Současný stav a perspektivy lékařské genetiky, indikace ke genetickému vyšetření, dědičné choroby, etika, právní aspekty v lékařské genetice Renata Gaillyová LF MU 2006/2007 Lékařská genetika je široce interdisciplinární obor preventivní medicíny. Snaží se odhalovat příčiny závažných dědičných onemocnění, nabízí primární a sekundární genetickou prevenci. V minulosti se pouze u minority onemocnění předpokládala genetická souvislost. V současné době se pouze u minority onemocnění nepředpokládá určitá genetická závislost či podstata. Základním rysem je preventivní zaměření lékařské genetiky, v návaznosti na další medicínské obory se lékařská genetika snaží o ovlivnění lidské reprodukce a zdravý vývoj nové generace. Lékařská genetika se podílí na včasné diagnostice, léčení a prevenci geneticky podmíněných onemocnění a vrozených vývojových vad u člověka. Historie • J. G. Mendel - zakladatel vědního oboru • 1865 - Mendelovy zákony • 1915 založena eugenická společnost • 1939-1945 II. světová válka - Raseenhygiene • 1948 - totalita - Lysenko - genetika označena za buržoazní pavědu Historie - svět • 1944 - funkce DNA • 1953 - struktura DNA • 1956 - 46 chromosomů u člověka • 1957 - léčba fenylketonurie • 1959 - M. Down - 47, XX, +21 • 60. léta - založeno několik genetických laboratoří • 1965 - 100. výročí Mendelových zákonů - UNESCO Historie - ČR • 1967 - Společnost lékařské genetiky • 1967 - Věstník MZ- genetika - obor • 1970 - normalizace - likvidace odborníků (Prof. Sekla, Prof. Brunecký…), popírána jedinečnost člověka, zatajovány skutečnosti o životním prostředí, útlum výuky • postupný rozvoj oboru, síť genetických poraden, rozvoj laboratoří, výuka Charakteristika oboru lékařská genetika • Interdisciplinární spolupráce • Preventivní medicína • Nedirektivní přístup • Maximální množství informací rodině/pacientovi • Informovaný souhlas rodiny-pacienta • Vyšetřovací postup volí rodina/pacient Genetické pracoviště • Genetická poradna - ambulance • Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) • Laboratoře molekulárně genetické (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) Pacienti genetických poraden • rodiny s výskytem dědičného onemocnění či chromosomové aberace, vývojové vady • páry léčené pro poruchy reprodukce • těhotné ženy se zvýšeným rizikem postižení plodu • příbuzenské páry • osoby se zvýšeným rizikem indukovaných mutací • dárci gamet • pacienti s onkologickým onemocněním Genetická vyšetření • Genetické poradenství – konzultace, genealogie • Cytogenetické vyšetření • Molekulárně cytogenetické vyšetření • DNA / RNA analýza Postup při vyšetření v genetické poradně • Konzultace • Klinickogenetiké vyšetření • Návrh a zahájení laboratorních genetických vyšetření • Další odborná vyšetření • Shromáždění výsledků a dokumentace • Genetická prognóza Genetická konzultace Shormáždění informací • Osobní anamnesa • Rodinná anamnesa • Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu • Etnické informace • Konsanquinita • Nonpaternita • Rizikový provoz, životní styl… Genetická onemocnění • Vrozené chromosomové aberace • Monogenně podmíněné nemoci • Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění • Mitochondriální choroby Typy dědičnosti • Autosomálně dominantní - AD • Autosomálně recesivní - AR • X- dominantní - XD • X-recesivní - XR • Mitochondriální • Multifaktoriální Multifaktoriální dědičnost • genetická výbava + zevní vlivy - práh - nemoc • empirická rizika vypočítaná z populačních výskytů jednotlivých nemocní či vad v různých populacích • riziko opakování dále záleží na závažnosti postižení, počtu postižených v rodině, pohlaví postižených atd. Multifaktoriální dědičnost - POZOR! • Nutno vždy vyloučit monogenně dědičné choroby a vrozené chromosomové aberace Příklady • rozštěpy rtu a patra, neurální trubice • srdeční vady • pylorostenosa • vrozená luxace kyčlí • diabetes mellitus • epilepsie • hypospadie Empirické riziko Stanoveno na základě známých dat a praktických zkušeností - většina nemendelovských nemocí Mitochondriální dědičnost • vzácné metabolické poruchy • mitochondriální DNA • maternální typ dědičnosti Prevence primární • plánované rodičovství • reprodukce v optimálním věku • prevence mutací spontánních a indukovaných • pre- a perikoncepční péče (vitamíny, léčba základního onemocnění…) • genetické poradenství • antikoncepce, sterilizace, adopce, dárcovství gamet Prevence sekundární • včasná diagnostika postiženého plodu • prenatální diagnostika • preimplantační diagnostika • předčasné ukončení těhotenství • zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období • presymptomatický screening • genetické poradenství Cíl Stanovit přesnou klinickou diagnosu a na jejím základě vyslovit pro danou rodinu genetickou prognosu se všemi důsledky Základní pojmy • Genotyp • Fenotyp • Syndrom • Sekvence • Malformace • Deformace • Sekvence Genotyp Soubor všech genů v genomu Fenotyp Zjistitelný zevní projev (jednoho nebo více genů) Syndromologie • Syndrom je soubor charakteristických příznaků u daného postižení. Při jeho vzniku může mít vliv jeden nebo více genů. • V genetice stanovujeme často diagnosu a prognosu na základě zjevných odchylek od normy - stigmat, aniž je známa etiologie postižení. Sekvence Soubor příznaků, které se většinou vyskytují společně a mohou být součástí syndromů, většinou jeden z nich je příčinou vzniku dalšího Malformace Postižení vzniklé prenatálně do konce 3.měsíce těhotenství, ve většině případů multifaktoriální etilogie Dysplasie Defekt vývoje celých tkání , lokalizované i generalizované, etiologie je většinou genetická Deformace Postižení tvaru a posice části těla, etiologie je většinou mechanická, exogenní Degenerativní stigmata Drobné odchylky od normy, které se izolovaně vyskytují v normální populaci i u zcela zdravých jedinců, ale vždy jsou pro genetika znakem, kterému je třeba věnovat pozornost a všímat si především jejich mnohočetného výskytu u jednotlivce případně kombinace s dalšími zdravotními problémy. Degenerativní stigmata • hyper - hypo - telorismus • mongoloidní - antimongoloidní postavení očních štěrbin • hypertrichosa • vpáčený kořen nosu • nízko posazené dysplastické ušní boltce • opičí rýha Hlava a obličej • Epicanthy • Srostlé obočí • Nízká vlasová hranice • Nápadně dlouhé husté řasy • Vyklenuté čelo • Klenuté / sploštělé záhlaví • Nízko posazené ušní boltce ,vyrůstky , dysplasie • Hypertelorismus / hypotelorismus Končetiny • Patologické dermatoglyfy: -opičí rýhy ( u 5% normální populace ) -Sydney varianta -tibiální oblouček -nápadné rýhování • nápadně dlouhé nebo krátké prsty • Sandálový palec • Rohlíčkovitý malíček Laboratorní genetická vyšetření Postnatální stanovení karyotypu • typický fenotyp – M. Down… • hypotrofie + neprospívání + prematurita + stigmata • vrozené vývojové vady • mentální retardace • anomálie genitálu • retardace somatického vývoje - dívky • porucha pohlavního vývoje • poruchy reprodukce Molekulárně cytogenetická vyšetření • detekce submikroskopických změn • identifikace markerových chromosomů • rychlá detekce určité patologie v časové tísni • detekce složitých chromosomových přestaveb, potvrzení translokací a mozaik • onkocytogenetika Molekulárně genetická vyšetření Molekulárně genetická vyšetření • detekce mutací • vyhledávání asymptomatických přenašečů • vyhledávání přenašeček X-vázaných onemocnění • identifikace jedinců – paternita • testování predispozice k onemocnění s rodinným výskytem • prenatální diagnostika • onkogenetika Podmínky DNA diagnostiky • Přesná klinická diagnosa – především při užití nepřímé diagnostiky • Protokolární postupy – diagnostická kriteria • Informovaný souhlas pacienta • Genetické poradenství – etické aspekty (prediktivní testování) • Spolupráce genetické poradny a klinického pracoviště Prenatální diagnostika vrozených vad a dědičných nemocí umožňuje v závažných případech ukončení gravidity, u dalších je možno v předstihu plánovat optimální perinatální péči. Doporučení Rady Evropy 1990 • genetická konzultace vždy • vždy pro závažná postižení • akreditovaná pracoviště • konzultace nedirektivní • participace obou partnerů Doporučení Rady Evropy 1990 • informovaný souhlas i pro rutinní metody • informace dostatečná • svoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech • zákaz diskriminace • důvěrnost informací Prenatální diagnostika u nás není ošetřena zákonem. Zákon ČNR č. 66/1986 o umělém přerušení těhotenství Vyhláška MZd 75/86 Paragraf 2 • Po uplynutí délky 12. týdnů lze uměle přerušit těhotenství, jen je-li ohrožen život ženy nebo je prokázáno těžké poškození plodu nebo že plod je neschopen života. • Svědčí-li pro umělé přerušení těhotenství genetické důvody, lze uměle přerušit těhotenství nejpozději do dosažení 24 týdnů těhotenství. Genetická indikace k UUT • závažné dědičné choroby nebo VV diagnostikované u plodu metodami prenatální diagnostiky nebo průkaz jejich vysokého rizika • riziko postižení závažnou dědičnou chorobou nebo vadou nad 10% stanovené genetickým vyšetřením • faktory s prokázanými teratogenními nebo mutagenními účinky pro plod Doporučení WHO 1995 • rovný přístup všech k prenatální diagnostice, spravedlivá distribuce • dobrovolnost • nabídka prenatální diagnostiky nepodmíněná ukončením těhotenství • pouze závažné zdravotní indikace • psychologická indikace nemá prioritu Doporučení WHO 1995 • předchází genetická konzultace • sdělení všech relevantních informací • rozhodnutí rodiny je chráněno a respektováno • zajištění bezpečného ukončení těhotenství • podpůrná konzultace po ukončení těhotenství Problémy - Konflikty • prenatální diagnostika neodhalí veškerá onemocnění • „dokonalé dítě“ • „kosmetické“ problémy • vyloučení závažného postižení se zvýšeným rizikem pomocí cílené prenatální diagnostiky nevyloučí narození dítěte s jinou závažnou nemocí Závěry • obecné etické zásady • mezinárodní legislativní normy • zlepšování informovanosti a kvality odborníků • sjednocení právního výkladu závazných norem • týmová spolupráce Maximální podpora rodinám, bez ohledu na jejich rozhodování.