Obrázek1 SvAnna Antimikrobiální terapie 5 Chinolony MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 5. 4. 2011 Chinolony •Náhodný objev antibakteriálního působení chinolonů při syntéze chlorochinu 1962 Þ vedlejší produkty různé deriváty chinolinu - nalidixová kyselina (první chinolonové chemoterapeutikum) •70. léta kys. oxolinová •Až do 80 let nebyly chinolony uznávány za potenciálně zajímavou skupinu antibiotik , vhodných k léčbě systémových nemocí •80. léta - fluorochinolony (FQ)-zavedení atomu fluoru v poloze 6 (antibakteriální účinnost 1000x převyšuje účinost kys. nalidixové) • Základní model - chinolin Mechanismus účinku •Baktericidní chemoterapeutika • •Chinolony selektivně inhibují syntézu DNA resp. enzymatickou aktivitu bakteriální gyrázy (bakteriální topoizomerázu), čímž zabraňují replikaci bakteriální DNA a tedy množení bakterií • •DNA gyráza je základní bakteriální enzym, složený ze dvou podjednotek A a dvou podjednotek B, kódovaných geny gyrA a gyr B. Katalyzuje vytváření kliček na vláknech chromozomů Chinolony • ATB závislá na koncentraci– antimikrobní účinnost koreluje s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve). Optimální antibakteriální aktivita je AUIC 125 a více, nižší hodnoty mohou selektovat rezistentní kmeny • Cílem dávkovacího režimu je • dosažení maximální koncentrace účinné látky , neboli koncentrace by měla převyšovat MIC zhruba 10x • obr Účinek závislý na koncentraci čas koncentrace (mg/l) MIC 0 hod. 24 hod. poměr AUC : MIC 12 hod. > 125 G- > 30 G+ AUC - plocha pod křivkou Účinek závislý na koncentraci čas koncentrace (mg/l) MIC (mg/l) 0 hod. poměr Cmax : MIC jako optimální se uvádí 8 - 10 Cmax. Farmakodynamika FQ •Účinek v závislosti na koncentraci •Veliký distribuční objem, koncentrace v moči, •stolici, žluči, v ledvinách plicích, kostech, •neutrofilech a makrofázích obvykle dosahují •vyšších než sérových koncentrací. Rovněž pronikají v •dostatečné koncentraci přes zanícené meningy. •T1/2 (poločas eliminace) – 3 hodiny i více , • •Pozor na subinhibiční koncentrace ve tkáních- •nárůst rezistence!!! Klasifikace chinolonů ( v současné literatuře) •I.gen. Přípravky s omezeným účinkem na G- (močová chemoterapeutika) •II.gen. FQ- Přípravky se systémovým účinkem a potencovanou aktivitou na G- •III.gen.- Přípravky s vyšší aktivitou na G+ (pneumokoky), „respirační FQ“ •IV.gen.- Přípravky s rozšířeným účinkem na anaeroby, podobné jako III. Gen. - I.generace •Hlavní indikace : nekomplikované uroinfekce G – etiologie • •Spektrum: enterobakterie, omezeně P.aeruginosa •Distribuce: omezená, rychlá metabolizace, terapeutické koncentrace •pouze v moči • •Zástupci : •Nefluorované: • Kyselina nalidixová (Negram, Nevigramon), • Kyselina oxolinová (Gramurin, Desurol), •Fluorované: • Norfloxacin (Nolicin) první fluorovaný chinolon, v současnosti je dopúoručován pouze k léčbě IMC • II. generace •- Průlomem ve vývoji chinolonů jako zásadně nové třídy •chemoterapeutik se stala syntéza 6-fluoro-4-chinolonů. Fluorací •uhlíku C6 se výrazně zvýšila antibakteriální účinnost. •- Fluorochinolony představují širokospektrá antimikrobní •chemoterapeutika, určená k léčbě systémových infekcí. •- Parenterální o perorální formy, (velmi dobrá biologická dostupnost), •možnost sekvenční terapie -Distribuce : systémová, intracelulární průnik - •- Spektrum účinku : •enterobakterie, P. aeruginosa, neisserie, hemofily, legionely, •mykoplasmata, chlamydie, stafylokoky… některé i mykobakteria •Distribuce : systémová, intracelulární průnik • • II. generace – hlavní zástupci •Ciprofloxacin (Ciprinol, Ciphin, Ciprobay) • vysoká aktivita na enterobakterie, P.aeruginosa, hraniční na mykoplasmata, chlamydie vstřebávání z GIT 50 – 80 % •biologický poločas 3-5 hod. (aplikace 2 x denně) •Dávkování 200-400 mg i.v. 2x denně, u závažných infekcí až 600 2x denně, v tbl formě 250-500 mg tbl 2x denně, možnost sekvenční terapie •Velký distribuční objem, významný prostup do extravaskulárního prostoru •Vylučování : 3 cestami: ledvinami (tubulární sekrecí) 50 %, žlučí 10 % a střevní exkrecí cca 20 % • II. generace – hlavní zástupci •Ofloxacin (Tarivid, Ofloxin): ve srovnání s CIP slabší aktivita na enterobakterie a P.aeruginosa, vyšší na mykoplasmata a chlamydie •vstřebání z GIT min. 95 % •delší biologický poločas •Dávkování 200-400 mg tbl. 2x denně, 400-800 mg i.v. Možnost sekvenční terapie •90 % se vylučuje v nezměněné podobě močí II. generace – hlavní zástupci •Pefloxacin (Abaktal) omezené spektrum – nízká aktivita na pseudomonády; mykoplasmata a chlamydie •Dlouhý biologický poločas (aplikace 1 – 2 x denně) •Metabolizován v játrech (norfloxacin…), vysoké hladiny v žlučových cestách, výhodný při renálním selhání •Vyšší výskyt nežádoucích účinků • • II. generace - základní indikace •Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná •antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či •nežádoucích účinků. • •Akutní sinusitida (hemofily, moraxely, pneumokoky) •Infekce DCD (enterobakterie, P.aeruginosa, hemofily, pneumokoky) •Akutní exacerbace chronické bronchitidy •Uroinfekce (enterobakterie, P.aeruginosa, stafylokoky, enterokoky) •Chronická prostatitida •Komplikované nitrobřišní infekce (+ metronidazol) •Infekce kůže a měkkých tkání (enterobakterie, pseudomonády,stafylokoky) •Infekce kloubů a kostí (G-) •Infekční průjmy (salmonely, shigely, kampylobaktery) •Tyfus •Nekomplikovaná cervikální a uretrální kapavka • •Za poslední léta výrazně narůstá rezistence na chinolony •Možný je vznik rezistence přímo během léčby, zejména u G+ koků, proto se u •nich dnes chinolony nedoporučují ani v případě in vitro citlivosti • • • III. a VI. generace („respirační“ FQ) •Spektrum : zesílený účinek na G+ koky (pneumokoky), intracelulární bakterie (mykoplasmata a chlamydie) a anaeroby; u některých snížená aktivita na G (P.aeruginosa) • •Vysoký stupeň absorbce ze zažívacího traktu •Vysoké hladiny v plicní tkáni, bronchiálním sekretu, alveolární tekutině •Dlouhý biologický poločas (až 20 hod.) •Hlavní zástupci : levofloxacin, moxifloxacin, temafloxacin, sparfloxacin, grepafloxacin, tosufloxacin…. • • III. generace -hlavní indikace •Hlavní indikace : •komunitní pneumonie •respirační infekce •(infekce pohybového aparátu…) • •!!!význam pouze v lokalitách s vysokým stupněm R komunitních původců (pneumokoků), rizika šíření R při masivní spotřebě, vysoká cena IV.generace – hlavní indikace • •Komunitní respirační infekce v oblastech s vysokým stupněm R (makrolidy, penicililiny) •Bakteriální infekce nejasné etiologie (komunitní) •Smíšené infekce (s účastí anaerobů) •Uroinfekce • • •Levofloxacin (Tavanic): L- izomer OFL 10 –100 x účinnější než pravotočivá forma •Vyšší aktivita na G+ bakterie, respirační FQ (cca 2 x vyšší aktivita na pneumokoky) •Dávkování 250-500mg 1x denně v tbl i iv. formě •Vylučován převážně ledvinami •Moxifloxacin (Avelox): •Dlouhý eliminační poločas •Dávkování 400 mg 1x denně •Metabolizován játry Streptococcus pneumoniae a peniciliny 2007 3,9%, 2008 3,2% www.earss.rivm.nl URB-PNC FQ - nežádoucí účinky a toxicita •GIT obtíže (5 %) •Alergie (1-2%), fototoxicita (lomefloxacin, sparfloxacin) •Hepatotoxicita (trovafloxacin) •CNS symptomatologie (1-4%) – bolesti hlavy, zmatenost, agitovanost, deprese, poruchy rovnováhy (starší pacienti), křeče (ciprofloxacin + teofilin) •Prodloužení Q-T intervalu, maligní arytmie (sparfloaxcin, moxifloxacin…) •Ruptura Achilovy šlachy •Lékové interakce – antacida; teofilin, kofein (ciprofloacin); warfarin (monitorování); cyklosporin ? •Artropatie u mláďat (u dětí poškození chrupavek neprokázáno, kromě artralgií (1,3%) u CF pacientů) • • FQ jako léky volby ? •FDA : (Food and Drug Administration, tj. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv • •- shigelové a salmonelové infekce •- legionelózy ± rifampicin (makrolidy) •- nemoc z kočičího škrábnutí – Bartonella henselae •- Campylobacter jejuni •- perorální léčba externí otitidy pseudomonádové etiologie (CIP) • Indikace v dětském věku • -CF (cystická fibróza) -febrilní neutropenie -komplikované uroinfekce -multirezistentí gram negativní infekce -chronické infekce kostí a kloubů -rekurentní a perzistující otitis media -multirezistetní mykobakteriózy -GIT infekce vyvolané rezistentními salmonelami a shigelami… - • Committe on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatric Doporučené postupy •Konsenzus používání antibiotik III., Chinolony •(Subkomise pro antibiotickou politiku, Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP, •http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty Indikace chinolonů 1 (podle Konsensu) •Norfloxacin není lékem volby, je jednou z alternativ u nekomplikovaných cystitid • •Ciprofloxacin je lékem volby u některých pseudomonádových infekcí, alternativou např. u yersiniových, kampylobakerových a legionelových infekcí a alternativou také při jednorázové léčbě kapavky – první volbou je ale ceftriaxon. Je také alternativou v léčbě tuberkulózy, působené polyrezistentními kmeny (samozřejmě v kombinaci) Indikace chinolonů 2 (podle Konsensu) • • •Ofloxacin je lékem volby u cholery, břišního tyfu a komplikovaných salmonolových infekcí. Alternativní použití je podobné ciprofloxacinu, stejně je tomu i u pefloxacinu •Levofloxacin a moxifloxacin by se použily u polyrezistentních pneumokoků, které se však u nás nevyskytují. • • •Fluorochinolony jsou léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků. Rezistence k FQ •Bakterie získávají rezistenci vůči FQ spontánně •probíhajícími mutacemi chromozomálních genů, •Které: • - jednak mění cíl enzymu gyrázy DNA (strukturální •změny DNA gyrázy) • - jednak brání pronikání léku přes buněčnou stěnu bakterie (změna permeability) • - popřípadě aktivně eliminují léčivo z bakteriální buňky (efluxní pumpy) •Dosud nebyl objeven žádný enzym, který by degradoval nebo inaktivoval FQ, neboli v praxi nebyla prokázána plasmidová rezistence •Rezistence vzniká snadno, někdy již v průběhu léčby – stafylokoky, pseudomonády, kampylobaktery • • Alterace DNA gyrázy • E.coli-alterace podjednotky GyrA DNAgyrázy na podkladě jednobodové mutace genu gyrA vede nejčastěji k vysokému stupni rezistence k kyselině nalidixové, ale u vyšších generací chinolonů má za následek pouze snížení citlivosti a je třeba dalších mutací v gyrA nebo v parC k dosažení jednoznačné laboratorní rezistence.V bakteriální populaci s vytvořenou rezistencí k nalidixinu pravděpodobnost vzniku následných mutací výrazně narůstá. • •Prokázaná rezistence in vitro k nalidixinu je varováním před terapeutickým použitím jakéhokoli dalšího chinolonu ! (enterobakterie, salmonely,kampylobaktery…) • Rizika vzniku rezistence k FQ •Vysoká spotřeba,veterinární medicína, velkochovy •Léčba infekcí vyvolaných bakteriem s hraniční MIC (0,5 – 2 mg/l); zejména stafylokoky, streptokoky, enterokoky, P.aeruginosa •Nevhodná dávka a aplikační interval •Dlouhodobé a opakované podávání Escherichia coli a fluorochinolony (2009 23,1%) Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony (2009 54,2%) Pseudomonas aeruginosa (2009 FQ 41,4%) psae všechno Závěr I. • Klady : •- baktericidní účinek •- výhodné farmakologické vlastnosti : biologická dostupnost, •- intraceluární průnik, •- vysoké tkáňové hladiny •- široké spektrum účinku •- dostupnost perorálních i parenterálních forem •- relativně málo nežádoucích účinků a nízká toxicita •- nízká cena (II. generace) • • Zápory : •- snadný vznik rezistence (zkřížené) •- vysoká spotřeba v komunitě • • •Bylo prokázáno, že fluorochinolony v nízkých koncentracích akcelerují adhezi kmenů MRSA k.povrchům obsahujícím fibronektin, jako jsou na příklad lidská tkáň nebo zavedené pomůcky a jsou tudíž významným faktorem pro kolonizaci a infekci pacientů těmito kmeny. • • • Děkuji za pozornost