translokací • DNA analýza monogenních onemocnění Preimplantační diagnostika • Preimplantační screening – nejčastějších aneuploidie • Preimplantační dg. vrozených chromosomových aberací např.u nositelů balancovaných translokací • DNA analýza monogenních onemocnění Preimplantační genetická diagnostika v.s. preimpalntační genetický screening častých aneuploidií • PGDiagnostika – vyšetření u párů s vysokým genetickým rizikem onemocnění u plodu – nositelé translokací nebo vlohy pro monogenně dědičné onemocnění • PGScreening – screening nejčastějších aneuploidií, riziko je zvýšené vzhledem k věku nebo nepříznivé reprodukční anamnese Preimplantační genetický screening nejčastěších aneuploidií Nejčastěji vyšetřované chromosomy • 13,15,16,18,21,22,X, Y • příčiny nejčastějších aneuploidií • příčiny spontánních potratů Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí • Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, gynekolog, porodník, psychologická podpora.. • Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením • Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Prenatální terapie - pokud je možná • Rh inkompatibilita – kontroly KO, transfuse • Kortikoidy u congenitální adrenální hyperplasie • Fetální terapie vývojových vad – urogenitálního traktu, srdeční vady… Postnatální screening • Fenylketonurie • Kongenitální hypothyreosa • Ortopedické vyšetření luxace kyčelních kloubů • (CAH, CF) Postnatální péče a terapie • Časná diagnostika • Dispenzarizace • Specializovaná péče Problémy - Konflikty • prenatální diagnostika neodhalí veškerá onemocnění • „dokonalé dítě“ • „kosmetické“ problémy • vyloučení závažného postižení se zvýšeným rizikem pomocí cílené prenatální diagnostiky nevyloučí narození dítěte s jinou závažnou nemocí Etické a právní aspekty prenatální diagnostiky • vyšetření dobrovolné • vždy dle přání rodiny • dle platných zákonů • genetické poradenství • nedirektivní přístup • snaha o maximální informovanost rodiny Maximální podpora rodinám, bez ohledu na jejich rozhodování.