OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Základy klinické cytogenetiky II Mgr.Hanáková OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno TYPY CHROMOSOMOVÝCH ABERACÍ - VYŠETŘENÍ VROZENÝCH CHROMOSOMOVÝCH ABERACÍ – prenatální a postnatální vyšetření - VYŠETŘENÍ ZÍSKANÝCH CHROMOSOMOVÝCH ABERACÍ (vznikajících v důsledku působení mutagenních faktorů prostředí na člověka) – postnatální vyšetření IHOK FN BRNO - VYŠETŘENÍ ZÍSKANÝCH CHROMOSOMOVÝCH ABERACÍ (u onkologických onemocnění) vyšetření z kostní dřeně a tkáně solidních tumorů OLG FN BRNO OLG FN BRNO OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE patologické změny na chromosomech OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) •významně se podílejí na mnoha případech poruch reprodukce, vrozených malformací, mentálních retardací, vývojových vad •cytogenetické poruchy jsou přítomny přibližně u 0,6% živě narozených dětí OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMOVÉ ABNORMALITY (ABERACE) •vrozené chromosomové aberace (VCA) • (vyšetření karyotypu) – početní • - strukturní • prenatální a postnatální stanovení karyotypu • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu chromosomů •abnormality počtu chromosomů • • - polyploidie – abnormality počtu chromosomových sad • - počet chromosomů v jádrech somatických buněk • je více než dvojnásobkem haploidního počtu (n = 23) • (triploidie 3n= 69, tetraploidie 4n = 92) • většinou pouze u plodů (samovolné aborty) • • - aneuploidie – nejčastější a klinicky velmi významný • typ chromosomových poruch • - abnormality počtu chromosomů v páru • - tento stav je vždy spojen s poruchou • fyzického nebo mentálního vývoje • • • • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu chromosomů aneuploidie •trisomie – nejčastější porucha • (přítomnost nadbytečného chromosomu v páru) • • - trisomie autosomů (trisomie celého chromosomu • je jen vzácně slučitelná se životem) • - Downův syndrom 47,XX,+21 47,XY, +21 • - Edwardsův syndrom 47,XX,+18 47,XY, +18 • - Patauův syndrom 47,XX, +13 47,XY, +13 • - syndrom Rethore 47,XY, +9 47,XY,+9 • - Warkanyho syndrom 47,XX,+8/46,XX nebo • 47,XY,+8/46,XY - vždy v mozaice • - trisomie gonosomů (fenotypové důsledky jsou méně • závažné než u trisomie autosomů) • - Klinefelterův syndrom 47,XXY (muž) • - další syndromy • • • • • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu autosomů Downův syndrom •Downův syndrom 47, XX, +21 – volná trisomie Down OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu autosomů Edwardsův syndrom •Edwardsův syndrom 47,XY,+18 Edwards OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu autosomů Patauův syndrom •Patauův syndrom 47,XY,+13 Patau OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu autosomů syndrom Rethore •syndrom Rethore 47,XY,+9 +9 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu autosomů syndrom Warkany •Warkanyho syndrom 47,XX,+8/46,XX • vždy v mozaice +8 +8 norm OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu gonosomů Klinefelterův syndrom •Klinefelterův syndrom 47,XXY Klinefeltr OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu gonosomů méně časté nálezy Novák Stojanová Ryšánek aberace gonosomů jsou tolerovány lépe než podobné aberace u autosomů (týká se početních i strukturních aberací) 47,XXX 47,XYY 48,XXYY OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu chromosomů aneuploidie •monosomie – méně častá porucha • (chybění chromosomu v páru) • - monosomie gonosomu X (Turnerův syndrom) • 45,X (žena) • častý výskyt • - monosomie autosomů – výjimečně se vyskytující • porucha, slučitelná se životem jen u některých • chromosomů a to v mozaice (v těle jedince mohou • být přítomny 2 nebo více buněčné linie s různou • chromosomovou sestavou, např. linie normální • s linií s monosomií chromosomu č.18) • 45,XX,-18[10]/46,XX,r(18)[190] • • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) abnormality počtu gonosomů Turnerův syndrom •Turnerův syndrom 45,X turner OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VZNIK POČETNÍCH VCA de novo OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno MEIÓZA •typ buněčného dělení, při kterém • z diploidních zárodečných buněk (primárních oocytů a primárních spermatocytů) vznikají haploidní gamety • • • • z 1 diploidní zárodečné buňky • vzniknou 4 haploidní gamety • 1 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno MEIÓZA r OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno PORUCHY V MEIÓZE •meiotická nondisjunkce - porucha rozchodu páru chromosomů • v anafázi meiózy I nebo II (většinou v průběhu meiózy I) •důsledkem nondisjunkce je aneuploidie – abnormální počet chromosomů v chromosomovém páru v karyotypu - absence chromosomu nebo přítomnost nadbytečného chromosomu •oba chromosomy v páru v anafázi meiotického dělení přemístí • ke stejnému pólu místo aby segregovaly k opačným pólům dělícího vřeténka •nejčastější mutační mechanismus našeho druhu • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno PORUCHY ROZCHODU CHROMOSOMŮ V MEIÓZE z OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby •méně časté než aneuploidie •změna struktury chromosomů (autosomů i gonosomů) •podmínkou je vznik zlomů na chromosomech •metodami klasické cytogenetiky (ve světelném mikroskopu) lze na chromosomech rozlišit pouze strukturní změny • o určité velikosti (>5-10Mb) •změny menší lze detekovat metodami s vyšší rozlišovací schopností – metodami molekulární cytogenetiky • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokace •translokace – nejčastější ze strukturních aberací • (výskyt možný u všech chromosomů), • předpokladem je vznik dvou zlomů, • každý na jednom chromosomu • reciproké translokace – • výměny chromosomových segmentů • mezi dvěma, zpravidla nehomologními, • chromosomy • robertsonovské translokace – • 2 akrocentrické chromosomy • fúzují v oblasti centromery • a ztrácejí svá krátká • raménka (ztráta nemá vliv na • fenotyp), vznik zlomů v oblasti centromery • • vznik rob bal transl reciproké translokace se vyskytují s frekvencí přibližně 1:600 novorozenců OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno t(1;15) - 1 VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokace • reciproká translokace t(1;15) •výměna koncových úseků chromosomů t(1;15)-15 chr 1 vzor 2 chr 15 vzor 2 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby reciproká translokace t(1;15) •46,XX,t(1;15)(q12;q22) Habánová OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokace •robertsonovská translokace der(13;14) •(derivovaný chromosom) rob 13;14 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby robertsonovská translokace •45,XX,der(13;14)(q10;q10) Osičková OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokační forma Downova syndromu •45,XX,der(21;21)(q10;q10) 46,XY,der(21;21)(q10;q10),+21 Lenertová Kříž fenotyp normální potomek rodič postižený OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokační forma Downova syndromu • 45,XX,der(14;21)(q10;q10) 46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21 Nedbalová Gábor potomek rodič OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inverze •inverze – na jednom chromosomu vzniknou 2 zlomy, segment • mezi nimi se otočí o 180° a opět se začlení • do chromosomu • paracentrická inverze – • oba zlomy jsou na stejném raménku, • úsek nezahrnuje centromeru • • pericentrická inverze – • na každém raménku je jeden zlom, • invertovaný úsek zahrnuje • centromeru • (změna polohy centrometry – změna • morfologie chromosomu) • • • inv parac bez gam inv peric bez gam OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inverze •pericentrická inverze inv(8) inv(8) a OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inverze •46,XX,inv(8)(p23.1?q23?) Juhásová OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inverze •46,X,inv(Y) Dvořák souvislost s poruchami fertility u mužů OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inverze •paracentrická inverze inv(1) inv 1, paracentr chr 1 vzor 2 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inverze •46,XX,inv(1)(q21q32) Miklášov OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby delece •delece – vznik zlomů a ztráta úseku chromosomu, • který způsobuje vznik nebalancovaného karyotypu • (parciální monosomie) – na 1 chromosomu v páru úsek • přítomen je, na druhém chybí • • terminální delece –vznik jednoho zlomu, • ztráta koncového úseku chromosomu • • intersticiální delece –vznik dvou zlomů, • ztráta segmentu uloženého mezi • centromerou a terminální částí • • incidence cytogeneticky pozorovatelných delecí • je asi 1:700 živě narozených dětí • interstic delece term delece OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby delece • terminální delece del (5p) •syndrom Cri du chat (syndrom kočičího křiku) del 5pter chr 5 vzor 2 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby delece •46,XX,del(5)(p14.1) Křížová OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby delece •Další důležité deleční syndromy: • •- Wolf – Hirschhornův syndrom – 46,XX,del(4p) / 46,XY,del(4p) • delece části 4p -De Grouchy syndrom – 46,XX,del(18p) / 46,XY,del(18p) • delece části 18p nebo celého 18p • (nebo i části 18q) • 18-ky Hruška výřez Marta2 18-ky Sanitrák Marta1 4p- 4 některé delece nemusí souviset s fenotypem, který je zařazen do kategorie syndrom (málo častý výskyt) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby delece •delece Y – často souvisí se sterilitou u mužů Krause mohou být i mikrodelece (nelze nalézt metodami klasické cytogenetiky) – delece oblastí AZF na Yq OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby delece •46,XX,del(Xp) Brhelová fenotyp podobný Turnerovu syndromu (klíčový význam – chybění Xp) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inzerce •inzerce – nereciproký typ translokace • - segment z jednoho chromosomu je odstraněn • a vložen do jiného chromosomu buď ve své • původní orientaci nebo opačné • - k jejich vzniku jsou potřeba 3 body zlomu, 2 na • jednom chromosomu a 1 na druhém • - jsou poměrně vzácné (1:80000) • - hrozí vznik nebalancovaných gamet a narození • abnormálních potomků vznik ins OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inzerce •inzerce úseku chromosomu č. 14 do chromosomu č. 6 ins 6,14 (6) ins 6,14 (14) karyotyp probanda 46,XY,ins (6;14), de novo 6d 14g OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby inzerce •46,XY,ins(6;14)(p24;q13q22) Pospíšil OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby duplikace •duplikace – nadbytečný chromosomový segment, který • způsobuje vznik nebalancovaného karyotypu • (parciální trisomie) • - bývají méně nebezpečné než delece • • - vznik de novo • v důsledku • nerovnoměrného • crossing overu • • • • duplikace segmentu • dup(6) • chr 6 vzor 2 dup správné Dočkalová 06 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby duplikace •46,XX,dup(6)(q22q23) Dočkalová OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby neobvyklé typy chromosomů • marker chromosomy • – malé chromosomy (s centromerou), • často v mozaice, obtížně identifikovatelné • (mohou být vrozené nebo kultivačního původu) • • • • kruhové chromosomy • (ring chromosomy) • – na obou koncích chromosomu • vzniknou zlomy, dojde ke • ztrátě koncových úseků, zbytek • chromosomu se spojí • - jsou poměrně vzácné, ale byly zjištěny • u všech lidských chromosomů • ring Heb 6 vznik ringu marker Maršán marker Kocáb otec marker Kocáb děcko marker Pospíšil marker Prosová marker Řepková marker chromosomy představují nadbytečný genetický materiál v karyotypu OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby ring chromosom •46,XX,r(18) Hebnarová OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby marker chromosom •47,XX,+mar Řepková OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby neobvyklé typy chromosomů • izoXq • izochromosomy – metacentrické chromosomy, jejichž 1 raménko chybí a druhé je duplikováno (parciální monosomie 1 raménka a parciální trisomie 2. raménka) • podstata tvorby izochromosomu není přesně známa, jsou popsány alespoň 2 mechanismy: - porucha dělení centromery (příčné), následné dosyntetizování celého raménka v S fázi buněčného cyklu - - - - - - - - výměna celého raménka izo vznik OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby izochromosom •46,X,i(Xq) Virágová fenotyp podobný Turnerovu syndromu (klíčový význam – chybění Xp) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby izochromosom •46,X,i(Xq),i(Xq) Gorčíková OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby neobvyklé typy chromosomů •dicentrické chromosomy • (robertsonovská translokace) • - na dvou chromosomech dojde • ke zlomu • - vznikne dicentrický chromosom • fúzí úseků s centromerou • a acentrický fragment • spojením úseků bez centromery • •dicentrické chromosomy • (izochromosomy) • viz mechanismus vzniku izochromosomů • • acentr, dicentr dic 13,14 bez šipky robertsonovské translokace, izochromosomy Stará idic (Xq) dic (13;14) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby dicentrický chromosom •46,XY,dic(13;14)(q11;q11) Stanovský Stará 46,X,idic(Xq) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby derivovaný chromosom •robertsonovská translokace • • •chromosom u nebalancovaného potomka rodičů – nositelů • balancované přestavby • • • • •chromosom se změněnou strukturou oproti normě rob 13;14 Škrdlová 16 Škrdlová 21 16 21 karyotyp matky 46,XX,t(16;21) dítě s nebalancovaným karyotypem 46,XY,der(21)t(16;21)mat Škrdlová 21 21 Kuchyňka vzory chromosomy 46,X,der(Y) Yq Yq 45,XX,der(13;14) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VZNIK STRUKTURNÍCH VCA de novo OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno MEIÓZA r rekombinační mutace (poruchy v procesu crossing overu – při výměně genetického materiálu mezi homologními chromosomy v meióze) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno KARYOTYP BALANCOVANÝ (genetický materiál nechybí ani nepřebývá) - balancované strukturní přestavby (translokace, inverze) KARYOTYP NEBALANCOVANÝ (část genetického materiálu chybí a část přebývá, event. je možné pouze chybění nebo pouze nadbytek genetického materiálu) - nebalancované strukturní přestavby (nebalancovaní potomci rodičů s balancovanou přestavbou, delece, duplikace vzniklá de novo) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) karyotyp balancovaný/nebalancovaný strukturní aberace balancovaný karyotyp– genetický materiál v buněčném jádře nechybí ani nepřebývá, ale může být jinak organizován (přestavby) nebalancovaný karyotyp – genetický materiál v buněčném jádře - chybí i přebývá - nebo pouze chybí či pouze přebývá OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) karyotyp balancovaný/nebalancovaný strukturní aberace Nebalancovaný genetický materiál – u potomků rodičů s balancovanou chromosomovou přestavbou OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) - příklady strukturní změny – balancované přestavby – např. reciproká translokace balancovaný karyotyp Hitra 46,XY,t(5;19)(q15;p12) nositelé vrozených balancovaných přestaveb většinou nemají žádné změny fenotypu OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní změny – vztah mezi balancovanou a zděděnou formou nebalancované přestavby – přenos na potomky - reciproká translokace, inverze •translokace a pericentrické inverze u svých nositelů většinou nezpůsobují abnormální fenotyp •vysoké riziko vzniku nebalancovaných gamet – samovolné aborty •narození postižených dětí (nebalancovaný karyotyp - parciální monosomie jednoho a parciální trisomie druhého chromosomu) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokace a inverze •translokace a pericentrická inverze u svých nositelů většinou •nezpůsobují abnormální fenotyp, ale jsou spjaty s rizikem •vzniku nebalancovaných gamet a narození postižených •potomků • • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní přestavby translokace a inverze img110 a schemata vzniku gamet s balancovanou a nebalancovanou chromosomovou sestavou u nosičů balancovaných přestaveb – reciproké translokace a inverze OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní změny – vztah mezi balancovanou a zděděnou formou nebalancované přestavby – přenos na potomky - reciproká translokace, inverze Možné typy gamet rodiče s balancovanou translokací : - bez přestavby (normální haploidní sada chromosomů) - s balancovanou přestavbou (oba translokované chromosomy) - s nebalancovanou přestavbou (1 část translokace - chybí část jednoho chromosomu, přebývá část druhého chromosomu) !!!!!!!!!!!! - Zygota (embryo), při jejichž vzniku se uplatnila gameta : - s normální chromosomovou sestavou: velká pravděpodobnost narození zdravého potomka, který nenese balancovanou přestavbu v karyotypu - s balancovanou přestavbou lze očekávat narození zdravého potomka – nosiče balancované přestavby - s nebalancovaným genetickým materiálem: parciální monosomie jednoho, parciální trisomie druhého chromosomu - OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní změny – např. translokace - derivovaný chromosom vztah mezi balancovaným karyotypem a zděděnou formou nebalancovaného karyotypu • dítě s nebalancovaným • karyotypem • 46,XY,der(21)t(16;21)mat •nebalancovaný karyotyp (parciální monosomie jednoho a parciální trisomie •druhého chromosomu) – potomek rodiče – nositele balancované translokace Škrdlová 16 Škrdlová 21 karyotyp matky 46,XX,t(16;21) chromosomy, které se zúčastnily translokace 21 16 21 Škrdlová 21 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno •46,XX,t(16;21)(q22;q22.1) 46,XY,der(21)t(16;21)(q22;q22.1)mat • Škrdlová Škrdla rodič potomek VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní změny – např. translokace - derivovaný chromosom vztah mezi balancovaným karyotypem a zděděnou formou nebalancovaného karyotypu OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) karyotyp balancovaný/nebalancovaný strukturní aberace Nebalancovaný genetický materiál – vznik de novo OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) strukturní změny – nebalancované aberace – např. koncová delece de novo • 46,XX,del(5)(p14.1) • syndrom Cri du Chat Křížová G-pruhování chromosomů (klasická cytogenetika) potomek rodičů s normálním karyotypem OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) MOZAICISMUS •má – li osoba chromosomovou abnormalitu, bývá většinou aberace přítomna ve všech jejích buňkách •mozaicismus = v těle jedince jsou přítomny 2 nebo více linie buněk s odlišnou chromosomovou konstitucí • - nejčastější výskyt mozaiky gonosomů • 45,X[6]/47,XXX[4]/46,XX[190] • - zřídka mozaika autosomů • - např. linie s normálním karyotypem s linií s monosomií • chromosomu č.18 45,XX,-18[10]/46,XX[190] • - mozaika linie s normálním karyotypem s linií s Downovým syndromem • 47,XY,+21[172]/46,XY[28] •ve formě mozaiky mohou být přítomny numerické aberace i strukturní přestavby, početní se vyskytují častěji •nejčastější příčinou mozaicismu je nondisjunkce v časném postzygotickém mitotickém dělení (např. ztráta chromosomu č.21 • z buňky zygoty s trisomií tohoto chromosomu) • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) DEFINICE MOZAIKY •Jedinec nebo tkáň obsahuje 2 nebo více geneticky odlišných •buněčných klonů pocházejících z jediné zygoty, které vznikly •v důsledku mutace nebo nondisjunkce na různých úrovních •postzygotického dělení (mitotického dělení). • •(Chiméra – buňky jedince pocházejí z více zygot.) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno • 45,X[6]/46,XX[194] •10-30 mitóz hodnotíme z chromosomů s G-pruhy, zbytek vyšetření metodou FISH •z interfázních jader VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) MOZAICISMUS - gonosomy 46,XX 45,X 3% hraniční patologický nález OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) MOZAICISMUS - význam •je obtížné posoudit význam nálezu mozaiky • - záleží na typu chromosomové abnormality • - význam má % zastoupení linie s patologickým karyotypem • - % zastoupení jednotlivých buněčných linií může být v různých • tkáních rozdílné (vyšetření z periferní krve, stěru z bukální sliznice • pro ověření a porovnání) • • • • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) MOZAICISMUS – prenatální diagnostika •riziko vzniku pseudomozaiky kultivačního původu, potíže při interpretaci (kultivace 2 paralelních kultur, opakovaný odběr) •vyšetření choriových klků – extraembryonální tkáň, častý výskyt mozaikových karyotypů (mitotická nondisjunkce) – diskrepance v nálezech u embrya a extraembryonální tkáni (embryo má kontrolní mechanismy limitující dělení abnormálních buněk, v choriu se abnormální buňky dělí) • • • OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VROZENÉ CHROMOSOMOVÉ ABERACE (VCA) MOZAICISMUS – prenatální diagnostika • • • mozaika CVS – diskrepance v karyotypu embrya a extraembryonální tkáně - vznik mozaiky v blastocystě před diferenciací na embryo a extraembryonální tkáň – mozaika přítomna v obou - vznik mozaiky v pozdějším stádiu v embryu nebo v extraembryonální tkáni (častěji) – mozaika přítomna jen tam, kde vznikla placentární mozaicismus – zdroj falešně pozitivních výsledků OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VZNIK MOZAIKY (vždy de novo, nedědí se) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno •M fáze buněčného cyklu = MITÓZA •postupná kondenzace chromatinu až do maxima •v metafázi, vznik chromosomů (chromosomy tvořeny •dvěma chromatidami) • •oddělení sesterských chromatid v centromeře v anafázi •(chromosomů je dvojnásobný počet a jsou tvořeny •jednou chromatidou) – podélné dělení centromery • •segregace dceřinných chromatid (samostatných •chromosomů), pohybují se k protilehlým pólům buňky •VZNIK MOZAICISMU - SESTERSKÉ CHROMATIDY •SE NEROZEJDOU K OPAČNÝM PÓLŮM •(abnormální rozchod, mitotická nondisjunkce) • •mitóza je dokončena cytokinezí - rozdělením cytoplazmy •původně mateřské buňky za vzniku dvou dceřinných •buněk, jejichž jádra obsahují stejnou genetickou výbavu •jako buňka mateřská (dělení buňky) • • bun cyklus rozchod k pólům rozchod dceřinných chromatid v anafázi mitózy MITÓZA (proces dělení somatických buněk) OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno ROZESTUP SESTERSKÝCH CHROMATID V ANAFÁZI MITÓZY an13 an16 vyrez1 vyrez 2 • M fáze = MITÓZA •chromosomy v anafázi mitózy 12-8 an9 průběh rozchodu chromatid metafázní dvouchromatidový chromosom dva jednochromatidové chromosomy OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno CHROMOSOMY V PÁRU (HOMOLOGNÍ CHROMOSOMY) •jeden chromosom pochází od jednoho, druhý od druhého rodiče •abnormalita s klinickými důsledky (postižení jedince) – chromosomy v páru jsou zděděny od 1 rodiče (uniparentální disomie) – abnormalitu nelze prokázat vyšetřením karyotypu, • ale molekulárně genetickými metodami norm mužský OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno UNIPARENTÁLNÍ DISOMIE (UPD) klinický význam chromosomy v páru zděděny od stejného rodiče genomový imprinting – existují rozdíly v genové expresi mezi alelami, které se nacházejí na chromosomech, zděděných od otce a od matky – jsou důsledkem genomového imprintingu (metylace chromatinu, různý metylační vzor na chromosomu mateřského a otcovského původu, dochází k ovlivnění exprese genů, nedochází ke změně sekvence DNA) – genová exprese párových chromosomů se vzájemně doplňuje, společně se podílejí na vzniku normálního fenotypu jedince - párové chromosomy pocházejí od stejného rodiče – mají stejný metylační vzor – abnormální fenotyp (např. syndrom Prader Willi / Angelman, chromosom 15 – uniparentální disomie simuluje mikrodeleční syndrom, geny se neexprimují buď v důsledku chybění oblasti (delece) nebo zametylování (inaktivace) stejné oblasti na obou párových chromosomech – chybí funkční (nezametylovaná) alela od druhého rodiče) - imprinting je reverzibilní – v germinální linii v procesu vzniku gamet dochází ke změně imprintingu – podle pohlaví rodiče mechanismy vzniku – „trisomy rescue“ (ztráta nadbytečného chromosomu v buňkách embrya), „monosomy rescue“ (duplikace přítomného chromosomu) nemendelovská dědičnost OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno VÝZNAM VYŠETŘENÍ VCA - objasnit příčinu zdravotních potíží pacienta - stanovit prognózu onemocnění, nabídnout pacientovi možnosti léčby a péče - prevence výskytu vrozených chromosomových aberací v rodině VCA léčbou nevymizí OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno Doporučená literatura •Klinická genetika, Thompson 2001 •Základy klinickej genetiky, Sršeň, Sršňová 1995 •Základy lékařské genetiky, Pritchard, Korf 2003 OLG_obloha dnbrno logo-FNB logo-MU Vytvořilo Oddělení lékařské genetiky FN Brno chromozomy Děkuji za pozornost