Nefropatologie 2010 Dysplasie ledvin •= produkt chybné diferenciace a morfogeneze, snížené větvení ureterálního pupence, ale schopného indukovat tvorbu nefronů. Spolu i vývojové poruchy odvodných cest močových. Histol - okrsky nezralých nefronů, mohou být cysticky dilat, obklopených nezralým mesenchymem a atypickými strukturami z heterologních buněk (chondrocyty ap) Cysty •AD polycystóza ledvin (dospělí) Cysty rostou (až do 4 cm) a utlačují normální parenchym. Obsah serosní, hemoragický (krvácení do) či zkalený (zánět). Porucha v genu pro polycystin 1 (membr. protein pro interakci mezi bb-bb a bb-matrix. •AR polycystóza ledvin (děti). Chyba genu pro fibro-cystin. Drobné cysty v koře i dřeni. •Získaná polycystóza dialýzovaných, cysty 5-20 mm u end stage kidney Základní funkce ledviny •Udržení rovnovážného stavu vnitřního prostředí organismu řízeným vylučováním látek, které v daném momentu mohou homeostázu narušit. • K tomu je zapotřebí: •Přiměřený přívod krve •Funkční filtrační membrána •Úprava primitivní moči v tubulech •Fungující odvodní cesty močové > img1 > img55 Vaskulární nefropatie •Nscl ascl/aoloscl: Sklerotizace+ztluštění stěny u NSAS větví a ren, u NSAoloS aol aferent-ních a glomerulů při hypertenzi. Vaskulární atrofie tubulů, zmnož interstitia, lfc infiltr. Hypertrofie okolních nefronů možná •Maligní nscl vzn z benigní, s pokračujícím poškozením endotelu, edém intimy, fibrinoidní nekróza medie (=granul acidof hmoty s resid jader a plasmat proteiny) ® zúžení lumina ®ischemie ®renin ® další TK, a ® průnik Fg a Ec do Bowmannova prostoru (srpek) Vaskulární poruchy ledvin •Ischemie při šoku: snížený output krve ®periferní vasokonstrikce ® (1)omezení glomer filtrace ® renin a TK (2)renin ® aldosteron ®retence( zp res) Na+H2O •(2) Vasokonstrikce ® ischem nekrózy (někdy jen vakuolizace) tubulů, ty ucpány válci. Možná regenerace, ale kde dojde k ruptuře BM ® edém a zánět infiltrace (tubulorexe). Oligo ® anurie. • Polyarteriitis nodosa: imunokomplexy - postižení aa arcuatae. Důsl = úskovitě infarkty ® jizvy •Polyangiitis microscopica: ANCA-pozitivní gln s nefrit syndromem. Při souč postižení plic result. Wegenerova granulomatosa či Goodpasture sy. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) •DIC: Stavy postihující značný objem/množství tkání (tbc, sepse meningokoková, traumata, nádory, popáleniny, odluč placenty) uvolňují do oběhu tromboplastické látky → četné hyalinní tromby → ischemie (infarkty) •Konzumpční koagulopatie: Je-li potentní fibrinolýza, tromby se lyzují, pacient je však ohrožený vykrvácením, protože koagulační systémy jsou při DIC spotřebovány → konzumpční koagulopatie > img56 > img58 > img59 > img60 > img62 > img63 > img64 > img65 > img66 > img68 > img69 > img70 Mechanismy poškození glomerulu •Cirkulující imunokomplexy •Antigeny exogenní: s-koky (eg. akutní postreptokoková gln,b hemolyt Str). treponemata, HB viry, plasmodium falciparum (!!); endogenní při SLE. Kplxy kolují a usadí se ® v ledvině (Ledv = innocent bystander) •Imunokomplexy vzn in situ: kationické proteiny vazba na anionty GBM, proti tomuto spojení KP-An) se tv AB, in situ takže vzn komplex KP-An-AB.(při SLE) •AB proti G-antigenu v GBM Goodpastureův sy (G- antigen je jeden řetězec kolagenu IV v GBM), přímá vazba AB na G-antigen aktivuje kompl + proteázy ® ruptura GMB) •ANCA (anti neutrophil cytoplasm AB): c-ANCA proti proteáze 3, a p-ANCA x myelopox azurofilních granul > img1 > img2 > img4 > img3 > img5 > img7 Glomerulonefritidy s nefrot sy. •Idiopatická membranosní gln: spikes mezi densními epimembranosními depozity IG (imunoglobulinů) Imunokomplexy vznikají in situ (plasmat kationty-anionické sk. na GBM. Nereaguje na kortikoidy (nefrot sy) •Fokálně segmentální - postupná sklerot i dalších segmentů, atrofie tubulů, fibroza intestitia, přechází v chron sklerot gln. Nereaguje na kortikoidy (nefrot.sy) • Glomerulonefritidy s nefrot sy •Lipoidní nefroza-(nefrot sy s minimálními změnami) název podle přítomnosti lipidů a bílkoviny v moči, (alb-urie a lipidurie) EM vakuolizace podocytů a jejich oddělení od BM, splynutí pedicel. Epitel prox tubulů steatóza, v tubulech hyal válce. •Patogeneze – poškození podocytů cytokiny produkovanými makrofágy a lymfocyty •Reakce na kortikoidy – uzdravení: 70% remise, 7% progrese • > img8 > img9 > img10 > img11 > img20 > img32 img19 > img13 > img14 > img15 > img16 > img17 > img18 > img30 > img31 > img39 Glomerulonefritidy s nefrit sy •Akutní postinfekční (b str): imunokomplexy, nefritický sy. Silně buněčné glomeruly, výhřez do tubulů, v EM „humps“ – subepit. densní depozita Im-komplexů na GBM a splývání podocytů ® granulární fluorescence. •Rychle progred - RPGLN (subakutní extrakapilární gln) s ABxGBM, nefrit sy ® akutní selhání ledvin Srpky. Lineární fluor na GBM. U kuřáků možná vazba i na BM plic kapilár ® krvác do alveolů i interstitia, ®, siderofágy, karnifikace - Goodpastureův sy. •GLN podobná RPGLN- patogenet ANCA: v ledv srpky, v plicích granulomat zánět -- Wegenerova granulomatóza Glomerulonefritidy s nefrit. sy •Membranoprolif/mesangiokapilární (MCGN) nefrot seu nefrit. Depozita subendotheliálně, proliferace mesangiálních buněk, zmnožená mesang hmota, •Membranoprolif GN 2.typu (dense deposits disease----má depozita intramembranozní •Mesangioproliferativní s prolif mesangia, (a) s převahou IgA (b) seu s IgG či IgM. Nefrit sy Depozita subendothel, pod nimi zmnožená mesang hmota, prolifer mesang bb, • > img44 > img41 > img42 > img43 > img49 > img45 > img33 > img47 > img48 > img28 > img27 > img22 > img24 > img23 > img26 Glomerulonefritidy při syst onem •Gln při SLE : norma--rozšíření mesangia--fok/segm--membránová-- difusní aktivní (depozita na periferii kapilár jako drátěné kličky)--sklerotizující. • Klinicky od mírné proteinurie po nefrot/it sy • Glomerulonefritidy při syst onem •Diabetická glomeruloskleroza nefrot - má formu difusní (prolif mesangia) nebo nodulární (kulovité zduření mesang matrix = Kimmelstiel-Wilson ). •AA amyloidóza má dep v mesangiu, v stěně arteriol a v peritubul interstitiu. Nefrot sy •Nefropatie při mnohočetném myelomu (myelom nefróza): Procházející lehké řetězce (Bence - Jonesova bílk) mohou tv válce v tubulech ® hydronefróza. Poškoz výstelky kanálků ®obrbun reakce. Lambda řetězce ® AL amyloid Glomerulonefritidy při syst onem •Alportův sy (heredit), lamina rara BM je rozvl, svrašt ledviny, nefrit sy. Krom glomerulů i postiž vnitřního ucha a oční čočky •IgA nefropatie, Bergerova choroba, větš difusní proliferace mesangiální. Dg imuno- fluorescence IgA v mesangiu •GLN při anafylaktoidní purpuře HENOCH -SCHONLEIN, dep IgA v mesangiu ale postižení mesangia je fokální a segmentální •GLN při inf endokarditidě (větš streptokok) není emb-mykot ale imunokompl C3 a IgG > img34 > img35 > img36 > img37 > img38 > img54 > img53 > img51 > img52 Toxické tubulointerst nefritidy •Akutní tubulární nekroza: změny obdobné ischemické tubul nekróze: rozdíl - zachovalá BM ® regenerace. Soli těžkých kovů: uranu, chromu, sublimát, dále Fridex (etylenglykol), muchomůrka zelená, P (fosfor). Nekróza epitelu, ale neporušená BM - možnost regenerace. •Fenacetinová/analgetická nefropatie: kumulativní účinek málo tox léků. Svrašt ledviny, hnědé nekrot papily, atrofie tubulů se zmn interst, mikroangio-patie (PAS+ ztlušt stěny kapilár v pánvičkách) •Akutní hypersenzitivní léková interst nefritis: léky půs jako hapteny, naváží se při resorpci na tubulární strr, tyto komplexy vyvol tvorbu AB i cytotoxickou reakci: PNC, sulfonamidy, diuretika, aspirin. Metabolické nefropatie •Urátová n-patie, dnavá ledvina: Dna = následkem diety (1), náhlého rozpadu buněčných jader jako acidurický infarkt neonat (2), aplik cytostatik při malignitách a leukemiích uvoln puriny z DNA rozpadlých jader nádorových bb. Krystaly mohou blokovat lumina tubulů, ® vniknout do interstitia ® granulomy (tofy). Murexidová reakce z form. •Nefrokalcinoza při hyper Ca-aemii (adenom parath) nebo dystrof změnách (nekrozy kůry sublimát) ledv. Poškoz distální tubulus® ztráta koncentrační schopnosti ledviny ® polyurie. Později depozice Ca do interstitia. • Metabolické nefropatie •Hypokalemická nefropatie; ztráta K průjmy, ® sekundárně i ztráta Na pro poškození koncentrační schopnosti tubulů; Vakuolizace bb prox tubulu •Aldosteronismus (v.t.). ↑ Ald ® ↑ tubulární resorpci Na, vakuoly v tub bb. •Osmotická nefropatie: po hypertonických infuzích při edému mozku též vakuolizace tub bb. Viz i šok •Selhání ledvin, uremie. Selhání ledvin = prerenální (šok), postrenální (vázne odtok moči) a renální: (1) vaskul, (2) gl-nefritidy, (3) tubulo-interst nefritidy, (4) akutní tubul nekrózy (isch, tox), (5) hepatoerenální sy = akutní selhání ledvin při souč poškození jater: selhávající játra nedetoxikují toxiny střevních bct nebo prodd z rozp hepatocytů, ® vasokonstrikce renálních cév • Uremie •Následky chronického selhán ledvin: 1)uremická fibrinózní perikarditis, pleuritis, edém plic z poškoz permeability.kapilár 2)uremická gastroenteritis (gastritis, Treitzova pseudomembránová kolitis ) 3)pancreatitis 4)edém mozku 5)anemie 6)uremická acidoza: poklesne-li glomerulární filtrace pod 20 ml/min, ledviny nestačí odstranit silné kyseliny (jejich anionty i H ionty) vzniklé z metabolismu.Podílí se na tom •· nedostatečná resorpce (ztráta) bikarbonátů, · nedostatečná pufrovací funkce fosfátů, a · chybění tvorby amoniaku tubulárními bb (v.níže). Nefropatie při rejekci •Hyperakutní typ rejekce: Arthusova reakce s vysokou hladinou AB již při konci operace: fibrin nekroza s nekrotisující vaskulitidou, edém a polynukl infiltrát •Akutní typ: (AB i cytotox T lfc) • interst edém a lpl-histioc infitráty, Klinicky oligurie až anurie, azotemie, teploty. V těžké formě imunokompl vaskul postižení s fibrin nekr •Chronická rejekce : pomalu oligurie, proteinurie, TK . Histol ztl stěny aa, kolaps glom aa/kapilár ® atrofie tubulů, postupně ischem změny • Glomerulární filtrace •Glomerulární ultrafitrát = plasma – bílkoviny. Měření GF = pomocí látek které se vylučují jenom pomocí GF (bez exkrece či resorpce v tubulech), jako je inulin. Mírou GF je clearance C, množství plasmy, které se při průtoku ledvinami za jednotku času očistí od inulinu : • C = (IN)U l VU / (IN)PL = 120 ml/min •Průtok krve ledvinami je 1200 ml krve/min, tedy 660 ml plasmy/min •Z tohoto množství přejde do G-filtrátu cca 130 ml plasmy, tedy asi 20% renálního průtoku. Tato hodnota = filtrační frakce, FF. Ta dosáhne za 24 hodin 180 l. Toto množství filtrátu primění ledviny za 24 hod ve 1500 ml definitivní moči a zbytek vrátí do extracelulární tekuiny. •Některé látky se krom GF vylučují i tubulární exkrecí a C těchto látek (PAH, diodrast, PNC) je mírou průtoku krve ledvinami. Tubulární procesy •V proximálním tubulu = podstatná a izoosmotická redukce objemu G-fitrátu. Zpětně se resorbuje 75-80% G-F: voda, Na, Cl, urea, bikarbonáty. Do peritubulární krve se vrací i značná část Ca, K, Mg, fosfátů, všechny aminokyseliny aj. Do H kličky postupuje 20-25% původního množství G-F •Henleho klička: isoosmoticky z prox tubulu přitéká do tenkého r H-kličky 20-25% izotonické tubulární tekutiny. Tlustá část H-kl je nepropustná pro vodu, ale má vysokou konc a aktivitu Na,K ATPázové pumpy pro transport Na a Cl do interstitia. Resorpce Na je tedy ne-isoosm, ale řízená. Selektivním transportem se v itnterst hromadí osmot aktivní látky (Na, Cl), a do dist tubulu přitéká §. •Do distálního tubulu přitéká ®§ze vzestup ram H-kličky hypotonická tubulární tekutina. Její osmot tlak se v distál tubulu vyrovnává s okolním interstitiem a její objem se izoosmoticky redukuje resorpcí vody (do interst) na 5% pův objemu ultrafiltrátu. Dochází k reabsorpci Na, Cl, HCO3, fosfátů, K, urey apod. •Do sběrného kan odtéká cca 10 l tubulární tekutiny. Zde vzniká zpětnou resorpcí 85% nabízeného množství tubulární tekutiny ®® definitivní moč. Resorpci reguluje ADH Pohyb vody a solutů v ledvině •Přehled pohybu vody a solutů v ledvině •Voda: pasivní pohyb vody hnaný aktivní resorpcí Na a HCO3 zajišťuje v prox tubulu resorpci 20-25% původního množství G-F. V distálním tub a ve sbk sd resorbuje 0,5 – 20 % původního Gfiltrátu (podle stavu ECT) •Na: resorbuje se aktivně (Na,K pumpa) i pasivně. Regulátorem je aldosteron. •Cl: resorpce kotransportem s Na, aktivně pumpou, pasivně v prox tubulu •HCO3: resorpce pouze aktivním procesem •K: v prox tubulu transport spřažený s NA a H2O, v distálním je směna K za Na řízena kortikoidy •Ca: z GF se ressorbuje 95% kalcia, pohyb řízen parathormonem. •Fosfáty: 80% filtrovaných iontů se resorbuje.Parathormon reguluje •Glukóza i amk se kvantitativně resorbují •Řízení exkreční činnosti ledvin •Stabilita průtoku – (1) vasomotorika přímá a sympatická, (2) juxtaglom aparát s reninem a angiotensinem, (3) prostaglandiny s vasodilatačním úč, (4) Kalikrein Řízení tubulárních procesů • •Vasopresin – ADH: signálem je stimulace osmoreceptorů v hypo-talamu růstem osmolality ECT. •Aldosteron: regulace objemu ECT prostřednictvím zpětné resorpce Na. Receptory má po celé délce nefronu. Stimulace DNA-RNA-protein(hormon) •Renin-angiotensin: buňky juxtaglom aparátu dost signály generované průtokem krve ve vas afferens a z chemorec v macula densa. •Prostaglandiny (deriv kys archidonové) se tv v ledv parenchymu sa v bb cévních stěn. Působí vasodilataci renálního řečiště. •Parathormon: aktivuje zpět res.Ca v dist tub a inhibuje zpět resorpci P v prox+ dist tubulu. •ANF: tvorba v myokardu srd síní, podnětem pro tvorbu je je zvýšený příjem NaCl a expanze ECT. • Regulace osmolality a pH •Tonicita ECT závisí hlavně na objemu vody a na množství Na a K. Reguluje ADH a osmotická žízeň: Ý®®»ÞÞÞÞ Na+ Cl - + - + - H2CO3 2 3 2 •Osmolality ® ADH ® propustnosti stěny dist tubulu pro reabsorpci body do ECT a k pocitu žízně •¯Osm ® ¯ ADH ® nepropustnost stěny pro vodu a bezsolutová voda odtéká – polyurie hypotonické moči •Regulace pH, pufrovací systémy •· Bikarbonáty: pH moči závisí na pumpování H+ z tubulárních buněk. (1) Přísun CO2 do tubulárních buněk zajistí metabolismus, hydratací vznikne H2CO3. Karboanhydráza CA) odštěpí proton z H2CO3 a vznikne bikarbonát. Proton se přesune do tubulu protonovou pumpou a bikarbonáty HCO3 – spolu s Na+ do interstitiální tekutiny (OBR). Další bikarbonát HCO3 – pochází z glom filtrátu (kde je spolu s Na +.) a naváže se na H+ přesunutý z tubulárních bb. •· Regulační úloha fosfátů vyplývá z reakce H2PO4 - = HPO4 2- + H+ • Při poklesu pH tubulární tekutiny (pro exkreci H tubulárními bb) se reakce posunuje doleva • • Regulace osmolality a pH ·Tvorba amoniaku v tubulech: je indukována poklesem pH v tubulárních bb. Amoniak difunduje před membránu tub bb do tubulární tekutiny. •· · · •Protonovaná (nedisociovaná) forma kyseliny (HA , RNH3 + (= R-NH2 + proton)) se označuje kyselina, forma s uvolněným protonem (A - , RNH2 ) jako konjugovaná zásada. Odobně zásada je označ A – nebo RNH2 a její konjugovaná kyselina HA či RNH3 + •Relativní síla slabých kyselin či zásad se vyjadřuje jako disoc konstanta K. •K = (R-COO - )(H +) / (R-COOH) •K = (R-NH2 )(H +) / (R-NH3 +) •Odtud pK = -logK ----- se určí obdobně jako pH •Silnější kyseliny jsou více disoc, jejich K je vyšší, a pK nižší. •Pokud je nedisociovaná a disociovaná forma u obou příkladů ve stejných koncentracích, potom se dá snadno odvodit že •K = (H) a pK = pH • • • • • Regulace osmolality a pH •pH roztoků se slabou kyselinou • • Rovnovážná konstanta slabé kyseliny je (v.v.) •K = (A-)(H +) / (HA) •Z toho se dá odvodit vztah • pH = pK + log [(A- ) / (HA) ] • Pokud je kyselina disociována právě z poloviny, pak •(A- ) = (AH) a pK = pH •Pokud je poměr (A- ) / (HA) 100:1 (hodně disociovaná), pak lze stejně odvodit že pH = pK + 2 •A pokud je poměr (A- ) / (HA) 1:10, potom • pH = pK – 1 •Po přidání 1 mmol KOH se pH zvedne nejméně, tedy má nejvyšší pufrační kapacitu, je-li výchozí pH blíže hodnotám pK, cca v rozmezí do dvou jednotek • • • • • • Regulace osmolality a pH •pH roztoků se slabou kyselinou a její solí •Slabá kyselina disociuje jak bylo uvedeno • HAc = H+ + Ac- •Jeji rovnovážná konstanta je •K = (Ac-)(H +) / (HAc) •Koncentrace H iontů je •(H +) = KHAc . · (HA) / (Ac- ) • •Přidá-li se k této slabé kyselině její sůl NaAc, bude při úplné disociaci soli kyselost snížená tím, že stoupne koncentrace Ac, která přibude ze soli a disociace kyseliny se sníží •Obdobně se chová rotok slabé slabé baze, např. •NH3 + H2O = NH4+ +OH- •Rovnováha leží výrazně vlevo. Po přidání amonné soli NH4Cl nastane úbytek konc OH iontů. • • • • • • • Regulace osmolality a pH •U roztoků slabé kyseliny a její soli lze určit pH při předpokladu, že prakticky všechny ionty Ac – pocházejí ze soli a jejich koncentrace z kyseliny je zanedbatelná. Tedy koncentrace Ac odpovídá koncnetraci soli , (Ac) = cSOLI • a koncentace Ac je prakticky rovna koncentraci kysleiny, (Ac) = cKYS • Potom je rovnovážná konstanta je •K = (Ac-)(H +) / (HAc •Koncentrace H iontů je •(H +) = KHAc . · (HA) / (Ac- ) •Směsi slabých kyselin (bazí) a jejich solí se nazývají pufry (tlumící roztoky, nárazníky). Např: 1-n kys octová (má K = 1,76.10-5) a 1-n Na-acetát má • pH = 4,76. Po přidání silné kys či baze vytvoří přidané H + s přítomným acetátem slabou kyselinu a mutatis mutandis ----. •Také směsi primárních a sekundárních solí kys fosforečné působí jako pufr: •H2PO4 - = HPO4 2- + H+ •KP má K1 = 1,1 . 10-2, K2 = 1-2 . 10-7, K3 = 1,8 . 10-12 ------- a potom •(H) = K H2PO4 - · c prim fosfátu / c sekund fosfátu • • • • • • • •