Lékařská genetika Renata Gaillyová OLG FN Brno, LF MU Lékařská genetika •Charakteristika a historie a současný stav oboru •Genetická prevence •Genetická vyšetření – indikace, postup •Pacienti genetických poraden • Lékařská genetika je interdisciplinármí obor preventivní medicíny zaměřený na minulou, současnou i budoucí generaci Lékařská genetika se snaží odhalovat příčiny závažných dědičných onemocnění, nabízí primární a sekundární genetickou prevenci. V minulosti se pouze u minority onemocnění předpokládala genetická souvislost. V současné době se pouze u minority onemocnění nepředpokládá určitá genetická závislost či podstata. Historie •J. G. Mendel - zakladatel vědního oboru •1865 - Mendelovy zákony •1915 založena eugenická společnost •1939-1945 II. světová válka - Raseenhygiene •1948 - totalita - Lysenko - genetika označena za buržoazní pavědu mendel Historie - svět •1944 - funkce DNA •1953 - struktura DNA •1956 - 46 chromosomů u člověka •1957 - léčba fenylketonurie •1959 - M. Down - 47, XX, +21 •60. léta - založeno několik genetických laboratoří •1965 - 100. výročí Mendelových zákonů - UNESCO Historie - ČR •1967 - Společnost lékařské genetiky •1967 - Věstník MZ- genetika - obor •1970 - normalizace - likvidace odborníků (Prof. Sekla, Prof. Brunecký…), popírána jedinečnost člověka, zatajovány skutečnosti o životním prostředí, útlum výuky •postupný rozvoj oboru, síť genetických poraden, rozvoj laboratoří, výuka • Lékařská genetika •V současné době je lékařská genetika moderní medicínský obor poskytující komplexní vyšetření a sledování pacientů a jejich rodin •– genetické poradenství, -cytogenetická a molekulárně cytogenetická vyšetření -molekulárně genetická vyšetření -vyšetření postnatální a prenatální Charakteristika oboru lékařská genetika •Interdisciplinární spolupráce •Preventivní medicína •Nedirektivní přístup •Maximální množství informací rodině/pacientovi •Informovaný souhlas rodiny-pacienta •Vyšetřovací postup volí rodina/pacient • Genetické pracoviště •Genetická poradna - ambulance • •Laboratoře cytogenetické (prenatální, postnatální, molekulárně cytogenetické, onkocytogenetické) •Laboratoře DNA/RNA diagnostiky (monogenně podmíněná onemocnění, onkogenetika, identifikace jedinců..) • Incidence vývojových vad a geneicky podmíněných chorob •Geneticky determinované poruchy jsou příčinou patologie u 3-5% novorozenců. •Až 80% samovolných potratů ( 15% z poznaných těhotenství) je podmíněno genetickou poruchou. •Geneticky determinované poruchy se manifestují v průběhu celého života. Genetická onemocnění •Vrozené chromosomové aberace • •Monogenně podmíněné nemoci • •Polygenně a multifaktoriálně dědičná onemocnění • •Mitochondriální choroby • • Zastoupení genetických chorob a vývojových vad podle etiologie •0,6 % populace má vrozenou chromosomovou aberaci •incidence vážných monogenně podmíněných chorob odhadnuta na 0,36% u živě narozených novorozenců (studie na 1 000 000 dětí), méně než 10% se manisfestuje po pubertě •až 80 % populace onemocní do konce života multifaktoriálně podmíněnou chorobou (genetická predispozice + vliv zevního prostředí) Prevence v lékařské genetice • •Primární • •Sekundární • Primární genetická prevence •Preventivní postupy, které můžeme nabídnout před (optimálně plánovanou) graviditou Sekundární genetická prevence •Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Primární genetická prevence •Reprodukce v optimálním věku •Prevence spontánních a indukovaných mutací •Očkování proti zarděnkám •Prevence infekcí •Prekoncepční a perikoncepční péče •Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad •Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty •Vyšetření získaných chromosomových aberací •Kontracepce, sterilizace, adopce, dárcovství gamet Reprodukce v optimálním věku •S věkem ženy stoupá riziko vzniku náhodné vrozené chromosomové aberace u potomků, hranice 35 let • •S věkem mužů se může zvyšovat i riziko de novo vzniklých monogenně podmíněných onemocnění Prevence spontánních a indukovaných mutací • • •Zdravý životní styl • • • •Plánované rodičovství – omezení škodlivin – léky, pracovní prostředí Očkování proti zarděnkám Prevence infekcí •Prevence rubeolové embryopathie • •Prevence vrozené toxoplasmosy • •Cílené vyšetření při riziku infekčního onemocnění těhotných (CMV, varicella-zoster,…) Prekoncepční a perikoncepční péče •Především gynekologická preventivní péče • •Preventivní vyšetření párů s poruchami reprodukce (trombofilie, hematologické, endokrinologické, imunologické vyšetření…) Vitamínová prevence velkých rozštěpových vad •Kyselina listová v dávce cca 0,8 mg denně 3 měsíce před plánovaným početím a do konce 12. týdne gravidity Prekoncepční konzultace ošetřujícího lékaře, případně specialisty •Aktuální zdravotní stav •Rodinná zátěž - rodinná anamnesa – rodinný lékař •Konzultace dlouhodobé léčby vzhledem k plánované graviditě, konzultace základního onemocnění vzhledem k plánované graviditě (epilepsie, diabetes mellitus, psychosy, hypertenze, asthma bronchiale, Crohnova choroba,….) • Vyšetření získaných chromosomových aberací •Preventivní vyšetření u osob vystavených rizikovému pracovnímu prostředí nebo rizikové dlouhodobé léčbě (imunosupresiva, cytostatika,….) Kontracepce, sterilizace •Kontracepce – dočasná zábrana početí při časově omezeném vlivu rizika (léčba) • • •Sterilizace – zábrana početí při dlouhodobě vysokém riziku postižení u potomků Adopce •Náhradní rodinná péče jako možnost volby při vysokém genetickém riziku rodiny Dárcovství gamet •Možnost dárcovství spermií, oocytů i embrya – snížení vysokého genetického rizika, reprodukční potíže Sekundární genetická prevence •Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Prevence sekundární •včasná diagnostika postiženého plodu •prenatální diagnostika •preimplantační diagnostika •předčasné ukončení těhotenství •zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •presymptomatický screening •genetické poradenství • • • Genetická vyšetření •Genetické poradenství – konzultace, genealogie •Cytogenetické vyšetření •Molekulárně cytogenetické vyšetření •DNA / RNA analýza Genetická konzultace Shormáždění informací •Osobní anamnesa •Rodinná anamnesa •Genealogické vyšetření, sestavení minimálně třígeneračního rodokmenu •Etnické informace •Konsanquinita •Nonpaternita •Životní styl Cíl genetického poradenství Stanovit přesnou klinickou diagnosu a na jejím základě vyslovit pro danou rodinu genetickou prognosu se všemi důsledky Poradenství, genetická prognóza •Povaha a důsledky postižení •Riziko rekurence v rodině •Možnost dalšího vyšetření nyní nebo v budoucnu •Možnosti pro vyšetření příbuzných – osob v riziku •Možnosti primární prevence před graviditou a sekundární prevence - prenatálního vyšetření •Doporučení sledování a léčby u specialistů •Informace a kontakty na svépomocné organizace, specializovaná pracoviště a instituce Genetické poradenství •Klinická genetika se zabývá diagnostikou dědičných chorob a stará se o jejich medicínské, sociální a psychologické aspekty •Zásadní nutností je přesná diagnóza •Vhodná péče směřuje nejen k pomoci postiženému, ale je směřována k dalším členům rodiny a to nejen současným, ale i budoucím • • Genetické poradenství •Specializovaná konzultace a genealogická studie partnerů, případně specializovaná laboratorní vyšetření, které mohou potvrdit nebo vyloučit podezření na genetickou zátěž v rodině •prospektivní, retrospektivní) •Úlohou genetického poradenství je poskytovat pacientům s geneticky podmíněným onemocněním, případně jejich příbuzným dostatek informací o charakteru tohoto stavu, o jeho dalším průběhu, možnostech léčby a především o výši rizika opakovaného výskytu u dalších členů rodu. • Pacienti genetické poradny •Zemřelí, již nežijící členové rodin •Dospělí •Těhotné ženy •Plody- budoucí děti •Děti •Partneři plánující rodičovství • • •Děti •s vrozenými vývojovými vadami a jejich rodiny • •s podezřením či potvrzením dědičné choroby a jejich rodiny • •s podezřením nebo potvrzenou dědičnou poruchou metabolismu a jejich rodiny • •s podezřením na vrozenou chromosomální aberaci (atypická vizáž, vývojové vady, neprospívání, předčasný porod) •děti s předčasnou či opožděnou pubertou • •děti s vývojovými vadami genitálu • •děti pro náhradní rodinnou péči (z kojeneckého ústavu) Děti a dospělí pacienti •s psychomotorickou retardací • •s malým nebo nadměrným růstem • •rodiny s výskytem onkologického onemocnění u dítěte nebo při opakovaném výskytu onkologického onemocnění v rodině • • Dospělí pacienti •příbuzenské páry • •osoby dlouhodobě exponované škodlivinám zevního prostředí • •transsexuálové • •partneři léčení pro neplodnost a partneři s opakovanými spontánními potraty • •dárci spermií a dárkyně vajíček • • Těhotné ženy •s positivní rodinnou anamnézou (neplodnost, opakované potraty, dědičná onemocnění, vývojové vady) • •s nepříznivou anamnézou v těhotenství (dlouhodobé onemocnění, léky v těhotenství, akutní onemocnění v počátku těhotenství - teploty, léky, rtg vyšetření, CT, očkování, návykové látky...) • Těhotné ženy •s patologickým nálezem v biochemickém screeningu • •s patologickým UZ nálezem u plodu- vývojová vada u plodu • •starší 35 let (event. součet věku rodičů 70 a více let) • Postup při vyšetření v genetické poradně •Konzultace •Klinicko-genetiké vyšetření •Informovaný souhlas •Návrh a zahájení laboratorních genetických vyšetření •Další odborná vyšetření •Shromáždění výsledků a dokumentace •Genetická prognóza • Rodokmen - obvyklá situace II mrtvěrozené dítě syndaktilie epilepsie vrozená srdeční vada rozštěp rtu a patra Klinickogenetické vyšetření •Somatické odchylky - stigmatizace •Vrozené vývojové vady •Psychomotorický vývoj •Mentální retardace •Dermatoglyfy • • Základní pojmy » •Genotyp •Fenotyp •Syndrom •Sekvence •Malformace •Disrupce •Deformace •Sekvence • Genotyp • • • •Soubor všech genů •v genomu • Fenotyp •Zjistitelný projev jednoho nebo více genů Syndromologie •Syndrom je soubor charakteristických příznaků u daného postižení. Při jeho vzniku může mít vliv jeden nebo více genů. •V genetice stanovujeme často diagnosu a prognosu na základě zjevných odchylek od normy - stigmat, aniž je známa etiologie postižení. Degenerativní stigmata •Drobné odchylky od normy, které se izolovaně vyskytují v normální populaci i u zcela zdravých jedinců, ale vždy jsou pro genetika znakem, kterému je třeba věnovat pozornost a všímat si především jejich mnohočetného výskytu u jednotlivce případně kombinace s dalšími zdravotními problémy. Hlava a obličej •Epicanthy •Srostlé obočí •Nízká vlasová hranice •Nápadně dlouhé husté řasy •Vyklenuté čelo •Klenuté / oploštělé záhlaví •Nízko posazené ušní boltce ,výrůstky , dysplasie •Hypertelorismus / hypotelorismus » Končetiny •Patologické dermatoglyfy: • - opičí rýhy ( u 5% normální populace ) • - Sydney varianta • -tibiální oblouček • -nápadné rýhování •nápadně dlouhé, krátké prsty •sandálový palec •rohlíčkovitý malíček – klinodaktilie Laboratorní vyšetření •Cytogenetické vyšetření - karyotyp, hodnocení mozaiky, získané chromosomové aberace •Molekulárně cytogenetické vyšetření - FISH (metafázní, interfázní), SKY, CGH •Molekluátrně genetické vyšetření - analýza DNA,RNA •Další laboratorní vyšetření •Další odborná vyšetření (neurologie, endokrinologie…) • • Cytogenetické vyšetření •Vrozené chromosomové aberace - stanovení karyotypu •Akutní vyšetření - novorozenci, gravidita, vitální indikace, prenatální vyšetření •Získané chromosomové aberace - riziko chemikálií, záření (před a po chemo a raditherapii…) •Interpretace výsledku, genetické poradenství Materiál pro cytogenetické vyšetření •2-3 ml krve + 5-6 kapek Heparinu •Protřepat •Předat do laboratoře •Objednané termín vyšetření •Kultivace •Výsledek nejdříve za 7 dní, obvykle za 1 měsíc • VZOR2mit G-pruhy Normální karyotyp Molekulárně genetické vyšetření DNA / RNA analýza,CHG, HR-CGH, array CGH •Informovaný souhlas rodičů •Vždy doporučujeme genetickou konzultaci před vyšetřením a s výsledkem, indikace dle protokolárního postupu, optimálně klinickým genetikem •Interpretace výsledku genetikem • Molekulárně genetické vyšetření DNA / RNA analýza CHG, HR-CGH, array CGH •Detekce mutací na úrovni DNA-RNA •Monogenně dědičná onemocnění •Submikroskopické změny •Onkogenetiká vyšetření Materiál pro molekulárně genetické vyšetření DNA/RNA, CHG, HR-CGH, array CGH •Materiál pro molekulárně genetické vyšetření •Obvykle krev 5-10 ml do EDTA • (u dospělého a většího dítěte) •Protřepat, nemrazit •Transport do laboratoře •Pro RNA analýzu nutný transport ve specializovaných zkumavkách nebo okamžité zpracování materiálu Hodnocení •Zhodnocení výsledků všech provedených vyšetření, anamnestických údajů, zdravotní dokumentace • •Potvrzení nebo stanovení diagnosy, pokud je to možné • •Vyslovení genetické prognózy • Vnímání a hodnocení • •genetického rizika a genetické • •prognosy je zcela individuální Vnímání rizika je ovlivněno •osobními zkušenostmi •charakterem •touhou po dítěti •počtem zdravých dětí v rodě •možnostmi prenatální diagnostiky Další sledování •Pokračování klinického sledování, kontroly v genetické poradně - zejména pokud není stanovena diagnóza • •Doporučení konzultace před plánováním rodičovství • •Psychologická podpora Dědičná onemocnění •Vyrovnání se s dědičným onemocněním a porozumnění povaze a důsledkům nemoci •Nutná informace o rizizích pro další členy rodiny a o možnosti preventivního a presymptomatikého vyšetření příbuzných •Nedirektivní přístup • Rodinná prevence •Informace pro rodinné příslušníky • •Vytypování osob v riziku • •Doporučení jejich genetického vyšetření Hlavním cílem genetické konzultace je pomoci rodině porozumět a vyrovnat se s genetickým onemocněním, ale ne redukovat výskyt geneticky podmíněných onemocnění v populaci! Existuje veľké množstvo syndrómov a sú diagnostikované nové syndrómy , ktorých fenotyp okrem retardácie je charakterizovaný „len“ nezvyčajným chovaním, motorickými prejavmi Je známa jasná korelácia medzi niektorými genetickými chorobami a špecifickým behaviorálnym typom. Behaviorálny fenotyp je výsledkom interakcie mnohých faktorov-genetických aj negenetických. Klinická genetika napomáha pochopeniu behaviorálneho fenotypu Klinická genetika napomáha pochopeniu behaviorálneho fenotypu Rozhoduje rodina •Rozhodnutí rodiny není okamžité a definitivní, může se v čase měnit •Rodina si vybírá z nabídky možných postupů a vyšetření dle vlastních etických kritérií •Genetik neříká, jak by se rodina měla rozhodnout, ale jak se může rozhodnout !!! •Genetik pomáhá rodině toto rozhodnutí realizovat • Metody v lékařské genetice Pozorování Genealogie Cytogenetická vyšetření DNA/RNA analýza Mílníky v lidské cytogenetice ●1956 Tjio a Levan korigovali počet chromosomů na 46 (vizualizace chromosomů (colchicin +hypotonie) ●1959 Lejeune a spol.- popsaná 1.trisomie Kardiovaskulárne anomálie okolo 40% -Atrioventrikulárny kanál Tracheoesofageálna fistula, pylorická stenóza , duodenálna atrézia 8% Hematologické-polycytemia, akútna lymfoblastická leukémia má zvýšený výskyt 1869 – objev molekula DNA - švýcarský lékař Miescher vyizoloval DNA z bílých krvinek. Nedařilo se však vytvořit dostatečně čistý vzorek na to, aby DNA mohla být dále zkoumána. 1952 - objev dvojšroubovité struktury DNA 1953 - byl tento poznatek veřejně publikován autory - objeviteli Jamesem Watsonem a Francisem Crickem 1962 - Nobelova cena Na začátku byla DNA