Vrozené chromosomové aberace Renata Gaillyová OLG FN Brno, LF MU 2010 VZOR2mit Chromozomové aberace (CHA) •Pro každé počaté dítě platí obecné genetické riziko 3-5%, že se může narodit s nějakou VVV. • •vrozené CHA: •20 – 50% všech početí •50 – 60% abortů v trimestru •0, 56 - 0,7 % živě rozených dětí • •získané CHA: •onkocytogenetika, rizikové prostředí, léky • Typy vrozených chromosomových aberací •Numerické •Strukturní • •Balancované •Nebalancované • •Autosomů •Gonosomů • Vznik VCA • •20% zděděné • • • •80% de novo • Frekvence VCA •Živě narození 0,6% •Balancované 0,2% •Nebalancované 0,4% •SA 50% •Mrtvěrozené děti 11,1% •Novorozenci s VVV 15% •Nedonošení 2,5% VZOR2kar Normální karyotyp – G pruhy Selekce anomálií – riziko SA •Normální plod 10-15% • •VCA 93% •Downův syndrom 75% •Edwardsův, Patauův syndrom 95% •Turner syndrom až 99% •VCA strukturální balancované 16% •VCA strukturální nebalancované 86% • Závislost VCA plodu na věku matky v % •Věk matky riziko VCA v % +21 vše •20-24 pod 0,1 •35 0,4 0,9 •40 1,3 2,9 •45 4,4 6,2 •47 7,0 9,6 Možnosti cytogenetického vyšetření VCA •Prenatální • • • • • • •Postnatální • Materiál pro cytogenetické vyšetření VCA •buňky plodové vody •choriové klky •placenta •pupečníková krev •tkáně potracených plodů •PGD- buňky embrya, polové tělísko.. •periferní krev •vzorky různých tkání (biopsie kožní, stěry bukální sliznice..) • Nejčastější indikace k postnatálnímu stanovení karyotypu •1. typický fenotyp – podezření na VCA •2. novorozenec s mnohočetnými vývojovými vadami •3. neprospívajicí kojenec +/- stigmata •4. psychomotorická retardace+/-stigmata •5. anomalie genitálu •6. porucha pohlavního vývoje •7. sterilní a infertilní páry •8. dárci gamet • Numerické VCA •Jiný počet než 46 chromosomů • •Downův syndrom - 47,XX,+21, 47,XY,+21 •Edwardsův syndrom - 47,XX(XY),+18 •Pataův syndrom - 47, XX(XY), +13 • •Turner syndrom - 45,X •Klinefelterův syndrom - 47,XXY Downův syndrom • • Morbus Down •1/800 novorozenců, 1/28 – SA, •chlapci:dívky - 3:2 •75% plodů s trisomií 21 se potratí •95%- prostá trisomie, 5% translokace •asi 1/3 srdeční vada, •typická vizáž obličeje, malá postava, mentální retardace, příčná dlaňová rýha, snížené svalové napětí, časté infekce, častější vznik akutní lymfatické leukemie, další vývojové vady Syndrom Edwards, + 18 •1/5000 novorozenců, 1/45 SA •gynekotropie 4:1 •SA - 95%, většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně hypotrofie plodu, UZ –VVV, atypický profil, atypické držení rukou • •postnatálně protáhlé patičky, protáhlé záhlaví, atypické držení rukou a prstů rukou, atypický profil obličeje, malá brada, hypotrofie, různé VVV Edwardsův sy (+18) •růstová retardace intrauterinní, hypotrofie •microcephalie •dolichocephalie •nízko posazené uši •micromandibula •atypické držení prstů •atypický tvar nohou •další závažné VVV Syndrom Patau (+13) •1/5000-10 000 novorozenců, 1/90 SA •95% plodů se spont. potratí •většinou úmrtí do 1 roku •prenatálně UZ – vývoj. vady •postnatálně oboustranný rozštěp rtu a patra, vývojové vady CNS a oka, postaxiální hexadaktilie, další VVV Patauův syndrom + 13 • •oboustranný rozštěp rtu a patra •kožní defekty ve vlasaté části hlavy •vrozené vady mozku • (holoprosencephalie) •micro-anophthalmia •hexadactilie •VCC a jiné Jiné numerické chromosomové aberace •většinou mozaiky •+8 - syndrom Warkany •+9 - syndrom Réthoré VCA - gonosomy •Turnerův syndrom - 45,X, 45,X/46,XX, 46,XiX… •POZOR - 45,X/46,XY- malignita • •Klinefelterův syndrom -47,XXY •47,XXX •47, XYY •ženy 46,XY, female •muži 46,XX, male Turnerův syndrom •1/2500 děvčátek, min 95% plodů se potratí •prenatálně - hydrops foetus, hygroma coli •postnatálně - lymfedém nártů a bérců, pterygium coli, VCC - koarktace aorty, malý vzrůst (léčba STH), další VVV, hypogenitalismus, hypergonadotropní hypogonadismus sterilita •asi 45% jiný karyotyp mozaiky 45,X/46,XX/46,XY/47,XXX, strukturální aberace chromosomu X Turnerův syndrom 45,X •plod-hygroma colli, hydrops •nižší por.váha a délka •nízká vlasová hranice •lymfedémy •pterygia •cubiti valgi •stenosa aorty •VVV ledvin •štítovitý hrudník •laterálně uložené • prsní bradavky •malý vzrůst •neplodnost • • Klinefelterův syndrom •Vysoká eunuchoidní postava, porucha růstu vousů, ženská distribuce podkožního tuku, hypoplasie testes, častěji retence, gynekomastie, sterilita - postupně až azoospermie •PMR v max 5% •prenatální záchyt většinou náhodný Klinefelterův syndrom 47,XXY •1:670 •do puberty často bez nápadností •opožděná puberta •hypogenitalismus •aspermie, sterilita •ženské rozložení tuků •gynekomastie •chabé ochlupení Další gonosomální aberace •47,XXX - žádné klinické příznaky, event. reprodukční potíže (opakované SA) • •malé mozaiky 45,X / 47,XXX /46,XX - častý nález u pacientek s poruchami reprodukce • •47,XYY - vysoký vzrůst – nad 200 cm, poruchy reprodukce, agresivní chování ??? není potvrzeno • •48,XXXX a více X - stigmata, PMR Strukturní aberace •chybění či přebývání části genetického materiálu kteréhokoli chromosomu, atypická struktura – vedle sebe se dostanou části genetického materiálu, které tam za normálních okolností nepatří – poziční efekt •částečné-parciální delece •parciální trisomie •inverze, inzerce, duplikace…. mutation2 Cri du chat (5p-) •1:50 000 •typický křik novorozence •laryngomalacie •kulatá hlava •antimongolismus •epicanty •hypotonie •hypotrofie •další vývojové vady „Mikrocytogenetika“ Syndrom Di George •Velo - Kardio- Faciální syndrom •CATCH 22 •Vrozené srdeční vady typické konotrunkální vady, faciální dysmorfie, hypoplasie - aplasie thymu event. příštitných tělísek, imunodefekty, hypoparathyreoidismus Williams - Beuren syndrom •del 7q11.23 • •Faciální dysmorfie - Elfin face – silné rty, odstávající větší uši, srdeční vady - stenosy aorty, plicnice, hypokalcemie, malá postava, PMR, hernie, hrubý hlas, kostní anomalie, přátelská povaha, dobrý sluch... Prader-Willi syndrom •Snížená aktivita plodu §Neprospívání kojenců § Hypotonie novorozenců §Obesita §Hyperfagie, neukojitelný hlad §Hypogenitalismus, hypogonadismus §PMR §Malá postava §Akromikrie §Hypopigmentace §Problémy s chováním • Angelman syndrom •těžká PMR, epilepsie, záchvaty smíchu, těžce opožděn vývoj řeči •atypické chování •stigmatizace •mikrodelece •15q11-12 mat Telomery •fyzické konce chromozomů •úplné konce tvořeny proteiny a tandemovými repeticemi DNA(TTAGGG) 3-20 Kb • (společné pro všechny chromozomy) •TAR – doprovodné repetitivní sekvence subteloerické oblasti 100-300 Kb •jedinečné sekvence – sondy pro FISH • • • Klinický význam přestaveb telomer •aberace v této oblasti - příčina spontánních abortů, VVV a mentálních retardací • •6-8 % pacientů s dysmorfií a mentální retardací - mikrodelece subtelomerických oblastí chromozomů !!! • • • Prenatální diagnostika Sekundární genetická prevence •Postupy v graviditě – prenatální diagnostika a postnatální diagnostika Prenatální diagnostika zahrnuje vyšetřovací postupy směřující k vyhledávání statisticky významné odchylky ve struktuře nebo funkci, která přesahuje hranice fenotypové variability Prenatální diagnostika vrozených vad a dědičných nemocí umožňuje v závažných případech ukončení gravidity, u dalších je možno v předstihu plánovat optimální perinatální péči. Prevence sekundární •včasná diagnostika postiženého plodu •prenatální diagnostika •preimplantační diagnostika •předčasné ukončení těhotenství •zábrana klinické manifestace dědičného onemocnění v předklinickém období •presymptomatický screening •genetické poradenství • • • Doporučení Rady Evropy 1990 •genetická konzultace vždy •vždy pro závažná postižení •akreditovaná pracoviště •konzultace nedirektivní •participace obou partnerů Doporučení Rady Evropy 1990 •informovaný souhlas i pro rutinní metody •informace dostatečná •svoboda volby, bez závislosti na dalších administrativních postupech •zákaz diskriminace •důvěrnost informací Prenatální diagnostika •Screeningová vyšetření • •Cílená vyšetření • •Neinvazivní • •Invazivní • Neinvazivní postupy •UZ vyšetření • •Biochemický screening Prenatální screening vrozených vad a chromosomových aberací •Biochemický screening I. a II. trimestru – detekce zvýšeného rizika M. Down, sy Edwards event. sy Smith- Lemli- Opitz u plodu, rozštěpu neurální trubice • •UZ screening I. a II. trimestru – detekce vrozených vývojových vad, srdečních vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací Biochemický screening •Biochemický screening I. trimestru •v 10.-14. týdnu těhotenství (t.g.) •Biochemický screening II. trimestru •16-18. týdnu těhotesntví •Vyhledávání těhotenství se zvýšeným rizikem Downova syndromu, Edwardsova syndromu, rozštěpu neurální trubice nebo Smith-Lemli-Opitzova syndromu u plodu • •Vyšetření dobrovolné •Doporučení všem těhotným •Hodnotí specialista M. Down - prenat. dg. •I. trimestr - PAPP-A, free beta hCG •II. trimestr - AFP, uE3, hCG • •Počítačový výsledek ind. rizika je základem hodnocení • •UZ – Nuchální Translucence, Nose Bone, •průtoky, vrozená srdeční vada • •Integrovaný screening I. a II. trimestr M. Down – positivní prenatální biochemický screening • •Hodnotí se počítačový výsledek •Individuální riziko •Zvýšené riziko = doporučení genetické konzutlace • a dalšího upřesňujícího • vyšetření •Ultrazvuk •Odběr plodové vody Ultrazvukový screening •UZ screening I. trimestru v 10-13.t.g. (počet plodů, velikost, projasnění na krčku plodu, přítomnost nosní kůstky – riziko Downova syndromu) • •UZ screening II. trimestru ve 20 t.g. (detekce poznatelných vrozených vývojových vad a nepřímých známek vrozených chromosomových aberací u plodu – hypotrofie,..) UZ -prenatální kardiologie ve 21.t.g. (detekce poznatelných srdečních vad) •Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vývojovou vadou u člověka, často spojené s dalším postižením •Prenatální diagnostika srdečních vad vyžaduje specializovanou erudici a zkušenost •Poznání srdeční vady u plodu umožňuje dle závažnosti modifikovat další postup (ukončení těhotenství, léčba plodu, sledování a porod na specializovaném pracovišti) • • Závislost na věku matky •Věk matky riziko M. Down v % •20-24 pod 0,1 •35 0,4 •40 1,3 •45 4,4 •47 7,0 • Porovnání procenta záchytu (Detection Rate-DR) u různých metod screeningu trizomie 21 při hodnotě falešně pozitivních záchytů 5 % (Nikolaides). Screeningová metoda DR v % Věk matky (MA) 30 MA a vyšetření biochemie mateřského séra v 15-18.t.g. 50-70 MA a vyšetření nuchální translucence (NT) plodu v 11-13+6. týdnu 70-80 MA a vyšetření NT plodu a volné b-hCG a PAPP-A v mateřském séru v 11-13+6.týdnu 85-90 MA a vyšetření NT plodu a nosní kosti (NB) plodu v 11-13+6. týdnu 90 MA a vyšetření NT a NB plodu a volné b-hCG a PAPP-A v mateřském séru v 11..13+6.tg. 95 Cílená invazivní i neivnazivní prenatální diagnostika •Vyšetření karyotypu plodu •Vyšetření vrozených vad ultrazvukem • • • •Cíleně: •Vyšetření mikrodelecí •DNA analýza monogenně podmíněných onemocnění Invazivní postupy •CVS – odběr choriových klků – od 11.t.g. •AMC – odběr plodové vody, amniocentesa • obvykle mezi 15-18.t.g. •Kordocentesa – odběr fetální krve z pupečníku – po 20.t.g. •Placentocenteza Odběr plodové vody Indikace k invazivní prenatální dg. •Patologický výsledek biochemického screeningu •Patologický UZ nález u plodu •???Věk rodičů – ženy nad 35-38 let, součet věku partnerů nad 70-75 let??? •Nosičství balancované chromosomové aberace u rodičů •Vrozená chromosomová aberace v rodině, v předchozím těhotenství •IVF/ICSI… •Monogenně dědičné onemocnění v rodině Prenatální QF PCR – 24 hodin •Vyšetření nejčastějších početních změn chromosomů 13, 18, 21, X a Y • • Předčasné ukončení těhotenství •Do 12. týdne těhotesntví •Do 24. týdně těhotenství •Po 24. týdnu gravidity •Informovaný souhlas rodiny! Prenatální diagnostika u nás není ošetřena zákonem. Zákon ČNR č. 66/1986 o umělém přerušení těhotenství Vyhláška MZd 75/86 Paragraf 2 •Po uplynutí délky 12. týdnů lze uměle přerušit těhotenství, jen je-li ohrožen život ženy nebo je prokázáno těžké poškození plodu nebo že plod je neschopen života. •Svědčí-li pro umělé přerušení těhotenství genetické důvody, lze uměle přerušit těhotenství nejpozději do dosažení 24 týdnů těhotenství. Genetická indikace k UUT •závažné dědičné choroby nebo VV diagnostikované u plodu metodami prenatální diagnostiky nebo průkaz jejich vysokého rizika •riziko postižení závažnou dědičnou chorobou nebo vadou nad 10% stanovené genetickým vyšetřením •faktory s prokázanými teratogenními nebo mutagenními účinky pro plod Preimplantační diagnostika •Preimplantační screening – nejčastějších aneuploidie •Preimplantační dg. vrozených chromosomových • aberací např.u nositelů balancovaných translokací •DNA analýza monogenních onemocnění • Preimplantační genetická diagnostika PGD • Jedná se o časnou prenatální diagnostiku, která je vázaná na techniky umělého oplodnění. • PGD je metoda umožňující genetickým vyšetřením jedné nebo dvou buněk (blastomer) odebraných z vyvíjejícího se embrya odhalit genetické abnormality budoucího plodu. K transferu do dělohy lze vybrat pouze embrya bez genetické zátěže. • • Před provedením PGD doporučujeme prekoncepční genetické vyšetření a stanovení karyotypu partnerů. Preimplantační genetická diagnostika v.s. preimpalntační genetický screening častých aneuploidií •PG Diagnostika – vyšetření u párů s vysokým genetickým rizikem onemocnění u plodu – nositelé translokací nebo vlohy pro monogenně dědičné onemocnění • •PG Screening – screening nejčastějších aneuploidií, riziko je zvýšené vzhledem k věku nebo nepříznivé reprodukční anamnese Preimplantační genetický screening nejčastěších aneuploidií Nejčastěji vyšetřované chromosomy •13,15,16,18,21,22,X, Y • •příčiny nejčastějších aneuploidií •příčiny spontánních potratů Výhody PGD • detekce genetických vad v nejrannějším stádiu prenatálního vývoje • zvýšení pravděpodobnosti úspěšného transferu a tím i úspěšné gravidity • snížení rizika spontánního potratu výběrem embrya bez chromozomální aberace • snížení potřeby ukončení gravidity z genetické indikace • snížení psychické zátěže pro rodiče Nevýhody PGD •větší riziko diagnostického omylu •časová tíseň •finanční náročnost metody •možno provádět pouze malé množství materiálu (dg. z 1 - 2 buněk) •nutnost IVF •nutno doporučit vždy kontrolu klasickými metodami prenatální diagnostiky •neodhalení případného mozaicizmu !! •etické hledisko Prenatální a perinatální managment těhotenství ze zjištěnou vývojovou vadou nebo dědičnou nemocí •Konzultace odborníků, kteří budou nadále pečovat o těhotnou ženu – UZ specialisté, gynekolog, porodník, psychologická podpora.. •Konzultace specialistů, kteří budou pečovat po porodu o novorozence s postižením •Plánovaný porod na pracovišti se specializovanou péčí – kardiocentrum, dětská chirurgie, kardiologie…. Prenatální terapie - pokud je možná •Rh inkompatibilita – kontroly KO, transfuse •Kortikoidy u congenitální adrenální hyperplasie • •Fetální terapie vývojových vad – urogenitálního traktu, srdeční vady… Postnatální screening •Od 10/2009 •10 metabolických poruch (PKU,HPA… • •Kongenitální hypothyreosa, •CAH •CF • •luxace kyčelních kloubů, kong. katarakta • Postnatální péče a terapie •Časná diagnostika • •Dispenzarizace • •Specializovaná péče • •Genetické poradenství Problémy - Konflikty •prenatální diagnostika neodhalí veškerá onemocnění •„dokonalé dítě“ •„kosmetické“ problémy •vyloučení závažného postižení se zvýšeným rizikem pomocí cílené prenatální diagnostiky nevyloučí narození dítěte s jinou závažnou nemocí Etické a právní aspekty prenatální diagnostiky •vyšetření dobrovolné •vždy dle přání rodiny •dle platných zákonů •genetické poradenství •nedirektivní přístup •snaha o maximální informovanost rodiny Maximální podpora rodinám, bez ohledu na jejich rozhodování.