Úvod do antimikrobiální terapie 1 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 2.3.2010 Narůstající bakteriální rezistence • Závažný celosvětový problém (aktivity ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) a WHO • Doporučení pro členské země Evropské unie zavedení Národních programů s cílem zabránit dalšímu vzestupu ATB rezistence omezením nadužívání ATB a opatřeními zabraňujícími šíření multirezisentních kmenů (multisektorový charakter, oblast humánní i veterinární) • Multirezistentní kmeny původci závažných infekcí i pouhá kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) • Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ • Vývoj nových antibiotik zaostává Narůstající bakteriální rezistence • Závažný celosvětový problém, multifaktoriální jev, nelze ovlivnit aktivitami izolovanými v místě ani čase • Výskyt multirezistentních kmenů se liší geograficky, podle typu zdravotnického zařízení, typu péče, typu populace a mění se v čase • Zvyšuje morbiditu i mortalitu, prodlužuje dobu hospitalizace zvyšuje náklady na léčbu • Vývoj nových antibiotik zaostává Antibiotická rezistence se stala zdravotnickou prioritou pro české předsednictví EU (1.1.2009-30.6.2009) 18.11.- Evropský antibiotický den- EAAD (European Antibiotic Awareness Day) Česká republika Lokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) Národní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ ČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty MZ – pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) pro přípravu Národního programu ATB politiky (NAP)- (na doporučení expertů WHO a ECDC) Akční plán Národního programu ATB politiky 2006,2007: -- Intervence ve prospěch snížení rezistence k chinolonům -- Plošná intervence ve prospěch zlepšení antibiotické preskripce v primární pediatrické péči --Vzdělávací intervence ve prospěch kontroly výskytu MRSA Akční plán Národního programu ATB politiky 2008,2009: --ATB rezistence a organizace ATB středisek, legislativa ,kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů) Priority Národního programu antibiotické politiky n Vycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU n Surveillance ATB rezistence – PSMR (vedoucí AS) , centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARSS)- Ve FNUSA od 1.1. 09 čtvrtletní statistka vybraných rezistentních kmenů, nová směrnice n Surveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) Ve FNUSA od 1.1. 09 ke čtvrtletní statistice spotřeba ATB po klinikách n Ovlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy-mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty n Vzdělávání odborné i laické veřejnosti Ve FNUSA přednášky na klinikách 1x ročně n Kontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové Pracovní skupiny pro NI Ve FNUSA od 1.1. 09 tým pro NN schůzky 1x za čtvrt roku Doporučené postupy (ČLS JEP) (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty n Konsensus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. n Konsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika n Konsensus používání antibiotik III. Chinolony n Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních infekcí ledvin a močových cest v primární péči n Doporučený postup pro kontrolu výskytu kmenů Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a s jinou nebezpečnou antibiotickou rezistencí ve zdravotnických zařízeních n Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcí v primární péči Antibiotická politika (definice WHO) n Antibiotická politika: souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání ATB ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektní léčby a profylaxe, při maximálním omezení rizika vzestupu ATB rezistence n Antibiotická praxe : Nákladově efektivní používání antibiotik, s maximální klinickou účinností a minimem nežádoucích účinků včetně vývoje antibiotické rezistence Základní principy antibiotické politiky • omezení používání antibiotik na léčbu infekcí • omezení profylaktického používání na nezbytné situace • zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické • eliminace nevhodně nebo chybně indikované léčby • eliminace nevhodné nebo chybné volby antibiotika • eliminace chybného dávkování a délky podávání Projekty n EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) - Evropská surveillance antibiotické rezistence n ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) - Evropská surveillance antibiotické spotřeby n ABS International (Antibiotic strategy) - Mezinárodní antibiotická strategie (vyspělost nemocnic v ATB politice) n IPSE Improving Patient Safety in Europe – Zlepšení bezpečnosti pacienta (NI) EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) www.earss.rivm.nl Nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence invazivních izolátů bakterií na národní a evropské úrovni Cíle Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Enterococcus faecalis/faecium Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus MRSA 2000 4,3%, 2006 13,2%, 2007 16,1% MRSA – výskyt dnes n Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie n V ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 16,1% v r. 2007 (podle údajů NRL pro antibiotika) n Výskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). www.earss.rivm.nl Gramnegativní bakterie n s produkcí širokospektrých betalaktamáz plazmidově i chromozomálně kódovaných n s rezistencí na karbapenemy n s rezistencí na fluorochinolony n s rezistencí na aminoglykosidy Členění betalaktamáz (podle uložení genů) Chromozomálně kódované betalaktamázy např. Amp C cefalosporinázy u enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou. Aplikace betalaktamových ATB patří nyní k hlavním selektivním faktorům, ovlivnujících betalaktamázovou produkci u některých bakterií. Plasmidově kódované betalaktamázy, pravděpodobně všechny betalaktamázy kódované plasmidy mají chromozomální původ. Nejčastěji se vyskytující enzym je TEM 1, dále TEM 2 a SHV 1, PSE 1 a PSE 4. V poslední době masivně ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) Poznámka na průvodce ve FNUSA: Kmen produkuje širokospektrou betalaktamázu ESBL. Nedoporučujeme podávat beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny). Účinná je terapie karbapenemy (Tienam, Meronem). Kmen je epidemiologicky závažný. Kmen produkuje konstitutivní betalaktamázu typu AMP C. Nedoporučujeme podávat beta-laktamová antibiotika (peniciliny a cefalosporiny s výjimkou cefepimu). Kmen je epidemiologicky závažný. Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae a cefalosporiny Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony Escherichia coli Escherichia coli a cefalosporiny Escherichia coli a fluorochinolony Pseudomonas aeruginosa a ceftazidim Pseudomonas aeruginosa a karbapenemy Klebsiella pneumoniae a karbapenemy n V České republice byly prokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence n Rezistence má stále vzestupnou tendenci n Současná opatření zabraňující dalšímu šíření jsou nedostatečná n Další vývoj a šíření bakteriální rezistence závisí na rychlosti a důslednosti účinné intervence, na porozumění problému a především na ochotě změnit některé hygienické návyky Hodnocení mikrobiologických dat v naší nemocnici Nová směrnice: 1)Režimová opatření pro kontrolu výskytu epidemiologicky závažných bakteriálních kmenů ( dále EZBK) ve FN Intranet (Vnitřní řídící akty) Prevence a kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů - MRSA (sledujeme dlouhodobě) - ESBL a Amp C dtto - jiné než MRSA a ESBL, polyrezistentní PSAE, ACBA…) - toxin Clostridium difficile (od letoška) Poznámka na průvodkách (Kmen je epidemiologicky závažný) Vždy informována hygiena Vždy nutný podobný režim jako u MRSA 2) Antibiotika vázaná na povolení ATB střediska Intranet (Vnitřní řídící akty) Sledované kmeny MRSA ve FNUSA n Rok 2005 2006 2007 2008 2009 n Počet MRSA 68 114 118 92 103 Sledované kmeny ESBL ve FNUSA n Rok 2005 2006 2007 2008 2009 n Počet ESBL 186 376 404 589 509 Spotřeba vázaných antibiotik Antibiotikum-definice n Substance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. Antibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci Mechanismus účinku antiinfektiv Růst a množení mikrobů je podmíněno řetězem stavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou získávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. Jestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, reakce se zastaví. Antiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, které vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, které zastaví, což vede k smrti bakterií. Třídění ATB n přirozená vs. umělá (ATB vs. chemoterapeutika) n cidní vs. statická n podle mechanismu účinku n podle cílového agens protistafylokoková, protipseudomonádová… ) n podle lokalizace infekce (uroseptika, respirační chinolony) Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n poškození buněčné stěny n postižení nukleových kyselin (vč. nespecifického poškození) n zásah do funkce ribozómů ATB: selektivní toxicita pro prokaryonta Účinek na makroorganismus – je neutrální nebo nežádoucí (ničení běžné mikroflóry, alergie, toxické účinky) Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n poškození buněčné stěny n postižení nukleových kyselin (vč. nespecifického poškození) n zásah do funkce ribozómů ATB: selektivní toxicita pro prokaryonta Poškození buněčné stěny Inhibice tvorby peptidolykanu n ß-laktamy n glykopeptidy n bacitracin n fosfomycin n D-cykloserin Poškození cytoplasmatické membrány n polypeptidy Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n poškození buněčné stěny n postižení nukleových kyselin (vč. nespecifického poškození) n zásah do funkce ribozómů ATB: selektivní toxicita pro prokaryonta ATB s účinkem na DNA specifický účinek n ansamyciny (= rifamyciny) n chinolony nespecifický účinek n blok kysel. listové - sulfonamidy - trimetoprim n modifikace makromolekul - nitroimidazoly - nitrofurany Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n poškození buněčné stěny n postižení nukleových kyselin (vč. nespecifického poškození) n zásah do funkce ribozómů ATB: selektivní toxicita pro prokaryonta ATB inhibující proteosyntézu n tetracykliny n makrolidy n linkosamidy n chloramfenikol n streptograminy n oxazolidinony n kyselina fusidová n Mupirocin n aminoglykosidy Proč testovat antimikrobní citlivost in vitro ? n Předpoklad klinické účinnosti- volba optimálního přípravku n Znalost trendů ve vývoji rezistence n Epidemiologický význam (sledování NN) n Odhad mechanismů rezistence interpretativní přístupy (čtení) n Vazba na PK a PD parametry (MIC) Hlavní metody testování citlivosti n Kvalitativní : disková difusní metoda n Kvantitativní : - diluční metody (agar, bujón) - diluční mikrometoda (MIC) - E-test Testování citlivosti k antibiotikům (disková difusní metoda) Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) Testování citlivosti k antibiotikům E-test Diskově difusní metoda n Výhody : - technická jednoduchost, cenová dostupnost, srozumitelná interpretace výsledku, flexibilita testovaných antibiotik • Nevýhody : - rozdílné požadavky na testovací média, inkubační atmosféru, délku inkubace… (S.maltophilia, Bacillus spp. …) - nízká citlivost pro určení některých závažných fenotypů R ( VISA, MRSA, VanB… - vyšší nároky na standardizaci - kvalitativní hodnocení MIC n Minimální inhibiční koncentrace - nejnižší koncentrace látky schopná způsobit inhibici růstu testované bakteriální monokultury (v mg/l = μg/ml) – bez viditelného růstu po 16- 20 h inkubace při 35 ^0C MBC n Minimální baktericidní koncentrace BC – nejnižší koncentrace ((mg/l = μg/ml) schopná usmrtit 99,9 % příslušné bakteriální populace v daném inokulu (za stejných podmínek jako MIC) Cidní- mikrob může být usmrcen - mikrobicidní účinek Statická ATB: pouze inhibován jeho růst- mikrobistatický účinek (velký rozdíl mezi MIC a MBC) Rozdělení je umělé - plynulá stupnice MBC/MIC - záleží na druhu bakterie (CMP, COT mohou být cidní) - cidní ATB lze použít ve statickém režimu rozdělení na baktericidní a bakteriostatická antibiotika (mikrobicidní a mikrobistatické antimikrobiální látky) není vždy jednoznačné některé látky mají v nižších dávkách bakteriostatický účinek, ale lze ještě dosáhnout i baktericidních koncentrací, aniž by došlo k.poškození pacienta účinek antibiotika navíc ovlivňuje jak velikost jednotlivé dávky, tak také časové rozložení podávání – a to u každého antibiotika jinak Výsledky testování a jejich interpretce n Citlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R n Středně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení ) dávky n Rezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Hraniční koncentrace =„Breakpoints“ (BP) Definované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li MIC pro daný kmen kategorii C, R event.SC (ampicilin AMP 10 ≥ 22 ≤ 18) Hlavní zdroje pro vytváření BP n Distribuce citlivosti (rezistence) pro daný bakteriální druh a příslušné antibiotikum – mikrobiologické BP n Farmakologické vlastnosti přípravku – farmakologické BP n Data o klinické účinnosti Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem n Základní onemocnění, stav imunity n Farmakologické vlastnosti n Místo infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice n Extra x intracelulární baktérie n Přítomnost biofilmu… Děkuji za pozornost a těším se na příští setkání