Antimikrobiální terapie 2 Peniciliny, infekce dýchacích cest MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 9.3.2010 Peniciliny Betalaktamová ATB, původně produkty hub- Penicillium notatum Struktura - vždy čtyřčlenný betalaktamový kruh,který je společný všem betalaktamovým antibiotikům. U penicilinů je spojen thiazolidinovým pětičlenným kruhem Peniciliny Mechanismus účinku – inhibice tvorby buněčné stěny - vazba na PBP (penicilin binding protein, což jsou nosiči enzymů transpeptidázy, transglykosidázy a karboxypeptidázy, které jsou zodpovědné za syntézu peptidoglykanu (součást bakteriální stěny), vazba na PBP irreverzibilní, účinek baktericidní nejpoužívanější antibiotika baktericidní, rychlý nástup účinku, krátký postantibiotický efekt, netoxická Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Terapeutické koncentrace antibiotika a vztah k MIC • MIC ATB je měřítkem jeho vnitřní aktivity proti danému patogenu in vitro • In vivo je klinická účinnost ATB ovlivněna farmakokonetikou (PK) a farmakodynamikou (PD) a odpovědí makroorganismu • PK se vztahuje k absorbci, distribuci a eliminaci léčiva, proto určuje časový průběh koncentrací léčiva ve tkáních a těl. tekutinách • PD popisuje vztah mezi koncentrací léčiva v plasmě a farmakologií,resp. toxikologií tj, jeho účinkem • PK a PD parametry dohromady určují bakteriologický účinek in vivo PK/PD parametry betalaktamů Betalaktamy vykazují časově závislý účinek usmrcování mikrobů, tj. účinnost je nezávislá na plasmatické koncentraci za předpokladu, že je dosaženo koncentrace nad hodnotou MIC daného mikroba,neboli, velmi vysoké koncentrace mají stejný účinek jako ty těsně nad hodnotou MIC. Takže pro maximální antimikrobní efekt musí být dávkovací režim takový, aby sérové koncentrace převyšovaly hodnotu MIC co možná nejdelší dobu- tato hodnota je měřena jako procento z dávkového intervalu a je vyjádřena jako čas nad MIC Bakteriologický a klinický účinek betalaktamů nastupuje tehdy, jestliže sérové koncentrace ATB překračují hodnotu MIC pro daný patogen po asi 40% dávkového intervalu (čas nad MIC ≥40% u penicilinů a ≥50% u cefalosporinů) Proto je možno zvýšit účinnost betalaktamů prodloužením jejich dávkovacího intervalu Veličiny určující účinnost antibiotické léčby U aminopenicilinů stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik je rozhodujícím kritériem účinnosti doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“. Ostatní veličiny znázorněné na obrázku (cmax, AUIC) jsou významné u jiných skupin antibiotik Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 3x 625 mg p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 3,3 hodiny z osmihodinového intervalu, čili pokrývá jen 41 % denní doby.(20) Takto vedená léčba se pohybuje na hranici účinnosti, není spolehlivá. Lze ji použít jen u lehkých infekcí a má úlohu spíše podpůrné než kauzální terapie. Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 2x 1 g p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 4,5 hodiny z dvanáctihodinového intervalu, čili pokrývá jen 38 % denní doby.(20) Přestože celkové množství antibiotika podaného za 24 hodin je vyšší než v předchozím příkladě, účinnost léčby léčby je menší • Terapeutické koncentrace penicilinů by se proto neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daný druh. Pouze u lehčích infekcí postačuje, když koncentrace PNC je jen 40% dávkového intervalu nad úrovní MIC Peniciliny Základní peniciliny • Acidolabilní (inj.) – Benzylpenicilin (Penicilin G) ve vodě dobře rozpustný, i.v. – Prokain benzylpenicilin (24 h) ve vodě těžko rozpustný sůl, s prokainem, pouze i.m. – Benzathin-benzylpenicilin (Pendepon compositum) (na konci a profylaxe) suspenze krystalů pouze pro i.m. • Acidostabilní (p.o.) – Fenoxymethylpenicilin (V-penicilin) (4 - 6 h…8 h) – Benzathin-fenoxymethylpenicilin (Ospen) (6 - 8 h) draselná sůl PNC V s prodlouženým účinkem – Penamecilin (Penclen) (8 h) Základní peniciliny Draselná sůl benzylpenicilinu (Penicilin G…) Obsah draslíku: v 1 g (t.j. 1,67 MIU) draselné soli je obsaženo 2,7 mmol K! Při obvyklém dávkování 2 - 30 MIU po 4 - 6 h, t.j. cca 120 MIU je podáno 134,1 mmol K/24h! Prokain benzylpenicilin možnost alergie i na prokain Penicilin lék volby u infekcí vyvolaných kmeny: Streptococcus pyogenes a další hemolytické streptokoky, pneumokoky, meningokoky, listerie, treponemy, gonokoky, difterie, anthrax, aktinomykózy Oxacilin (Prostaphylin) Protistafylokokové ATB, špatně se vstřebává ze zažívacího traktu, pouze v i.v. formě Eliminován ledvinami ale v 10% i žlučí Obvyklé dávkování 500-1000mg 4-6x denně, závažné inf.až 12-18g Pro terapii endokarditidy 12 g OXA - 2g 6x lépe než 3g 4x Základní peniciliny - nežádoucí účinky vzácné - peniciliny patří mezi všeobecně bezpečné látky Alergické reakce různého rozsahu (kopřivka, horečka, bolesti kloubů, až anafylaktický šok (0,05 % )) na kteroukoliv složku léčiva (1 - 10 %,) Embolicko-toxické reakce Nicolaův syndrom (embolicko- toxická reakce) - část dávky depotního PNC pronikne intraarteriálně-trombóza, nekrotizace oblasti zásobené příslušnou arterií Hoigného syndrom - embolicko- toxická reakce, část dávky PNC pronikne do žilní cirkulace, náhlý stav, porucha vědomí, hypotenze, křeče,, halucinace, stavy úzkosti, trvá 2-3 min. Aplikace megadávek hyperkalémie podráždění CNS Aminopeniciliny účinek jako G-PEN ¯ Str. pyogenes ¯ Str. pneumoniae Neisseria spp. Actinomyces spp. Clostridium spp. E. faecalis L. monocytogenes H. influenzae ? spirochety ... a dále: + E. coli + Proteus mirabilis + Salm. enterica + Shigella spp. + H. pylori - Proteus indol+ - Klebsiella sp. - Enterobacter sp. - Citrobacter sp. - Bacteriodes fragilis Ampicilin Amoxicilin (p-hydroxy-AMP) Ampicilin i Amoxicilin se distribuují v krevním řečišti a v dobře prokrvených tkáních. Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, do buněk téměř vůbec (ne pro intracelulárně se množící bakterie). Na povrch sliznic pronikají jen málo, teprve při zánětu spojeném s exsudací se jejich koncentrace na povrchu sliznic zvyšuje (vhodné např. pro bronchopneumonii vyvolanou hemofilem) Aminopeniciliny -nežádoucí účinky Vznik rezistence na betalaktamová antibiotika Enzymatický typ tj. produkcí inaktivačních enzymů (betalaktamáz), které zničí veškerá betalaktamová ATB, nestabilní vůči beta-laktamázám. Hlavní cíl betalaktamových ATB jsou PBP(proteiny vážící peniciliny). Hlavní příčinou rezistence u G+ i G- Neenzymatický typ - modifikací struktury buněčných PBP (S. pneumoniae, H. influenzae) Syntéza nových PBP, které ATB nerozliší (MRSA) Snížení počtu přenašečů (porinů) u G- bakterií (multirezistntní G- NI kmeny) Efluxní pumpy ß-laktamázy Inhibitory ß-laktamáz Amoxicilin + kys. klavulanová Ampicilin + sulbaktam Režimy při orální léčbě Doporučení k dávkování A) orální léčba (Denní terapeutická dávka orálních aminopenicilinů by měla být 2-3g/den u dospělých, 50-90mg/den u dětí) AMO/CLA 3x 625 mg jen lehké infekce 4x 625 mg compliance?(dodržení léčebného režimu) 2 x 1g intermitentní režim 3 x 1g O.K. (2,5 g AMO) řešení: tbl. s řízeným uvolňováním AMP/SLB: dávky 1,5 g ampicilinu/den je dosaženo až při režimu 3x 2 tbl. Doporučení k dávkování B) parenterální terapie AMP/SLB: lag. 1,5g; AMO/CLA: lag. 1,2g minim. á 8 hod, lépe á 6 hod. max. dávka: AMP/SLB 4x 3g (8g AMP/d) max. dávka: AMO/CLA: 4x1,2(4gAMO/d) Je možné přidat AMP: 4x (AM/INH + 2-3 g AMP) ® celková dávka AMP 12-16 g/d Piperacilin/Tazobactam(Tazocin) Kombinace PIP/TAZO v poměru 8:1 Pouze v i.v. formě, per os se nevstřebává Širokospeké spektrum G+ i G- i PSAE Dobrý průnik do tkání, vazba na bílkoviny plasmy z 16-22% Cmax: za 40-60 min po i.m. intervaly podávání á 6-8 hod vyluč. 80% močí,20% žlučí Není odolný vůči ESBL ani MRSA a VRE Indikace: závažné nemocniční infekce Základní peniciliny • Indikace: Konsensus používání antibiotik I. Penicilinová (betalaktamová) antibiotika. HOZA J., JINDRÁK V., MAREŠOVÁ V., NYČ O., SECHSER T., SUCHOPÁR J., ŠVIHOVEC J., URBÁŠKOVÁ P. Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcív primární péči. Zadavatelé: Odborná společnost praktických dětských lékařů ČLS JEP Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP Infekce dýchacích cest • Přesnější je mluvit o zánětech dýchacích cest, s narůstající alergizací populace může mít konkretní onemocnění stejně dobře infekční nebo alergickou příčinu případně alergický zánět může navazovat na infekční. V běžné praxi není vždy možné tyto situace na první pohled odlišit, zvláště u onemocnění horních dýchacích cest • Bateriální, virové a alergické noxy indukují zánětlivou odpověď sice různými cestami, konečný efekt je však navzájem klinicky velmi podobný. Etiologie respiračních nákaz • Zhruba v 80% virová etiologie, zapomíná se na to, zvláště u faryngitidy, bronchitidy, a v menší míře i u sinusitidy a otitidy • Bakteriální záněty mívají jasnou symptomatologii, ale pouhá hlenohnisavá sekrece může mít příčinu stejně virovou nebo alergickou, protože všechny tyto záněty vyústí do invaze neutrofilů do místa zánětu. BAKTERIÁLNÍ AGENS • Streptococcus pyogenes • Streptocococcus pneumoniae • Haemophilus influenzae • Moraxella catarrhalis • Staphylococcus aureus ---------------------------------------------------------- • Mycoplasma pneumoniae • Chlamydia pneumoniae • Legionella pneumophila Streptococcus pyogenes V dýchacích cestách se uplatňuje hlavně jako původce faryngotonsilitidy, postižení jiných úseků je vzácné. Hlavní faktor patogenity je M protein. Existuje více než 80 antigenně odlišných typů. M typ podle všeho určuje i charakter patogenity kmene. Řada dalších faktorů patogenity (OF protein, lipoteichoová kyselina, proteáza, exofermenty a exotoxiny…). Velmi vzácně mohou invazivní kmeny vyvolat i nekrotizující pneumonii. Streptococcus pneumoniae Pneumokoková infekce se v průběhu 120 let nesmírně změnila, aniž známe dobře příčiny. Pouze kmeny s polysacharidovým pouzdrem jsou patogenní, ale průběh infekce se nedá vysvětlit pouze existncí pouzdra. Na virulenci se podílí více faktorů povrchový protein A povrchový antigen A hyaluronidáza pneumolyzin (typický toxin) dvě neuraminidázy autolyzin cholin vázající protein A Všechny indukují expresi prozánětlivých cytokinů a pneumolysin má vyslovený destruktivní účinek na povrchové struktury buněk epitelu dýchacích cest i jiných tkání Haemophilus influenzae Polysacharidové pouzdro je rozhodujícím faktorem pro vznik invazivní infekce, proto plošné očkování proti Hib všude zásadně redukuje výskyt invazivních infekcí. Další faktory virulence: adhesiny, enzym štěpící IgA, lipopolysacharid a nízkomolekulární glykopeptid. Kmen bez pouzdra může vyvolat systémové onemocnění, i když zřídka a je třeba vyšší infekční dávky. Je významným patogenem u dětí i u dospělých. Moraxella catarrhalis Mikrob několikrát změnil jméno. Je to minoritní repirační patogen, který nemá žádnou specifickou patologii. Mechanismy patogenity jsou běžné, fimbrie jako adhesiny a lipooligosacharid. Těžké formy infekce vyvolává zřídka, lze ji však najít ve všech situacích, kde se dá čekat bakteriální patogen, méně často než pneumokok nebo hemofilus, často se najde v mikrobních směsích při exacerbaci CHOPN. Prakticky významný je fakt, že kolem 90% kmenů produkuje beta-laktamázy, s čímž je třeba při volbě empirické terapie počítat. Staphylococcus aureus Jako respirační patogen je relativně vzácný, což kontrastuje s častým nosičstvím patogenních kmenů na sliznici nosu. V dýchacích cestách se podílí se na části případů sinusitidy či exacerbace bronchitidy a na části případů pneumonie. Primární pneumonie je velmi vzácná, někdy u kojenců a sešlých lidí, občas nozokomiální. Mnohem častější je sekundární pneumonie při chřipce nebo nozokomiální ventilátorová. Novým jevem jsou komunitní i nemocniční infekce vyvolané kmeny, obvykle MRSA, produkujícími tzv. Panton-Valentinův leukocidin, cytotoxin zřejmě odpovědný za nekrotizující kožní záněty a pneumonie. LEGIONELLA Patogeneza legionelózy je do značné míry neobjasněna. Legionella po proniknutí mukociliární bariérou ( jsou nutné aerosoly) proniká do alveolárních makrofágů, v nichž se reprodukuje ve specializované vakuole. Pro nastartování přirozené obrany je nutná dobrá funkce dendritických buněk, odtud snad horší prognóza nemoci při základním onemocnění, postihujícím celulární obranu. Akutní tonzilitida Charakteristika: je zánět postihující lymfatickou tkáň Waldayerova okruhu (synonymum- angína) • Etiologie: virová: EB viry, cytomegaloviry, adenoviry bakteriální: Streptococcus pyogenes (nejčastěji) • Epidemiologie: Inkubační doba je 2-6 kapénková a kontaktní nákaza, postihuje nejčastěji věkovou skupinu 5-15 let, má sezónní, kolektivní až epidemický výskyt dnů • Příznaky: rychlý začátek onemocnění, bolesti v krku, polykací obtíže, horečka, třesavka, Obj: zduřelé, rudé mandle s čepy a povlaky, zvětšení a bolestivost uzlin • Vyšetření: FW,KO+dif., CRP, mikrobiologie, Direction antigen test ( DAT) • Dif.dg.: syndrom infekční mononukleózy Streptokoková tonzilofaryngitida - léčba Akutní sinusitida Charakteristika: infekce jedné nebo více paranazálních dutin (synonyma- akutní rinosinusitida) • Etiologie: virová: respirační viry bakteriální: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis mykotická - u imunodeficitních stavů polybakteriální - u odontogenní infekce alergická • Epidemiologie: přenos kapénkovou nákazou, častá komplikace virového zánětu HCD • Příznaky: přítomnost aspoň dvou ze třech hlavních příznaků: sekrece z nosu, nosní neprůchodnost, bolesti hlavy, další doprovodné příznaky zánětu HCD-tubární obstrukce, kašel, kýchání, rinolálie • Vyšetření: zobrazovací metody, mikrobiologie ze střední nosní etáže, FW, KO+dif.,CRP • Dif.dg.: alergie, nosní polypy, cizí těleso, nádory, neuralgie Akutní sinusitida -léčba Antibiotika-lokální, systémová s výsledkem výtěru: 1. Amoxicilin, 2. Aminopeniciliny s inhibitory betalaktamáz, Cefalosporiny II.generace, 3. Makrolidy a Co-trimoxazol v případě alergie Podpůrná léčba - dekongescencia, antipyretika, mukolytika, antihistaminika Akutní epiglotitida Charakteristika: perakutní zánět příklopky hrtanové s extrémním otokem Etiologie bakteriální: Haemophilus influenzae typ b, Streptococcus haemolyticus, Stafylococcus aureus, anaeroby Epidemiologie: kapénkový přenos, postihuje především dětský věk Příznaky: bolesti v krku, polykací obtíže, stagnace slin a hlenů, respirační infekce, horečka, celková alterace, neklid Vyšetření: opírá se o lokální nález zvětšené, prosáklé epiglotis Dif.dg.: subglotická laryngitida, alergický edém, aspirace cizího tělesa, akutní lingualní tonzilitida Léčba: U nekomplikovaného průběhu incize abscesu, ATB, kortikoidy, infuze (kritických 24 hodin) Parenterální ATB: aminopeniciliny ev a aminopeniciliny s inhibitory beta laktamázy, cefalosporiny III. gen. Akutní subglotická laryngitida (Pseudokrup) Charakteristika: virový zánět v nejužší části HCD u dětí spojený se stupňující se inspirační dušností • Etiologie: virová: adenoviry, viry influenzy, parainfluenzy • Epidemiologie: kapénkový přenos, postihuje především kojence a batolata • Příznaky: přichází náhle-štěkavý kašel, inspirační stridor, zatahování jugula a mezižebří, cyanóza • Vyšetření: opírá se o klinický obraz • Dif.dg.: epiglotitida, cizí těleso, alergický edém, spastická bronchitida, nádory hrtanu • Léčba: intenzívní péče, kortikoidy, mukolytika, dostatek tekutin, ataraktika, úprava mikroklimatu, lokální antimikrobiální terapie • Komplikace: bronchopneumonie Akutní zánět středního ucha Charakteristika: zánět sliznice středoušní dutiny a Eustachovy trubice Etiologie: virová: respirační viry bakteriální: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis Epidemiologie: kapénkový přenos, postihuje především dětský věk, epidemických výskyt v chladných měsících Příznaky: bolesti ucha, respirační infekce, horečka, rýma, porucha sluchu, neklid Vyšetření: opírá se o otoskopii- Dif.dg.: zánět zevního zvukovodu, KHCD, cerumen, cizí těleso Léčba: medikamentózní - antipyretika, antihistaminika, nesteroidní antiflogistika vasokonstrikční přípravky Antibiotika dle klinického stavu a při event.komplikacích s výsledkem mikrobiologie, Empiricky aminopeniciliny, Další volba aminopeniciliny s inhibitory beta laktamázy, cefalosporiny II. generace, U alergie makrolidy CHRONICKÁ BRONCHITIS a CHOPN • Patogeneza: neutrofilní zánět v dýchacích cestách a plicním parenchymu - je vždy multifaktoriálního původu, v zásadě nejde o infekční onemocnění, infekce (obvykle virová) může spolupůsobit při vzniku nemoci. • Infekce je však asi z 50% spouštěcím momentem excerbace a podílí se na její symptomatologii. V různé směsi se uplatňují Str. pneumoniae, H. influenzae a M. catarrhalis, jiné patogeny méně podle okolností. • Podání antibiotik má smysl jen v akutní excerbaci, jsou-li splněna příslušná kritéria (zhoršení dušnosti, zmnožení sputa, purulence sputa) příp. zánětlivý KO • V těžké exacerbaci má správné antibiotikum život zachraňující význam Pneumonie Pneumonie - diagnostika 1. klinický obraz - bolesti svalů, kloubů, slabost, horečka, kašel, bolesti na hrudníku, dušnost 2. fyzikální nález – trubicové dýchání, přízvučné chrůpky, pleurální třecí šelest, u atypických pneumonií – minimální nález 3. laboratorní známky – FW, KO + diferenciál., CRP 4. rtg nález 5. mikrobiologická dg. – kultivace sputa, BALu, krve detekce antigenů - S. pneumoniae, legionely průkaz protilátek – chlamydie, mykoplasmata,legionely PNEUMONIE - charakteristika typická atypická bakterie viry, legionely, chlamydie,mykoplasmata • vznik náhlý pozvolnější • horečka nad 40° C, třesavka pod 40° C • kašel produktivní suchý, dráždivý • fyzikální nález charakteristický nevýrazný • rtg obraz infiltrace – odpovídá rozsáhlejší fyzikálnímu nálezu • FW zvýšená velmi zvýšená • leukocytóza nad 15000/mm^3 do 15000/mm^3 • diferenciální posun doleva lymfocytóza rozpočet PNEUMONIE- komunitní typická • etiologická agens S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, K. pneumoniae, u dospělých i jiné enterobakterie • terapie aminopeniciliny + inhibitory betalaktamáz cefalosporiny 2. generace ( makrolidy 2. generace ), doxycyklin PNEUMONIE - atypická • etiologické agens: Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae, Chl. psittaci Legionella sp. • terapie: makrolidy tetracykliny – doxycyklin ( až od 10 roků ) fluorochinolony – u dospělých u legionel – makrolid + rifampicin fluorochinolon + rifampicin makrolid + fluorochinolon PNEUMONIE - nozokomiální • vznik – primární – aspirací nebo inhalací z horních cest dýchacích sekundární – metastaticky při bakteriemii • zdroj – exogenní – mikrobiální flóra personálu nebo jiných pacientů endogenní – vlastní flóra horních cest dýchacích, GIT Nozokomiální pneumonie - často spjaty s intubací a umělou plicní ventilací. Následek – prodloužená doba hospitalizace a vysoká mortalita. Důležité – základní onemocnění, imunosuprese, chronická plicní nemoc, obezita, malnutrice, kouření. PNEUMONIE - nozokomiální etiologická agens • časná pneumonie – obdobné spektrum bakterií jako u komunitních pneumonií • pozdní pneumonie – enterobakterie, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa a jiné nefermentující tyčinky legionely pacienti v bezvědomí a po aspiraci: + anaeroby pacienti s výraznou imunosupresí: + kvasinky, vláknité houby,, mykobakterie, Pneumocystis jirovecii PNEUMONIE nozokomiální terapie • běžná flóra : aminopeniciliny s inh. betalak., cefalosporiny 2. a 3. gen +/- aminoglykosidy nebo fluorochinolony • pseudomonádová etiologie: antipseudomonádové betalaktamy (piperacilin/tazobactam, ceftazidim, cefoperazon, imipenem, meropenem) +/- aminoglykosidy, fluorochinolony • legionelová et. : makrolidy, fluorochinolony+rifampicin • anaerobní et. : metronidazol, clindamycin, aminoPNC/inh karbapenemy + aminoglykosidy nebo fluorochinolony • mykotická etiologie: systémová antimykotika – fluconazol, itraconazol, voriconazol, amfotericin • Pneumocystis jirovecii - cotrimoxazol příp. virostatika, antituberkulotika