Vrozené trombofilní stavy
P. SmejkalP. Smejkal
Trombofílie
je vrozený nebo získaný defekt hemostázy,
který je příčinou zvýšeného sklonu k trombóze
tj. jedná se o sklon k vzniku trombózy
je multifaktoriální geneze
TrombTrombóóza je hemostza je hemostáázaza
na nesprna nespráávnvnéém mm mííststěě
McFarlane 1977
Příčiny trombózy:
• porucha:
• toku krve
• stěny cévní
• složení krve – zánět
Virchow 1856
Hyperkoagulační markery
D-dimery (DD)
fibrinové monomery (FM)
fibrinopeptid (FPA)
trombin-antitrombinové komplexy (TAT)
fragment protrombinu F1+2
markery poškození endotelu (trombomodulin, TFPI,
vWF, adhezivní proteiny,solubilní TF)
markery aktivace trombocytů (P-selectin, DF4, βTG)
Degradační produkty fibrinu
specifické - D-dimery
nízká specifita, vysoká senzitivita
– po operaci, úraze, v těhotenství
– po větší námaze, menstruace
semikvantitativně - význam pouze negat.
kvantitativně - nutné sledovat dynamiku
Trombofílie – klinické projevy
trombóza v mladším věku
– žilní před 45. rokem věku (včetně novorozence)
– arteriální před 35. rokem
opakované trombózy
atypická lokalizace trombóz
pozitivní rodinná anamnéza
opakované ztráty plodu
Vrozené trombofilní defekty
jsou většinou autozomálně dominantní
jsou častější než krvácivé defekty
dělíme na
– prokazatelně rizikové
– možné
Trombofílie - etiologie
dysproteinémie:
– faktor V Leiden
– protrombin 20210A
– Dysfibrinogenémie
defekt inhibotorů:
– AT III
– PC
– PS
zvýšená hladina:
– faktor VIII
– faktor IX
– faktor XI
– Fibrinogenu
jiná etiologie:
– hyperhomocysteinémie
– Lpa
Rizikové faktory DVT - potvrzené
vrozené:
– faktor V Leiden
– protrombin 20210A
– ↓↓↓↓ antitrombin III
– ↓↓↓↓ protein C
– ↓↓↓↓ protein S
– dysfibrinogenémie
smíšené:
– faktor VIII >>>>150%
– ↑↑↑↑ fibrinogen
– ↑↑↑↑ homocystein
– ↑↑↑↑ Lpa
získané:
– antifosfolipidový syndrom
NejNejččastastěějjšíší vrozenvrozenéé ppřřííččinyiny žžilnilníí trombtrombóózyzy
Prevalence (%) Rel. riziko TEN
protrombotický faktor TEN Norm. populace
FV Leiden heterozygot 20 5 6,0
FII20210A 6 2-3 3,0
PS def. 2,2 0,2 2-10
PC def. 2,1 0,3 5-10
ATIII def. 1,1 0,2 25-50
dysfibrinogenémie 0,8 ? ?
elevace FVIII* 20 11 2,0
Hyperfibrinogenemie* 15 8 2,0
Hyperhomocysteinemie+ 10 4,8 2,0
* současně reaktant akutní fáze + dietní vlivy
upraveno dle Coopera a Krawczacka
ZZíískanskanéé ppřřííččinyiny žžilnilníí trombtrombóózyzy --klinickklinickéé
operace a trauma
imobilizace
věk
nádory, myeloproliferace
gravidita, šestinedělí, HAK, HRT, hyperstimul. Sy
infekce
DalDalšíší uvauvažžovanovanéé vrozenvrozenéé ppřřííččinyiny žžilnilníí trombtrombóózyzy
elevace FIX, XI
polymorfismy
– FV (Cambridge, Hongkong, HR2 haplotyp)
– FXIII Val34Leu - TAFI
– PAI-1 4G/5G - PT A1991G
– ACE (I/D inserce/delece) - trombomodulinu
– destičkových GP - trombospondinu
– fibrinogenu - tPA
– EPCR - TFPI
– FVII
defekt:
– heparin kofaktoru II
– FXII
HemostatickHemostatickéé rizikovrizikovéé faktoryfaktory
a arteria arteriáálnlníí trombtrombóózaza
Nezvyšují statisticky významně riziko odvozené na
základě klasických rizikových faktorů ICHS:
kouření
hypertenze
hypercholesterolemie
obezita
diabetes mellitus
(pozitivní rodinná anamnéza)
HemostatickHemostatickéé rizikovrizikovéé faktoryfaktory
a arteria arteriáálnlníí trombtrombóózaza
* Feinbloom D., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005* Feinbloom D., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005
Prokázaný vliv všeobecně (převažují získané příčiny):
hyperfibrinogenemie
elevace CRP
antifosfolipidový syndrom (LAC, ACLA IgG)
hyperhomocysteinemie
V kombinaci s RF ICHS, < 55 let, ženy (vrozené příčiny):
faktor V Leiden
PT 20210A
SystSystéém proteinu Cm proteinu C
XIIa
FVIIa-TF XIa FVIIIi
FIXa
FVIIIa FVIII
FX FXa FX FVi
FVa FV
FII FIIa
fibrinogen FIBRIN Ca2+
TM PC APC PS
Faktor VaFaktor Va
kofaktor protrombinázy při vzniku FIIa
kofaktor aPC při degradaci FVIIIa
štěpen aPC v místě:
– Arg 506
– Arg 306
– Arg 679
Faktor VFaktor V –– mutacemutace
(chromoz(chromozóómm čč. 1). 1)
Leiden Arg506Gln
Cambridge Arg 306 Thr
Hong Kong
– 1 Arg 485 Lys
– 2 Arg 306 Gly
HR2 haplotyp His 199 Arg
Faktor V LeidenFaktor V Leiden
(G1691A(G1691A »» Arg506Gln)Arg506Gln)
Četnost v kavkazské populaci:
kavkazská populace 5%
TEN bez selekce 20%
TEN selekce 40%
(klinická trombofilie)
Seligsohn U., N Engl J Med, 2001
Inaktivace F VInaktivace F V
H2N A1 A2 COOH.... Ca2+...H2N A3 C1 C2 COOH
1 303 317 656 709 1546 1877 2036 2196
+PCPS
+APC Arg 506
H2N A1 COOH.....
Arg 306 Arg 679
H2N A1 COOH.....
Faktor V Leiden
je sdružen s vyšším rizikem primární VT
riziko se zvyšuje s věkem (hl. u mužů >60)
není nezávislý rizikový faktor pro:
– IM, ischemickou mozkovou příhodu
zdá se, že EP nemá stejná rizika jako DVT mechanizmus
je nejasný
Faktor V LeidenFaktor V Leiden
(heterozygoti)(heterozygoti)
Zvýšení rizika TEN: 5-6x
homozygoti 50-100x
v graviditě 4,5-16x
41x (homozygoti)
+ HAK III.generace 20-30x (samotná HAK 3-4x)
+ HRT 15x (samotná HRT 2-4x)
Faktor V LeidenFaktor V Leiden
(heterozygoti)(heterozygoti)
Zvýšení rizika:
abort po 28. týdnu nebo dva a více časných ztrát plodu:
2-7x
(1,3x před 28. týdnem)
retardace růstu plodu 1-7x
abrupce placenty 5-12x
preeklampsie nejistý význam
Mutace protrombinu 20210A (20210 G →→→→A)
rizikový faktor trombózy
bodová mutace v netranslatované části genu
často vyšší hladina protrombinu v plazmě
zřejmě nejstarší z geneticky podmíněných
trombofilních stavů
Mutace protrombinu 20210A
výskyt
– 2-3% v kontrolní skupině
– 6,2% ve skupině s TEN
– 7-18 % ve skupině s pozit. RA
riziko VT zvyšuje v průměru 3x
není samostatným rizikovým faktorem pro
předčasné onemocnění koronárních tepen
ProtrombinProtrombin -- G20210AG20210A
(heterozygoti)(heterozygoti)
Zvýšení rizika TEN: 2-4x 3x
homozygoti:
1/3 bez TEN 1/3 spont. TEN 1/3 sek. TEN
heterozygoti s FVL 50-100x
v graviditě 3x 10x
heterozygoti s FVL 100x
+ HAK III.generace 3-16x (samotná HAK 3-4x)
žilní trombóza CNS 150x
ProtrombinProtrombin - G20210A
(heterozygoti)(heterozygoti)
Zvýšení rizika:
abort po 28. týdnu 1-3x
retard. růstu plodu 1-7x
abrupce placenty 9x
preeklampsie nejistý význam
Defekt ATIII
Vrozený defekt
– poprvé popsaný v roce 1965
– prevalence v populaci je udávána mezi 0.05 - 0.2 na 1,000
obyvatel
– dědičnost je autozomálně dominantní
– primárně je sdružen s žilními trombózami
– pacienti jsou heterozygoti
– s aktivitou ATIII 40% až 50%
– riziko TEN vyšší 25-50x
Defekt ATIII
Klasifikace vrozených defektů
– Typ I snížení aktivity i antigenu ATIII
– Typ II funkční defekt:
porucha v reakčním místě
porucha v místě vazby heparinu
Klinická manifestace závisí na typu defektu
Nedostatek ATIII
hladina AT se snižuje v průběhu a po jakékoliv větší akutní
příhodě (sdružené s alterací hemostázy), proto není
vhodné ihned mluvit o vrozeném defektu AT
proto je nutné potvrzení podezření na vrozený defekt AT
potvrdit v určitém časovém intervalu po příhodě (až do 6ti
měsíců)
je dostupná substituce koncentráty AT III
– 1 j/ kg = vzestup o 1,5%
– poločas 1,5-2 dny, ale při konsumpci cca 6 hod
ATIII - získané nedostatky
Snížená tvorba
– jaterní onemocnění
– nedonošený novorozenec
zvýšená spotřeba
– DIC a příbuzné syndromy
– pooperační období
– rozsáhlé DVT/EP
zvýšené ztráty
– nefrotický syndrom, enteropatie
– popáleniny, polytrauma
Kdy vyšetřovat ATIII?
u trombofílie
vrozené defekty před/ v průběhu těhotenství,
chirurgických zákroků, poranění
u kriticky nemocných (sepse, trauma, DIC)
nedostatečná odpověď na heparin
stavy se známým získaným nedostatkem
– jaterní postižení, nefrotický syndrom
– DIC
Defekt proteinu C
autosomálně dominantní defekt
závislý na K vitamínu
klasifikace vrozených defektů
– Typ I snížení aktivity i antigenu PC
– Typ II funkční defekt PC
riziko TEN vyšší cca 10x
Defekt proteinu C
purpura fulminans u novorozenců
kumarinové nekrozy (podkoží s obsahem tuku)
– kumariny: - snížení PC za FVII za 24 h
- snížení PS, FII, FIX, FX za 48 h
dostupný koncentrát aPC:
– purpura fulminans
– sepse – meningokoková
získaný defekt:
– hepatopatie
– kumariny
Defekt proteinu S
autosomálně dominantní defekt
závislý na K vitamínu
riziko ten vyšší cca 2-10x
purpura fulminans u novorozenců
výrazný získaný defekt:
– gravidita
– antikoncepce
– hepatopatie
– kumariny
Defekt proteinu S
klasifikace vrozených defektů
– Typ I kvantitativní defekt - snížení:
aktivity
antigenu
– volného PS
– celkového PS
– Typ II funkční defekt PS
snížení aktivity
normální volný i celkový PS:Ag
– Typ III snížený pouze volný PS
spíše varianta typu I
aPCR versus ProC Global
aPCR (aktivovaný PC
rezistence):
odpověď na aPC
ovlivněno:
– FVL
– PS
– LA
– FVIII
– kumariny i heparin
– HAK, gravidita
ProC Global:
protac aktivuje endogenní PC
ovlivněno:
– FVL
– PS
– LA
– FVIII
– kumariny i heparin
– HAK, gravidita
– + i PC
Sticky platelet syndrome (SPS)
Syndrom lepivých destiček
(Mammen, Bick, Kubisz)(Mammen, Bick, Kubisz)
dědičnost autosomálně dominantní
neidentifikován defekt
hyperreaktivní trombocyty
až u 14% TEN
zvyšuje riziko i tepenné trombózy – až u 12-33%
průkaz:
– agregace po epinefrinu 11 - 1,1 - 0,55 mmol/ml
– agregace ADP 2,34 - 1,17 - 0,58 mmol/ml
vyšetřovat u trombofilie s negat. labor. nálezem
léčba: ASA
Smíšené rizikové faktory
Předpokládá se kombinace vrozené dispozice a
vlivu prostředí:
↑↑↑↑ FVIII
↑↑↑↑ homocysteinu
↑↑↑↑ fibrinogenu
↑↑↑↑ Lpa
Faktor VIII - hladina > 150%
nezávislý rizikový faktor trombózy i retrombózy:
– RR VT 3 x vyšší (FVIII > 150% x <150%)
– 6 x vyšší (FVIII > 150% x <100%)
– riziko stoupá o 10% s vzestupem FVIII o 10%
hladina někdy není závislá na reakci akutní fáze:
– prokázáno minimální kolísání hladiny FVIII a rodinná
závislost
genetický defekt nenalezen
Metabolismus homocysteinu
METHIONIN
HOMOCYSTEIN
Cystathion
cystein
THF
MethioninMethionin
syntsyntáázaza
CystathioninCystathionin ββ--syntetsyntetáázaza
MTHF
Vit.B12
Folát
Vit.B6
MetylenMetylen
tetrahydrofoltetrahydrofoláátt
reduktreduktáázaza
serin
betain
dimetylglycin
BetainBetain--homocysteinhomocystein
metyltransfermetyltransferáázaza
homocystin
Homocystein a trombóza
zvyšuje riziko aterosklerózy – tepenné trombozy
zvýšená hladina je susp. nezávislý rizikový faktor ischemie:
– koronární (u 21,7% pacientů)
– cerebrovaskulární choroby (u 21,7%)
– periferní (32,8%) *Palereti et al 1996
susp. rizikový faktor žilní trombozy
susp. rizikový faktor potratů v časné fázi gravidity
poměrně snadná a levná terapie:
– Foláty: 0,5-5 mg
– B12: 0,4 mg
– B6: 3-15 mg
Lehká hyperhomocysteinémie
15-30 µµµµmol/l
- minimálně 5% populace
-10-20% TEN zvýšení rizika TEN asi 2 x
- deficit folátů 5-15% populace
polymorfismus C677T v genu pro MTHFR
- TT: 10-15% - T/C: 40-45% - C/C: 50-55%
- TT: 1/4-1/3 má lehkou hyperhomocysteinémii
- nemá význam při screeningu u TEN, pouze hladina
hladina musí být vyšetřována nalačno
– event. po zátěži methioninem 0,1 g/kg
Těžká hyperhomocysteinémie
Homocystinurie
•• homozygotnhomozygotníí defektdefekt cystathionincystathionin ββ--syntetsyntetáázyzy
•• v 90v 90--95%95%
•• klinickklinickéé projevyprojevy
•• homocystinuriehomocystinurie
•• mentmentáálnlníí retardaceretardace
•• abnormity kostryabnormity kostry
•• ppřřededččasnasnáá aterosklerozaateroskleroza
Faktory podporující hyperhomocysteinemii
CelkovýCelkový
homocysteinhomocystein
Genetické faktory
-CBS (chrom.21)
- MTHFR
- MTS
Strava
- nedostatek B12
- nedostatek folátů
- nedostatek B6
- nedostatek B2
- zinek?
Věk, pohlaví
- věk
- hormony
Systémové choroby
- hypothyreóza
- ledvinná insuficience
- diabetes mellitus
- psoriasis
- hepatopatie
- malignity
Léky
- theophyllin
- INH
- nitráty
- carbamazepin
- Metotrexat
- Thiazidy
- Nikotinová kyselina
- Azaribin
- estrogeny
FibrinogenFibrinogen
Fibrinogen > 3,5 - 5 g/l
» pro TEN téměř 2-4x vyšší riziko
Zvýšení hladiny fibrinogenu ≤ 10%:
Bcl-1 alela
G455A
G488A
Kottke-Marchant K., Arch of Path and Lab Med,2001
Endler G., Clin Chim Acta,2003
Zvýšení stability fibrinogenu:
Thr312Ala
Thr/Thr + Alela FXIII 34Leu protektivní pro EP
Carter A.M.,Blood, 2000
Lipoprotein a (Lpa)
lipoprotein o nízké molekulové hmotnosti
na endotelu soutěží o vazebné místo s
plazminogenem
susp. rizikový faktor tepenné i žilní trombozy
– především při zvýšení LDL cholesterolu
– 2x vyšší riziko
Získané příčiny žilní trombózy
laboratorní nálezy
ACLA + LA (lupus antikoagulans)
získaná aPCR:
– LA
– FVIII
– kumariny i heparin
– HAK, gravidita
– FVL
– PS
aPCR versus ProC Global
aPCR (aktivovaný PC
rezistence):
odpověď na aPC
ovlivněno:
– FVL
– PS
– LA
– FVIII
– kumariny i heparin
– HAK, gravidita
ProC Global:
protac aktivuje endogenní PC
ovlivněno:
– FVL
– PS
– LA
– FVIII
– kumariny i heparin
– HAK, gravidita
– + i PC
Screening hereditScreening hereditáárnrníí trombofilietrombofilie
Časté:
FVL (aPCR, Pro C global)
PT G20210A
Vzácnější:
AT III (> 100 mutací)
protein C (> 100 mutací), protein S (> 100 mutací)
dysfibrinogenémie (desítky mutací)
Možné hereditární stavy:
elevace FBG, FVIII, Lp(a) (kauzální mutace neznámé)
hladina homocyst. (MTHFR C677T, mutace cyst.βsynt.)
(Sticky platelet syndrome)
Získané:
ACLA, lupus antikoagulans