Výuka - bakalářské studium MUDr. Š. Prášilová Genetické poradenství • základní úlohou genetického poradenství je poskytovat pacientům s geneticky podmíněným onemocněním případně jejich příbuzným dostatek informací o charakteru tohoto stavu, o jeho dalším průběhu, možnostech léčby a především o výši rizika opakování výskytu u dalších členů rodu Incidence VV a geneticky podmíněných chorob • geneticky podmíněné poruchy jsou příčinou patologie asi u 3-5% novorozenců • víc jak 80% SA (15% poznaných těhotenství) je podmíněno genetickou poruchou • geneticky podmíněné poruchy se manifestují v průběhu celého života Zastoupení VVV podle etiologie • 0,61% populace má vrozenou chromosomální aberaci • 10% onemocní monogenně podmíněnou chorobou • 80% a více onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou Koho poslat na konzultaci na OLG • DĚTI • -s VVV a jejich rodiny • -s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny • -s podezřením nebo potvrzenou dědič.poruchou metabolismu a jejich rodiny • -s podezřením na vrozenou chromosomální aberaci • -s předčasnou nebo opožděnou pubertou • -s VVV genitálu • -pro náhradní rodinnou péči (z KU) • -s onkologickým onemocněním nebo v případě opakovaného výskytu onkologického onemocnění v rodě. • -pacienti s psychomotorickou retardací • -s malým nebo nadměrným vzrůstem • -transsexuálové • -dárci a dárkyně gamet • -příbuzenské páry • -partneři léčení pro neplodnost • -partneři s opakovanými SA v anamnéze • -osoby s dlouhodobou expozicí zevními škodlivinami • TĚHOTNÉ • -s positivní RA (neplodnost, opakované SA, dědičná onemocnění, VVV) • -s nepříznivou anamnézou v graviditě (nemoc, léky, záření…) • -s patologickým biochemickým screeningem • -s patologickým UZ vyšetřením plodu • -starší 35 let (event.součet věku rodičů nad 70let) Diagnostické metody lékařské genetiky • genealogie • cytogenetické vyšetření (klas.karyotyp, FISH,CGH, vyšetř.X chromatinu) • biochemické vyšetření (screening, kvalitat.testy PKU, zátěžové toleranč.testy) • imunologické vyšetření (HLA) • antropometrické vyšetření • molekulární DNA analýza • prenatální diagnostika Indikace prenatální diagnostiky • zvýšené riziko VCA u plodu (vyšší věk, balanc translokace, VCA v anam. IUR plodu, posit.screening) • vybrané DPM • na pohlaví vázaná onemocnění • vybrané diagnosy diagnostikované DNA analýzou • vybrané klinicko genetické jednotky diagnostikované z krve a tkání plodu Metody prenatální diagnostiky • PGD • biochemický creening • AMC včasná (11.-14. týden) event.CVS • AMC klasická (16.-18.týden) • kordocentesa (po 20.týdnu) • UZ • fetoskopie Prevence genetických patologických stavů • Primární prevence (před početím) • -plánování rodičovství • -reprodukce v optimálním věku • -prevence mutací • -prekoncepční péče • -genetická konzultace • Sekundární prevence (prenatální, postnatální) • zabránění narození postiženého plodu (genetická konzultace, prenatální diagnostika a UPT z genetické indikace) • zabránění klinické manifestace patologického genu v preklinickém období(screeningPKU, hypothyreosy) • presymptomatický screening dědičných chorob (HCH..) • specifická terapie(enzymy, dieta) Charakteristické vlastnosti multifaktoriální dědičnosti • onemocnění s multifaktoriální (komplexní) dědičností nejsou monogenní choroby a nevyznačují se mendelovskými typy dědičnosti • onemocnění vykazují familiární agregaci, protože příbuzní postiženého jedince pravděpodobněji než nepříbuzné osoby nesou k onemocnění predisponující alely sdílené s postiženým • dvojice příbuzných sdílejících v příslušných lokusech genotypy predisponující ke vzniku onemocnění mohou být pro daný genotyp diskordantní (vykazují neúplnou penetranci) protože v patogenezi onemocnění hrají zásadní roli i negenetické faktory • nemoc je častější mezi blízkými příbuznými a u vzdálenějších příbuzných se stává méně častou Příklady VVV a nemocí s multifaktoriální dědičností • NTD (anencefalie, spina bifida, meningomyelokéla) 0,2-1/1000 • VCC 4-8/1000 • CLP 1/1000 • pylorostenosa • vroz. luxace kyčlí • DM • ICHS, hyperlipoproteinémie Zásady genet.poradenství v rodech s multifaktoriálním onemocněním • riziko rekurence u prvostupňových příbuzných postiženého je mnohem vyšší než u vzdálenějších • nejlepším odhadem rizika je empirické riziko, což je riziko rekurence pozorované u podobných rodin a u příbuzných stejného stupně příbuznosti • Riziko rekurence je vyšší: • -když je postiženo více příbuzných • -při těžší formě postižení nebo ranějším nástupu onemocnění • -když je postižená osoba pohlaví, které bývá postižené méně často • -při příbuzenských sňatcích Teratogeny • teratogen je látka, jejíž působení na embryo nebo plod způsobí jeho abnormální vývoj. • může působit jak přímo, tak přes mateřský organismus Lidské teratogeny • Fyzikální (záření, teplo, mechanické vlivy) • Chemické (chemikálie, léky) • Biologické (infekce, plísně…) • Metabolické dysbalance (onemocnění matky) Učinek teratogenu závisí na: • dávce • délce působení • času působení • genetické výbavě plodu i matky Kritické vývojové periody • do 14.-18. dne po koncepci platí pravidlo „vše nebo nic“ • 18.-90. den období organogeneze - tj. nejcitlivější období pro vznik VVV • mezi 5.-7. týdnem gravidity je nejvíce senzitivních period pro jednotlivé orgány Záření • vliv mutagenní • vliv teratogenní - růstová retardace, velké VVV až smrt plodu • hraniční dávka 0,6 Gy • teratogenní dávka 2,0 Gy • běžná vyšetřovací rtg. dávka 0,01Gy Hypertermie • Příčina - hyperpyrexie při infekci, (zaměstání, sauna, slunění) • VVV- defekty neurální trubice, mikrophtalmie, hypoplasie střed. části obličeje, PMR Léky • Rozdělení léků pro praxi do kategorií • A • B • C • D • X • Food and Drug Administarion, 1980 A • v kontrolovaných studiích nebylo prokázáno riziko pro plod v I. trimestru ani ovlivnění vývoje plodu v dalším období gravidity • přípravek se jeví jako bezpečný B • reprodukční studie na zvířatech neprokazují riziko pro plod, ale chybí kontrolované studie u žen • reprodukční studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinky, které však v kontrolovaných studiích u žen nebyla potvrzeny C • studie na zvířatech potvrzují teratogenní, embryotoxický či jiný nežádoucí účinek na plod, ale kontrolované studie u žen nejsou • chybí studie na zvířatech a člověku • přípravek se má podávat opatrně a pouze v případech, kdy benefit pro ženu z jeho podání převyšuje potenciální riziko pro plod D • je prokázané riziko pro lidský plod • lék je možné podat v situaci, kdy je jeho podání pro ženu nezbytné např. život zachraňující a kdy není jiný bezpečnější lék pro plod k dispozici X • studie na zvířatech i na člověku jednoznačně prokazují teratogenní účinek • jsou to léky absolutně kontraindikované v graviditě Nejčastěji zmiňované léky s teratogenním účinkem • Thalidomid • Hydantoin • Valproová kyselina • Warfarin • Trimetadion • Aminopterin • Methotrexat • Cyklophosphamid • Retinoidy • Lithium • Antithyreoidika • Androgeny • Penicilamin • Enelapril, Captopril • Antituberkulotika-Streptomycin Thalaidomid • poruchy organogeneze-redukční deformity končetin, vady srdeční, GIT, urogenitálního traktu, orofaciální, mikroocie, defekty CNS • antiproliferativní působení (t.č. cytostatikum) Hydantoinatový syndrom • mírná faciální stigmatisace, hypoplasie střed. části obličeje, růstová retardace, poruchy chování, mírná MR, hypoplasie prstů, nehtů • antiepileptika zvyšují obecně riziko VVV asi 3x vyšší riziko při kombinované terapii ale riziko při epi záchvatech je ještě vyšší !!! • prevence - Acidum folicum Aminopterin a Methotrexat • antagonista kyseliny listové • faciální dysmorfie, rozštěpy obličejové, malá dolní čelist, anomálie uší, hydrocefalus, růstová a mentální retardace, aborty Warfarin • kumarinové antikoagulans • faciální dysmorfie - hypoplasie nosní chrupavky • defekty CNS Retinoidy • rozštepové vady obličeje, mikrognatie, oční anomálie, dysplasie uší • vady CNS • hypoplasie thymu • defekty končetin Infekce • Toxoplasmosa • Rubeola • Cytomegalovirus • Herpes viry • Others(parvovirus, antropozoonosy..) • TORCH Toxoplasmosa • chorioretinitis • hydro nebo mikrocefalie • intrakraniální kalcifikace, PMR • žloutenka, hepatosplenomegalie, karditida • prematurita • posit. IgM u matky- terapie Rowamycinem • prenatál.dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR) Rubeola • postižení sluchu • postižení oka (katarakta, glaukom, mikroftalmie až slepota) • mentální retardace • VCC • žloutenka, hepatosplenomegalie • prevence- očkování Cytomegalovirus • IU růstová retardace • mikrocefalie, kalcifikace v mozku, PMR • hepatosplenomegalie • nebezpečí infekce i při opakované CMV infekci matky • prenatál.dg.: serologie, známky zánětu, DNA-PCR Varicella zoster • kožní léze, ulcerace, jizvení až defekty končetin • poškození CNS, PMR • oční vady • prenatál.dg. - serologie, DNA-PCR Metabolické dysbalance • Fetalní alkoholový syndrom (FAS) • Fenylketonurie (PKU) • Cukrovka -Diabetes mellitus (DM) • Hypothyreosa Fetální alkoholový syndrom • Hypotrofie, růstová retardace, PMR • faciální dysmorfie • VCC • defekty končetin • abusus 60g čistého alkoholu den dlouhodobě • spolupůsobí malnutrice matky, deficit as.folicum, horší lék. péče... Fenylketonurie • nízká porodní váha, hypertonus • mikrocefalie, PMR • VCC • hyperaktivita • poporodní screening (frekv. 1/10000, dědičnost AR) • pokud léčba do 3 týdnů - bez následků, jinak PMR Diabetes melitus • pokud dlouhotrvající metabol. porucha , špatně kompenzovaná s vaskulár.komplikacemi • riziko VVV pro plod 2-3x vyšší • CNS - anencefalie, mikrocefalie • kardiovaskulární a genitourinární VVV • skelet - syndrom kaudální regrese • obličej - rozštěpy, postižení oční • prevence - prekoncepční kompenzace Hypothyreosa • hrubé rysy obličeje, makroglosie, vpáčený nos • brachycefalie • suchá kůže, spavost, zácpa • opožděné kostní zrání • neléčená - malý vzrůst, oligofrenie, postižení sluchu, narušení kyčlí (kachní chůze) • Hyperthyreosa - spíše riziko SA Genetická konzultace při farmakoterapii • Primární prevence (prekoncepční porada, na základě anamnézy návrh optimálního postupu) • Sekundární prevence (upravit terapii v graviditě, zajistit specifickou prenatál. diagnostiku) • krajní řešení - UPT z genetické indikace Doporučení k UPT z genetické indikace • Zákon ČNR č.66/86 a vyhl. MZČSR 75/86 o UPT částka 14 Genetická indikace k UPT • indikuje erudovaný genetik do konce 24.týdne gravidity Důvody k UPT z genetické indikace • závažné postižení plodu prokázané metodami prenatální diagnostiky • závažná dědičná porucha s rizikem postižení plodu nad 10% • prokázané působení teratogenů a mutagenů na plod (podloženo zdravotní dokumentací!!!)