íinice anei Anémie (chudokrevnost) - chorobný stav, charakterizovaný snížením hemoglobinu pod fyziologickou mez pro daný věk a pohlaví Většinou doprovodný syndrom j in Anemický syndrom- příčinou anemie nemusí být poru krvetvorby, ale celá řada nejrůznějších chor. stavů HGB M 130-176g/l Ery (RBC) M 4,0-5,9xl012/l Hematokr. (HCT) M 0,39-0,51 Z 120-160g/l Ž 3,8-5,4 xl012/l Ž 0,35-0,46 Střední objem ery (MCV) Hemoglobin v ery (MCH) Koncentrace HGB v ery (MCHC) Distribuční šíře ery (RDW) 320-370 g/l 10,0-15,2% Trombocyty (PLT) Střední objem trombocytů (MPV) Leukocyty (WBC) 150-350xl09/l 7,8-11,0 fl 4,0-10,0 xl09/l Počet e ry Distribuční šíře erytrocyt distríbu norma < 15 % 7.4 um Prům er ery ■ Dehydratace (hemot hodnoty KO Inte okoncentrace) fa ešně zlepšuje ■ Hypervolémie (gravidita, rozsáhlá infuzní terapie) zhoršuje hodnoty KO ■ Akutní krevní ztráta může mít v úvodních hodinách normální hodnoty KO ■ Nesprávný odběr z kanyly- zhoršuje hodnoty KO ■ Indexy erytrocytu jsou průměrnými hodnotami všech ery ■ mikrocytóza nemusí být patrná při současném deficitu folátu (je však vysoká hodnofej^^tf ich hodinách DdnotyKC^ ■ ■ ■ v ■ Klinické příznaky anémie souvisí s poruchou prokrvení tkání a jejich nedostatečným zásobováním kyslíkem intenzita příznaků závisí na rychlosti vzniku vzniká-li anemie pomalu, uplatňují se kompenzační mechanismy Kompenzační mechanismy anémie užívání kyslíku- posun disociační křivkv doorava (T2,3 difosfoglycer' esu n krve P2 (ledviny, kůže) ě citl. na nedostatek , umož. i viskozitou krv erytropoezy (zvýšením produkc erytropoetinu Diagnostický přístup Anamnéza: RA: anémie, ikterus, splenektomie OA: krevní ztráty, operace GIT, alkohol, NSA, menses, aborty, gravidity, toxické látky Fyzikální vyš: lymfadenopatie, organomegalie, hemoragická diatéza Laboratorní vyšetření Laboratorní vyšetření při dif.dg.anemií KO , diferenciální rozpočet, retikulocyty morfologie erytrocytu v periferní krvi \ Fe v séru, sat. transferinu, feritin, transferin kvs. listová, vit. B,o, bili, LD, EPO, ev. vstřel kys. listová, vit. B12, bili, LD, EPO, ev. vstřeb, křivka Fe, SOK..... SP, trepanobiopsie (barvení Fe) fologie erytroc změny velikosti mikrocyty makrocyty anizocytoza- přítomnost nestejně velk) erytrocytu _ změny barviteh - hypochromie - anulocyty - polychromázie- přít. mladých ery se zbytkovým obsahem RNA, modrofialové zbarvení . fologie erytroc terčovité erytrocyty - drepanocyty (srpkovité) sférocyty - slzičkovité erytrocyt stomatocyty ovalocyty poikilocyty schjgíocvtv___- echinocyty- neostré, krátké, až 20 výběžků akantocyty- ostré, delší, do 10 výběžků fologie erytroc luze v erytrocy - bazofilní tečkování- nahromadění ribozom - Howell-Jollyho tělíska- fragmenty DNA - Cabotovy prstence- zbytek jaderné membrán jerytrocytů ^řteiffiOvaTělíska- agregáty hemoglobinu, které s dotýkají vnitřní membrány erytrocytu Red cell abnormalities Causes Red cell abnormalities Causes O Normal Macroeyte Liver disease, alcoholism. Oval in megaloblastic anaemia Target cell Iron deficiency, liver disease, haemoglobinopethies, pos-t-spfen ecto my OStornatocyte Liver disease, alcoholism Pencil cell Iron deficiency i^Ecchinocyte Liver disease, post-spfenectomy Aeanthocyte Liver disease, a beta If pop rote in-aemia, renal failure O Sickle cell Microcyte Sickle cell anaemia Iron deficiency, haemog lobinopathy (^^) Spherocyte (2 Fragments Elliptocyte Tear drop poikilocyte Basket cell Howell—Jolly body basophilic stippling Mala rial parasite Hereditary spherocytosis autoimmune haernoiytic anaemia, septicaemia DIC, microangiopathy, HUS, TTrl burns, cardiac valves Hereditary elliptocytosis Myelofibrosis, extra medullary haemopoiesis Oxidant damage—e.g. G&FD deficiency, unstable haemoglobin Hyposplenism, post-splenectomy Haemoglobinopathy, lead poisoning, myelodysplasia, haernoiytic anaemia Malaria, Other intra-erythrocytic parasites include Bartonella bac]\\iform\sry babesiosis Siderotic Disordered iron metabolism granules e.g. sideroblastic anaemia, (Pappenheimer post-spleneetomy bodies) ce anémií obecně lorfologická i Pracovní + předběžná diff. dg Patofyziologická Nezbytná pro zahájení cílené Vyšetření Morfologická klasifikace Mikrocytární hypochromní anémie sideropenické fragmentační HA ß-talasemie homozygot RDW>15,2 ß-talasemie heterozygot sideroblastické Normocytární normochromní anemie incipientní sideropenické sy myelofibrózy hereditární sférocytoza aplastická anemie ACD v počínajících stádiích akutní poztrátová sideroblastické Makrocytární normochromní anémie perniciozni anémie těhotenské meaaloblastové a derobla: AIHA AA MDS ci jater, hypotyreóza Patofyziologická klasifikace Anémie z poruchy tvorby erytrocytu 1. Porucha Droliferace a diferenciace IH1 ých typu dospělýc ■ Sideropenická an Anemie chronických chorob Akutní posthemoragická a. Meaaioblastické-anemie Hemolytické anemie lháni kostní dře 25% 25% 25% 10% < 10% < 10' Denní příjem Fe ve stravě Resorbované množství ující vstřebávání anorg. Fe Faktory podporující vstřebávání anorg. Fe ■ vitamin C ■ bílkoviny masa Faktory inhibující vstřebávání F ^wály-r""""" ~ cereálie, oříšky, luštěniny ■ polyfenoly : čaj, zelenina, luštěniny ■ rostlinné bílkoviny : sója, oříšky ■ vápník : mléko, sýry, kal LliiU Enterocyte Intestinal villus Macrophage (spleen, bone marrow, liver) (Beaumont C. et al. Iron homeostasis. 2009) (Kemna E.H.J.M. et al. Hepcidin: from discovery to diferencial diagnosis. 2008) Nedostatek železa 3 stupně nedostatku Fe: Prelatentní sideropenie- postupné snižování zásob Fe, není ovlivněna dodávka Fe do erytroblastů KD Latentní sideropenie- zásoby Fe jsou vyčerpár snížena dodávka pro erytropoezu, nem anémii Manifestní sideropenie- rozvoj anémie z nedostatku Fe Fe umol /1 CVK-Fe SatCVK_F£ Ferriti norma 20-200 ug/ Zásobní Fe Fe v ery norm, norm, norm. <20 lehce \ norm. tředně \ lehce \ \ MC Indexy erytrocytu deficitu Fe norm norm 25 Ferritin a diagnóza deficitu F< Koncentrace ferritinu v sér hodnotou pro diagnózu deficitu Fe Ferritin je však také protein akutní fáze! u je nej ficitu F( ejvýznamnějs nemusí bvt snížený u chroni zánět ■ ferritin > 100 ug/l činí deficit Fe nepravděpodobným Diagnóza deficitu Fe při zánětu nebo nádoru snížená saturace transferin vyšetření kostní dřeně terapeutický test: lé §čba^Fe po dobu 3 týdnu ocení nehemového tni dře erytrocyty se zelenomodrými granuly v cytoplazmě erytroblasty (polychromní) 11-3 granula (norma 20-60%) prstenčité četná zrnka vytvářejí kol sideroblasty jádra prstenec side makrofágy extracel. Fe ojedině nepřítomno Další laboratorní zn sideropenické anemie ocytóza, poikilocytóza, anulocyty tikulocytů normální / mírně zvýšený V kostní dřeni snížený počet siderofágů\ sideroblastů Zvýšená hladina solubilních receptefťTfransferinu (neovlivněna reakcí akutní fáze)^^^g Počet trombocytů bývá zvýšen (cca 400x109/l) transferinový receptor - na membráně erytroidních prekurzorů přenos komplexu „Fe- transferin" do nitra buňky více než 80% hladiny sTfR v séru z erytroidních prekurzorů (výše odráží intenzitu erytropoezy) u ACD snížení exprese TfR na povrchu erytroidních prekurzorů sTfR nejsou ovlivněny zánětem, nádorem \ neumožňuje spolehlivé odlišení ACD a sideropenické anemie účelnější je výpočet tzv. transferin. receptor/ferritinový index (TfR/FS index = S-sTfR/log S-ferritin)...senzitivní a specifický ukazatel stavu^ funkčního železa (Fitzsimons a kol. Erytroblasts iron metabolismu and serum soluble transferin receptor values in the anaemia od rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2002) index málo senzitivní a specifický, upřednostňována Perlsova re akce v (Wians a kol. Discriminating between iron deficiency anaemia and anaemia of chronic disec indices of iron status vs. transferrin receptor concentration. Am J Clin Pathol, 2001) sing traditional Přízn ropenické anémie es ifl zimomřivost chování a, ztráta pozornosti, záj ■ Poruchy imunity -^rfáchylnost k infektům Pika (tendence k pojídání neobvyklýeJf'Šubstancí - led, hlína, omítka _ ^ - potravinová pika : syrové brambory, celer, oetržel General Symptoms of Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia Tiredness, exhaustion Nervousness, impaired concentration, forgetfulness, amnesic aphasia Increased sensitivity to cold, increased susceptibility to infection Loss of appetite Reduced performance K ntiz anémie vané nehty, lomivé nehtv, koi Vypadávání vlasů Recidivující afty ústní sliznice Suchá kůže, pruritus Plummer-Winsonův syndrom ■ atrofie sliznic jazyka, pharyngu, jícnu ■ pálení jazyka, odynofagie laky sideroj - obrazem Gas éky roidní antireumatika. salicvlátv. antikoa ory žaludku, střeva, jícn Crohnova choroba, ulcerozní koli Céliakie Esofagitida, peptický vřed ■ jsou běžnými příčinami manifestního krvácení ■ ale neobvyklými příčinami okultní Teleanaiektázie v oblasti Risk Groups for Iron Deficiency Small children up Pregnant women Girls after start of Elderly to 2 years old (in menstruation, wider sense up to young women preschool age) (Especially femaie) competitive athletes 4 X Vegetarians People with diseases in which iron absorption is reduced or which are accompanied by a chronic loss of blood, e.g. '■'V ill Chronic inflammatory Celiac bowel disease disease r Castroduodenal ulcer (Helicobacter pylori) Chronic blood loss (gastrointestinal, hematuria) D ACD (anaemia of chronic disease) označení pro specifickou skupinu získaných anemií vyskytujících se u řady chronických onemocnění (trvajících déle než 1-2 měsíce) nezahrnuje anémie z krevních ztrát, hemolýzy, infiltrace kostní dřeně obvykle nejsou řazeny anémie provázející chronická jaterní, ledvinná či endokrinní on. (multifaktoriální etiologie, ACD je jen jednoto^ kauzálních příčin) ■ poprvé popsána v 30. letech 20. století ■ plně charakterizována až v 50.letech Cartwrightem a Wintrobem ■ nej častější typ anémie u hospitalizovaných pacientů a nemocných v pokročilém věku ■ vysoká incidence, druhý nej častější typ anemie po sideropenické anemn výsky>u více než 1/2 nemocných s ca, u zánětlivých stavů incidenesJálesír" mezioborový problém často zaměňována za sideropenickou anémii a nesprávně léčena Eti (osteomyelitida, chronický zánět ledvin a močových cest, infekce HIV, chronické kožní procesy- dekubit bércové vředy...) Chronické neinfekčnízánětlivé stavy (systémové onemocnění pojiva, nespecifické střevní záněty, glomerulonefritidy...) Nádorová onemocněnLisolidní nádory a hematologické malignity Traumatické a pooperační stavy (poškození teplem, stavy po transplantaci orgánů, chronické rejekce) rjpcidinu v játrech (centrální regulační protein pro metabolismus železa) 2 vazbou zvýš. množství hepcidinu na feroportin I na bazálni vrstvě enterocytů resp. monocyto-makrofágového systému je blokován přenos Fe přes tyto buněčné membrány a vzniká jeho relativní nedostatek pro erytropoezu suprese erytroidních progenitorů (BFU-E) i prekurzorů (CFU-E) pod vlivem IL- 1, TNFa, IFNy a a-1 antitrypsinu (ale i vliv snížené dostupnosti Fe) je redukována tvorba endogenního erytropoetinu, resp. vzniká jeho relativní nedostatek - IL-1, TNFa vzniká parciálně inefektivní erytropoeza a erytrofagocytóza- TNFa, přežívání erytrocytu je obvykle zkráceno 1U6 • IL-1a/(J •TNF-a • TGF-P • INF-7 Ki f Hepcidin | Ferroportín mRNA Hypoproliferace ÍBFU / CFU-E i proliferac^/diferendace t apoptóza m. exprese TfR i Přežívání erytrocyte t Mo-Ma systém, terytrofagocytóza senescentních ery jFe - recyklace AC * porucha Fe - horoeostázy • hypoferémie v * defeklní Fe - recyklace * relat.jeEPO produkcě> i biologická aktivita igenu a receptoru EPO rezistence na EPO Indukce DMT-1 í Fe retence/deoozi( t aktivity Mo-Ma systému t siderofágů, t ferritinu i TfR IL-1a/(3 TNF-a NO, H202 (volné 02 radikály) cytokiny (Th1 a Th2) - IL-1, TNF-a, IL-6 - IL-12, IFN-y RAF • | Dostupnost funkčního Fe pro erytropoézu • Fe - restr.erytropoéza • J, biosyntéza hernu • ANÉMIE - klíčová role při rozvoji ACD klíčový dynamický regulátor homeostázy železa podílí se na procesu rychlé degradace ferroportinu (transmebránový přenašeč Fe) v buňkách (makrofágy, ent hepatocyty) produkován v játrech - při zánětu a u nádorů (působením IL-6) - přiyysokémpřívodu Fe negativní regulátor procesu absorpce Fe v enterocytech a uvolňování Fe v monocyto-makrofágovém systému [pokles l&diny Fe v krvi může být přitom mechanismem přirozené imunity - antimikrobiální peptid iiferenciální diagnostiky mezi mikrocytární hypochromní zpočátku může být normocytární normochromní normocytární normochromní 30% nemocných má MCV <84 fl 50% nemocných má MCHC<320 g/l Diferenciální diagnostika ickou a a.c ob C Sa Ferritin ™"" Sideroblto Sol.rec.transf trar cká InBké nízké vysoká norm./nižší velmi nízká snížená nízký norm./vysoký 0 5-20 % vysoké saturace transferinu Fe resorpční křivka Fe erytrocytární Zn-protoporfyrin marker Fe-deficitní erytropoezy hypochromní ery v perif. krvi marker Fe-deficitní erytropoezy ferritin-v-^éfo--- solubilnN^ceptory transferin problém standardizace metod Fe v kostní dřeni zlatý standard D anémie chron Není výrazná anizocytóza Dřeň je normálně buněčná (nejsou-li metastázy) ■ není zmnožení erytropoezy Fe v makrofázích kostní dřeně je normální nelDta i zvýšené (makrofágy vyplněné železem) \ Na rozdíl od anémie sideropenické ^^^^^ ■ resorpční křivka Fe není zvýšená m solubilní receptory transferinu nejsou zvýšené Je-li u anémie chronických chorob ferritir^^flp^/l, je ravděoodobný současný deficit Fe * zvýšené nízké časný deficit Fe anémie chron.chorob normální / vysoké sternální punkce Rozdělení makrocytárních anémií MCV porucha syntézy DNA ■ deficit vitamínu B12 / kyseliny listové - 30-50% všech makrocytárních anemií ■ vrozené poruchy syntézy DNA y ■ léky indukovaná _ x - methotrexat, cytosin-arabinosid, cyklofosfamid ■ toxická porucha syntézy DNA (arsen) Megaloblastové anémie Etioloqie: \ - porucha metabolismu vit. B12 nebo kys. list. - porucha syntézy DNA - působení léků ľ íantimetabolitv, cytostatika) pri th.vit.B12+ kys.list. MEGALQB. , —► nedost _^ folátu nedost.B12 ~~► folátu —► porucha I—► synt.DNA hypotyreóza jat.poruchy alkoholismus hypoplast.an. akcelerovaná erytropoe - hemolytické anémie - posthemorrhagické anémie zvětšený povrch erytrocytu - jaterní choroby, obštrukční ikterus - splenektomie dysplastické anémie alkoholismus (makrocytoza i bez anemie) hypothyreoza CHOPN artefakt (hyperglykémie, vysoká leukocytoza) vysoký výskyt ve Skandinávii " cidence 10/100 tis. obyv průměrný věk při dg. 60 let - zřídka před 30.rokem věku ženyy-irnnzT""T74:1 průměrná doba od počátku příznaků do diagnóz 15 měsíců lavní klinické příznak dg pernic anemi ■ příznaky anemie ■ parestesie ■ zažívací potíže ■ bolavý jazyk / ústa ■ ztráta hmotnosti /^poruchy chůze ■ ostatní světle žlutá kůže neu rolog. jazyk vzhledu syrového m ické projevy oruchy rovnováhy V výrazná slabos - spasticita -21 ^2 251 Laboratorní nález u perniciozni anémie ■ makrocytoza předchází anemii - MCV 110-130 fl (až 160 fI) - MCHCvnormě ■ leukopenie, neutropenie ■ trombocvtoDenie - abnormální tvary / velké trombocyty ■ Fewséru středně zvýšené ■ hyperplastická kostní dřeň ická ervtroDoe •tiláti perniciozni anémie proti parietálním bb. v seru v žaludeční stave - zdraví muži v séru 5-10 % - zdravé ženy v séru 15-20% proti vnitřnímu faktoru ■ proti štítné žláze 56% nepnmy bilirubin LD pokles HGB retikulocyty makrocytoza volný HGB v séru pokles haptoglobinu korpuskulárni extrakorpuskulární osmotická rezistence ery snížená vrozené a získané (jen PNH) podle povahy postižení ery - z poruchy membrány ery ^poruchy metabolismu erytrocytu - z poruchy struktury hemoglobin hereditární sférocy í eliotocvtóza ilSMSttllftllil jnustomatocytóza hereditární akantocytóza paroxysmální noční hemoglobinurj Hemolyti orucho ■ snížená aktivita enzymů v ery- zkrácené přežívání ery ■ genetické odchylky- bodové mutace, inzerce, delece > defekty enzymů anaerobní glykolýzy- defekt pyruvátkinázy, hexokinázy ^^^ji > defekty enzymů glutationového metabolismu- defekt G-6-PDH, glutationsyntetázy a glutathionreduktázy > defekty enzymů nukletidového metabolismu chy struktury vrozené geneticky podmíněné poruchy primární struktur hemoal. řetězců - hemoalobi > Hemoglobinopatie S > Hemoglobinopatie C > Choroby z Hb D,E > Choroby z nestabilních hemoglobinů > Hemoglobinopatie s hemoglobiny > Hemoglobinopatie s hemoglobiny se zvýšenou afinito ke kyslíku > Thalasemie alfa, beta Thalasemie Thalase mikrocytární hypochromní anémie anizocytoza poikilocytoza, bazofilní tečkování, terčovit erytrocyty, Howell-Jollyho tělísk haptoglobin snížen, zvýš. bili v KD lehká hyper zásobami železa Extr kulár ní hs molvtic - způsobené alloprotilátkami- protilátky namířei proti antigenním strukturám ery \ 1. akutní (intravaskulární) hemolytické^ ^potranef-uzrií reakce ozdní ootransfuzní hemolvtická reakce 3. hemolytické on. novorozence a.sideropenická (IDA) A CD a. sidero blastická thalasémie S-Fe 4 1 T N-1 saturace transfermi! 4 i-N T N-1 S-ferritin (ug/1) 4 (<20) N-1 KD- sideroblasty 1 (< 20%) 1 (< 20%) T (prstenčité) N-1 KD- siderofágy 1-0 N-1 N-1 S-sTfR T N-4 T N-1 Elfo Hb N N N t Hb A2 N-t HbF Extrakorauskulární herno nemie - způsobené autoprotilátkami 1. autoimunní hemolytická anémie s tepelnými protilátkami (70%) 2. autoimunní hemolytická anerfíte*s«^\ chladovými protilátkami (10%) 3. paroxysmální chladová hemoglobinurie (2%) 4. polékové hemolytické anemie (12%) - z chemických a metabolických příčin-Cu, Pb kyslík, jedy, nedostatek fosfátu \ - z infekčních příčin- malárie, leptospiróza -zfyzikálních příčin- popálenin extrakorporální oběr - mikr^^ngiopatické hemolytické anémie Her ^reditá] Tocytóza (valence 20 :100.000 U 95% případu je pozitivní rodinná anamnéz Ikterus častý po narození (30-50%), později variabilní, podobně jako anemie \ - hemolytické krize (ikterus, horečka, bolesti břicha) Splenomegalie u 75 % - bez hepatomegalie _ ^ Bilirubinová lithiáza v dospělosti u 40-80 % igM často monoklonální váží komplement intravaskulární hemolýza [HA s tepelný klinická mam látkami klinické formy různé - mirna anémie .... m - až fatálni fulminantní hemolýz nevysvětlená horečka, bolest břicha, bolest tromboflebitida gativní Trombotická trombocytopenická purpu TTP, m.Moschkowitz (1924)^\ ko-uremickv svndrom. HUS CM Syndrom HELLP u těhotných že 9m9 Destičkové tromby v mikrocirkulaci - vWF + trombocyty + malé množství fibrinb - terminální arterioly a kapiláry - subendoteliální hyalinní depozita - ndfmálníJnJadJjny koagulačních faktorů - konzumpční trombocytopenie Mechanická hemolýza, PAT negativní - schistocyty v periferní krvi mají sníženou deformabi vonWillebrand multimerní protein, syntetizovaný a skladovaný v eliálních buňkách poškozené endoteliální buňky uvolňují velké multimery vWF do krve - za normálních okolností jsou štěpené metaloprot ADAMTS13 ^^^O itěpené metaloproteázou šinv narv .q TTP'Í fôficit metaloproteázy (u většiny pac. s TTP) - familiární získaný o inhibující protilátka o uvolnění velkého množství multimerů endoteliálních buněk z poškozených TTP / HU říznaková ne bocytopeni horečka kutní selhání ledvin neurologická Symptomatologie TP / HUS charakteristika syndro M rr: ladv věk: or 42 roků (18-72 íve zdraví jed i n akutní začátek chorob Ol v .většina úmrtí nastává do 48 hodin A pli selhání hematopoetických kmenových buněk ve své sti sebeobnovy a udržování konstantního oolu kmenových buněk hypocelularita kostní dřeně periferní cytopenie imunitní mechanismy- inhibice T-lymfocyty protilátkami nebo lymfokiny chronické selhání kostní dřeně - liší se od agranulocytolj^B - liší se od čisté aolázie červené řad prázdná / tuková kostní dřeň nízké procento CD34+ buněk v KD nízký počet kolonií při kultivaci Aplastické anémie - dělení podle vzniku coniho, Blackfanov Diamondova) získané: idiopatické sekundární - velmi těžká aplastická anémie á forma aplastické ane nálezy v periferní krvi □ granulocyty / ombocyty <,20x Diferenciální diagnóza ké a ní leukémie lodysplastický syndro perniciozní anemie paroxyzmální noční hemoglobinur Fanconiho vrozená anemie itní cvtooenie http: //telemedicina. med. muni. cz/telehematologie/