Obrázek1 SvAnna Úvod do antimikrobiální terapie 1 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko LF MU a FN u sv. Anny v Brně 6. 3. 2012 n - Antibiotická politika, nová doporučení a směrnice v Evropě, v České republice i v naší nemocnici n - Nejvýznamnější problémy antibiotické rezistence v současnosti n nRenata Tejkalová nAntibiotické středisko nMikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně, n n n a stejně jsou to mikrobi, kdo budou mít poslední slovo… Louis Pasteur Narůstající bakteriální rezistence •Závažný celosvětový problém (aktivity ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) a WHO •Doporučení pro členské země Evropské unie zavedení Národních programů s cílem zabránit dalšímu vzestupu ATB rezistence omezením nadužívání ATB a opatřeními zabraňujícími šíření multirezisentních kmenů (multisektorový charakter, oblast humánní i veterinární) •Multirezistentní kmeny původci závažných infekcí i pouhá kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) •Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ •Vývoj nových antibiotik zaostává • • Příčiny vzniku a šíření bakteriální rezistence n- Selekční tlak antibiotik n n- Rekombinační procesy vedoucí k výměně genetického materiálu bakterií n n- Klonální, horizontální šíření identického multirezistentního kmene Antibiotická politika (def. WHO) nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n nAntibiotická politika je souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání antibiotik ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektivní léčby a profylaxe s maximálním omezením vzestupu antibiotické rezistence n nSmyslem je dlouhodobé zachování co nejširších možností účinné a bezpečné léčby infekcí Česká republika nLokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) nNárodní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ nČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nMZ – pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) (na doporučení expertů WHO a ECDC). 18.12 2009 Věstník MZ č.9/2009 – o usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). n Činnost NAP je uskutečňována Akčními plány: n Akční plán Národního programu ATB politiky 2006,2007: n -- Intervence ve prospěch snížení rezistence k chinolonům n -- Plošná intervence ve prospěch zlepšení antibiotické preskripce v primární pediatrické péči n --Vzdělávací intervence ve prospěch kontroly výskytu MRSA nAkční plán Národního programu ATB politiky 2008,2009: n --ATB rezistence a organizace ATB středisek, legislativa ,kontrola šíření multirezistentních mikroorganismů) n Národní antibiotický program v ČR n18.12. 2009 Věstník MZ č.9/2009 – usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). n nAkční plán pro r. 2010 - 2013 zahrnuje 10 bodů základních priorit (surveillance ATB rezistence, spotřeba ATB, dop. postupy, kvalita užívání ATB, racionální proskripce, implementace nemocničních ATB programů, mediální kampaně, infrastruktura NAP, agenda infekcí spojených se zdrav. péčí aj.) n n18.11.- Evropský antibiotický den- EAAD (European Antibiotic Awareness Day)-mediální kampaň zaměřená na bakteriální rezistenci a antibiotika n Doporučené postupy (ČLS JEP) (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nKonsensus používání antibiotik I. Penicilinová antibiotika. nKonsensus používání antibiotik II. Makrolidová antibiotika nKonsensus používání antibiotik III. Chinolony nDoporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních infekcí ledvin a močových cest v primární péči n Doporučený postup pro kontrolu výskytu kmenů Staphylococcus aureus rezistentních k oxacilinu (MRSA) a s jinou nebezpečnou antibiotickou rezistencí ve zdravotnických zařízeních n Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních respiračních infekcí v primární péči Priority Národního programu antibiotické politiky nVycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU nSurveillance ATB rezistence – PSMR (vedoucí AS) , centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARSS)- Ve FNUSA od 1.1. 09 čtvrtletní statistka vybraných rezistentních kmenů, nová směrnice nSurveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) Ve FNUSA od 1.1. 09 ke čtvrtletní statistice spotřeba ATB po klinikách nOvlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy-mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty nVzdělávání odborné i laické veřejnosti Ve FNUSA přednášky na klinikách 1x ročně nKontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové Pracovní skupiny pro NI Ve FNUSA od 1.1. 09 tým pro NN schůzky 1x za čtvrt roku Základní principy antibiotické politiky n• omezení používání antibiotik na léčbu infekcí n• omezení profylaktického používání na nezbytné situace n• zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické n• eliminace nevhodně nebo chybně indikované léčby n• eliminace nevhodné nebo chybné volby antibiotika n• eliminace chybného dávkování a délky podávání EARS-Net www.ears-net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) n- nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence n- mezinárodní síť národních systémů surveillance antibiotické rezistence u nejčastěji se vyskytujících invazivních bakterií na území Evropy n- původně vznikl na popud Evropské komise jako holandská iniciativa, v letech 1999 - 2009 jako EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) n- od r. 2010 přešel pod ECDC jako EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network n EARS-Net www.ears-net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) n Cíle: n n Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence n n Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): n Staphylococcus aureus n Streptococcus pneumoniae n Escherichia coli n Enterococcus faecalis/faecium n Klebsiella pneumoniae n Pseudomonas aeruginosa n Staphylococcus aureus -MRSA 2005 13% 2010 13% Reserved Reserved mrsa 2000-2005 Enterococcus faecium - VRE 2005 14% 2010 5% Reserved Reserved Gramnegativní bakterie n ns produkcí širokospektrých betalaktamáz plazmidově i chromozomálně kódovaných ns rezistencí na karbapenemy ns rezistencí na fluorochinolony ns rezistencí na aminoglykosidy n Rezistence bakterií je způsobena řadou odlišných mechanismů nProdukcí bakteriálních enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu ATB n nAlterací bakteriální stěny vedoucí ke snížení její permeability n nModifikací cílových míst ATB n nZvýšeným vylučováním ATB z bakteriálních buněk (bakteriální eflux) jako prevence jeho intracelulární kumulace n n Enzymy/proteiny zodpovědné za rezistenci u G- tyček n1. b -laktamázy n n2. Aminoglykosidové transferázy, Rmt C n n3. Qnr (rezistence k fluorochinolonům) n n4. ADP ribosyltransferázy (rifampicin) n Betalaktamázy gramnegativních bakterií n- ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) n plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, inhibovatelné k. klavulanovou n n - Amp C cefalosporinázy n chromozomálně kódované betalaktamázy enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, neinhibovatelné k. klavulanovou n n- Karbapenemázy n - MBL (metalo-b-laktamázy) n hydrolyzují všechny b-laktamy (včetně karbapenemů) kromě aztreonamu n - KPC karbapenemázy (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) hydrolyzují všechny b -laktamy n n Escherichia coli a cefalosporiny 2005 2% 2010 11% Reserved Reserved Klebsiella pneumoniae a cefalosporiny 2005 32%, 2010 52% Reserved Klebsiella pneumoniae a fluorochinolony 2005 38% 2010 59% Reserved Reserved Pseudomonas aeruginosa ceftazidim 2010 29% piperacilin/tazobactam 2010 28% karbapenemy 2010 36% Reserved Reserved Reserved Karbapenemázy Bez názvu Klebsiella pneumoniae a karbapenemy 2010 0,5% Reserved Rok 2010: Řecko 50%, Itálie 15%, Maďarsko 5% Reserved Země s endemickým výskytem karbapenemáz n- Indie, Pákistán, Turecko, Izrael n- Řecko, Itálie, Španělsko n- Egypt, Maroko, Tunisko, Libye n- východní pobřeží USA n- Kolumbie, Brazílie n n nV České republice byl ve spolupráci s PSMR vytvořen Konsensuální dokument pro aktivní vyhledávání producentů karbapenemáz. Vychází z doporučení, která vedla ke snížení producentů karbapenemáz (Polsko, Izrael) a je v souladu s opatřeními v USA n (Výskyt multirezistentních gramnegativních bakterií v českých nemocnicích - upozornění na problém šíření bakterií produkujících transferabilní karbapenemázy) n http://www.szu.cz/doporuceni-k-aktivni-surveillance) n nStandartním vyšetřením citlivosti nelze u pseudomonád i jiných G- bakterií s jistotou produkci MBL a KPC odlišit od rezistence ke karbapenemům způsobené snížením permeability buněčné stěny, proto je nezbytné podezřelé kmeny odesílat do NRL n Antibiotikum-definice nSubstance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. n Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. n Antiinfektiva: antibiotika n antivirotika n antimykotika n antiparazitika n nAntibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci n Antibiotika na) Všechny léky působí na organismus člověka, npouze ATB působí na mikroby (a lidský metabolismus míjí). n nb) Soustavné podávání ATB vede k rozvoji rezistence na postupné ztrátě účinku. n nc) Rozdíl v přístupu k indikaci léčby n kritéria pro podávání běžných léků: benefit : risk (+ cost) n n kritéria pro podávání ATB: nejen hledisko pacienta, n ale i hledisko populace Mechanismus účinku nRůst a množení mikrobů je podmíněno řetězem nstavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou nzískávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. nJestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, nreakce se zastaví. n nAntiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, nkteré vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, nkteré zastaví, což vede k smrti bakterií. Třídění ATB n- přirozená vs. umělá n (ATB vs. chemoterapeutika) n- cidní vs. statická n- podle mechanismu účinku n- podle cílového agens n protistafylokoková, protipseudomonádová… ) n- podle lokalizace infekce n (uroseptika, respirační chinolony) Cidní X statická ATB n nRozdělení je umělé n-plynulá stupnice MBC/MIC n-záleží na druhu bakterie (CMF může být cidní) n-cidní ATB lze použít ve statickém režimu n nRozdělení má didaktický, ale ne praktický význam ! Základní rozdělení podle mechanismu účinku: n npoškození buněčné stěny npostižení nukleových kyselin n (vč. nespecifického poškození) nzásah do funkce ribozómů n nATB: selektivní toxicita pro prokaryonta nÚčinek na makroorganismus – je neutrální nebo nežádoucí (ničení běžné mikroflóry, alergie, toxické účinky) n n n Dělení podle mechanismu účinku nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu B) nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu n n nPrincip: selektivní toxicita vůči prokaryontům Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Rozdělení antibiotik n nA)ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) n beta- laktamy: n peniciliny n cefalosporiny n monobaktamy n karbapenemy n glykopeptidy n nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny peptidoglykanu ( n beta- laktamy - n glykopeptidy n nB) ATB inhibující metabolismus DNA n (fluoro)chinolony n rifampicin n nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik n n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA n nC) ATB inhibující proteosyntézu n makrolidy (+ azalidy + ketolidy) n linkosamidy n tetracykliny n chloramfenikol n oxazolidinony n + aminoglykosidy n nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy nE) ATB poškozující buněčnou membránu ketolidy) Rozdělení antibiotik n nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu n nD) ATB inhibující metabolické dráhy n - inhibice syntézy kyseliny listové n sulfonamidy n trimetoprim n - nespecifické inhibitory ( redox reakce) n nitroimidazoly n nitrofurantoin n nE) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik nA) ATB inhibující syntézu buněčné stěny nB) ATB inhibující metabolismus DNA nC) ATB inhibující proteosyntézu nD) ATB inhibující různé metabolické dráhy n nE) ATB poškozující buněčnou membránu n peptidováATB n (kolistin)lipopeptidy(daptomycin) Proč testovat antimikrobní citlivost in vitro ? nPředpoklad klinické účinnosti - volba optimálního přípravku nZnalost trendů ve vývoji rezistence nEpidemiologický význam (sledování NN) nOdhad mechanismů rezistence n interpretativní přístupy (čtení) nVazba na PK a PD parametry (MIC) n Hlavní metody testování citlivosti nKvalitativní : disková difusní metoda nKvantitativní : -diluční metody (agar, bujón) -diluční mikrometoda (MIC) -E-test - - n Testování citlivosti k antibiotikům (disková difusní metoda) Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) MAC468 Testování citlivosti k antibiotikům E-test Diskově difusní metoda nVýhody : -technická jednoduchost, cenová dostupnost, srozumitelná interpretace výsledku, flexibilita testovaných antibiotik - n• Nevýhody : -rozdílné požadavky na testovací média, inkubační atmosféru, délku inkubace… (S.maltophilia, Bacillus spp. …) -nízká citlivost pro určení některých závažných fenotypů R ( VISA, MRSA, VanB… -vyšší nároky na standardizaci -kvalitativní hodnocení - MIC X MBC n- Minimální inhibiční koncentrace n nejnižší koncentrace látky schopná způsobit n inhibici růstu testované bakteriální monokultury n (v mg/l = μg/ml) – bez viditelného růstu po 16- n 20 h inkubace při 35 0C n n- Minimální baktericidní koncentrace BC – nejnižší koncentrace ((mg/l = μg/ml) schopná usmrtit 99,9 % příslušné bakteriální populace v daném inokulu (za stejných podmínek jako MIC) n n Výsledky testování a jejich interpretce nCitlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R nStředně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení dávky) nRezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Hraniční koncentrace =„Breakpoints“ (BP) nDefinované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li nMIC pro daný kmen kategorii C, R event.SC n n(ampicilin AMP 10 ≥ 22 ≤ 18) n C SC R 4 16 mg/l 0,12 mg/l Hlavní zdroje pro vytváření BP -Distribuce citlivosti (rezistence) pro daný bakteriální druh a příslušné antibiotikum – mikrobiologické BP - -Farmakologické vlastnosti přípravku – farmakologické BP - n- Data o klinické účinnosti nCLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibilty Testing) n nEUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing Antibiotická rezistence bakterií n - Rezistence je stále složitější problém n - V poslední době se na rezistenci podílí n – více mechanizmů n – více bakterií n nSprávná interpretace výsledků vyšetření citlivosti vyžaduje více znalostí Interpretace: n nA. Existují klinické důkazy, že hlášení výsledku vyšetření jako „citlivost k ATB X vede ke klinickému selhání nB. Málo důkazů, jen předpoklad že hlášení výsledku vyšetření jako „citlivost k ATB X vede ke klinickému selhání nC. V současné době důkazy chybí, avšak mikrobiologické údaje umožňují předpokládat, že dané antibiotikum by nemělo být klinicky používáno Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem n- Základní onemocnění, stav imunity n- Farmakologické vlastnosti n- Místo infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice n- Extra x intracelulární baktérie n- Přítomnost biofilmu…