Základy antimikrobiální terapie 2 • Antibiotika, obecné rozdělení, pk/pd parametry, breakpointy, interpretace • • Peniciliny, infekce dýchacích cest • • 5. 3. 2013 • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Antibiotikum-definice •Substance biologického, semisyntetického nebo syntetického původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž potenciálně použitelná k léčbě infekcí. • • Desinficiencia a antiseptika nejsou do této definice zahrnuty. • Antiinfektiva: antibiotika • antivirotika • antimykotika • antiparazitika • •Antibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci • Antibiotika •a) Všechny léky působí na organismus člověka, •pouze ATB působí na mikroby (a lidský metabolismus míjí). • •b) Soustavné podávání ATB vede k rozvoji rezistence •a postupné ztrátě účinku. • •c) Rozdíl v přístupu k indikaci léčby • kritéria pro podávání běžných léků: benefit : risk (+ cost) • • kritéria pro podávání ATB: nejen hledisko pacienta, • ale i hledisko populace Mechanismus účinku •Růst a množení mikrobů je podmíněno řetězem •stavebních reakcí, při nichž základní substráty jsou •získávány z okolí a syntézy jsou řízeny enzymy. •Jestliže je některá součást nahrazena nesprávnou, •reakce se zastaví. • •Antiinfektiva jsou právě takovými „náhradami“, •které vstupují do různých mikrobiálních stavebních dějů, •které zastaví, což vede k smrti bakterií. Třídění ATB •- přirozená vs. umělá • (ATB vs. chemoterapeutika) •- cidní vs. statická •- podle mechanismu účinku •- podle cílového agens • protistafylokoková, protipseudomonádová… ) •- podle lokalizace infekce • (uroseptika, respirační chinolony) Rozdělení ATB podle Pk/Pd • baktericidní statická • AMG, VAN FQ LIN, MAC AZI • β-laktamy RIF CMF, TET • COL COT • • jen ECT dobrý průnik (ICT, povrch sliznic) • • akutní a těžké chronické a povrchové • infekce infekce Pk/Pd: beta-laktamová ATB • • AMO/CLA 3x 625 mg • • účinek úměrný T>MIC, PAE není • pokrýt celou dobu podávání, dodržovat intervaly Pk/Pd u AMG: „once daily dosing“ • účinek ~ cmax, PAE ~ cmax, toxicita ~ době Většina ostatních ATB •a) Rozhoduje celková denní dávka Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu B) •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • • •Princip: selektivní toxicita vůči prokaryontům Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Rozdělení antibiotik • •A)ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta- laktamy: • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy • •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik • •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny peptidoglykanu ( • beta- laktamy - • glykopeptidy • •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin • •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu peptidoglykanu) Rozdělení antibiotik • • •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny •B) ATB inhibující metabolismus DNA • •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy (+ azalidy + ketolidy) • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy • •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu ketolidy) Rozdělení antibiotik • •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu • •D) ATB inhibující metabolické dráhy • - inhibice syntézy kyseliny listové • sulfonamidy • trimetoprim • - nespecifické inhibitory ( redox reakce) • nitroimidazoly • nitrofurantoin • •E) ATB poškozující buněčnou membránu Rozdělení antibiotik •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy • •E) ATB poškozující buněčnou membránu • peptidováATB • (kolistin)lipopeptidy(daptomycin) Hlavní metody testování citlivosti •Kvalitativní : disková difusní metoda •Kvantitativní : -diluční mikrometoda (MIC) -E-test - - • Proč testovat antimikrobní citlivost in vitro ? •Předpoklad klinické účinnosti - volba optimálního přípravku •Znalost trendů ve vývoji rezistence •Epidemiologický význam (sledování NN) •Odhad mechanismů rezistence • interpretativní přístupy (čtení) •Vazba na PK a PD parametry (MIC) • Breakpoints •CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibilty Testing) • •EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing Hlavní zdroje pro vytváření BP •Distribuce citlivosti (rezistence) pro daný bakteriální druh a příslušné antibiotikum – mikrobiologické BP • •Farmakologické vlastnosti přípravku – farmakologické BP • • Data o klinické účinnosti Hraniční koncentrace =„Breakpoints“ (BP) •Definované hodnoty koncentrací určující, odpovídá-li •MIC pro daný kmen kategorii C, R event.SC • C R •(ampicilin G-) AMP10μg ≥ 14 < 14 •(ampicilin enterokoky) AMP 2 μg ≥ 10 < 8 • • • C SC R 4 16 mg/l 0,12 mg/l Výsledky testování a jejich interpretce •Citlivý – kategorie přípravků použitelných pro léčbu (po splnění dalších kritérií), bez prokazatelného mechanismu R •Středně citlivý – riziko léčebného selhání, přítomen nízký stupeň přirozené nebo získané R, možnost přizpůsobení (zvýšení dávky) •Rezistentní – terapeutický efekt nepravděpodobný, přítomnost vysoké hladiny přirozené nebo získané R Testování citlivosti k antibiotikům (disková difusní metoda) Testování citlivosti k antibiotikům diluční mikrometoda (MIC) MAC468 Testování citlivosti k antibiotikům E-test Rezistence • necitlivost mikroorganismů k antimikrobiálním látkám 1) 1) • - Primární (přirozená) • - Získaná Rezistence bakterií je způsobena řadou odlišných mechanismů •Produkcí bakteriálních enzymů, které rozrušují nebo modifikují strukturu ATB • •Alterací bakteriální stěny vedoucí ke snížení její permeability (zhoršený průnik antibiotika do buňky) • •Modifikací cílových míst ATB (změna cílové molekuly) • •Zvýšeným vylučováním ATB z bakteriálních buněk (aktivní bakteriální eflux) jako prevence jeho intracelulární kumulace • • Antibiotická rezistence bakterií • - Rezistence je stále složitější problém • - V poslední době se na rezistenci podílí • – více mechanizmů • – více bakterií • •Správná interpretace výsledků vyšetření citlivosti vyžaduje více znalostí Faktory ovlivňující úspěšnost léčby in vitro účinným lékem •- Základní onemocnění, stav imunity •- Farmakologické vlastnosti •- Místo infekce – absces, CNS, bronchiální sliznice •- Extra x intracelulární baktérie •- Přítomnost biofilmu… Obecná strategie antibiotické léčby •Empirická antibiotická terapie •Úvodní (iniciální) antibiotická terapie •Cílená antibiotická terapie •Deeskalační princip 1) Diferenciální diagnostika a zhodnocení závažnosti stavu •Odpovídají klinické příznaky infekčnímu procesu? •Kde infekce probíhá, které orgány jsou postiženy? •Jaká je klinická diagnostika onemocnění? •Jaká je závažnost a dynamika onemocnění? •Je pro vyléčení nezbytná systémová antibiotická terapie? •Je zahájení léčby systémovými antibiotiky neodkladné? 2) Kvalifikovaný odhad etiologie infekce •Lze provést nějaká vyšetření pro upřesnění diagnózy? •Jaká je pravděpodobná etiologie? •Jde o infekci komunitní nebo nozokomiální? •Jaký původce připadá nejspíše v úvahu? •Jsou k dispozici rychlá mikrobiologická vyšetření? 3) Volba antibiotika, dávkování, hodnocení účinku a délka podávání •Jaké antibiotikum je nejvhodnější použít? •Je nutná kombinovaná terapie nebo stačí monoterapie? •Jaký způsob podávání je vhodný? •Jaké dávkování a jaký dávkovací interval zvolit, •Kdy lze očekávat efekt léčby, kdy celý postup přehodnotit? •Jaká je optimální délka léčby? • Hrozby rezistence k ATB • Adaptace mikroorganismů: • •generační čas běžných bakterií je 20-30 minut •generační doba člověka je 20-30 let •→ za lidský život se vystřídá tolik generací bakterií, kolik jich bylo od australopitheka k dnešku! • • rezistence bakterií a hub • rezistence virů • rezistence parazitů Antibiotická politika (def. WHO) •Antibiotika mají ve skupině léčiv unikátní postavení- jejich podání ovlivňuje nejen makroorganismus, ale celou populaci • •Antibiotická politika je souhrn opatření, jejichž cílem je vysoká kvalita používání antibiotik ve smyslu účinné, bezpečné a nákladově efektivní léčby a profylaxe s maximálním omezením vzestupu antibiotické rezistence • •Smyslem je dlouhodobé zachování co nejširších možností účinné a bezpečné léčby infekcí Základní principy antibiotické politiky •• omezení používání antibiotik na léčbu infekcí •• omezení profylaktického používání na nezbytné situace •• zvětšování prostoru cílené léčby na úkor empirické •• eliminace nevhodně nebo chybně indikované léčby •• eliminace nevhodné nebo chybné volby antibiotika •• eliminace chybného dávkování a délky podávání • Peniciliny, infekce dýchacích cest Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Peniciliny •Betalaktamová ATB, původně produkty hub- Penicillium notatum •Struktura - vždy čtyřčlenný betalaktamový kruh, který je •společný všem betalaktamovým antibiotikům. •U penicilinů je spojen thiazolidinovým pětičlenným kruhem aminopenicillansaeure penicilin G penicilin V semisyntetické peniciliny 1960 1957 1948 1947 Od objevu penicilinu ... methicilin 1960 ampicilin 1961 kloxacilin 1963 karbenicilin 1967 pivampicilin 1970 amoxicilin 1973 ... 6-APA 1928 objev penicilinu 1941 1944 začátek používání penicilinu první b-laktamázy 1976 1981 amoxicilinklavulanát kyselina klavulanová Peniciliny •Mechanismus účinku: • • inhibice tvorby buněčné stěny - vazba na PBP (penicilin binding protein, což jsou nosiči enzymů transpeptidázy, transglykosidázy a karboxypeptidázy, které jsou zodpovědné za syntézu peptidoglykanu (součást bakteriální stěny), vazba na PBP irreverzibilní, účinek baktericidní • •Nejpoužívanější antibiotika, baktericidní, rychlý nástup účinku, krátký postantibiotický efekt, netoxická • • Buněčná stěna G+ a G- mikrobů (Mims CA et al: Medical Microbiology. Mosby, 1993) Terapeutické koncentrace antibiotika a vztah k MIC • in vitro: •MIC ATB je měřítkem jeho vnitřní aktivity proti danému patogenu in vitro • in vivo: •in vivo je klinická účinnost ATB ovlivněna farmakokinetikou (PK) a farmakodynamikou (PD) a odpovědí makroorganismu •PK se vztahuje k absorbci, distribuci a eliminaci léčiva, proto určuje časový průběh koncentrací léčiva ve tkáních a těl. tekutinách •PD popisuje vztah mezi koncentrací léčiva v plasmě a farmakologií,resp. toxikologií tj., jeho účinkem • •PK a PD parametry dohromady určují bakteriologický účinek in vivo PK/PD parametry betalaktamů •Betalaktamy vykazují časově závislý účinek usmrcování mikrobů, tj. účinnost je nezávislá na plasmatické koncentraci za předpokladu, že je dosaženo koncentrace nad hodnotou MIC daného mikroba,neboli, velmi vysoké koncentrace mají stejný účinek jako ty těsně nad hodnotou MIC. Takže pro maximální antimikrobní efekt musí být dávkovací režim takový, aby sérové koncentrace převyšovaly hodnotu MIC co možná nejdelší dobu- tato hodnota je měřena jako procento z dávkového intervalu a je vyjádřena jako čas nad MIC •Bakteriologický a klinický účinek betalaktamů nastupuje tehdy, jestliže sérové koncentrace ATB překračují hodnotu MIC pro daný patogen po asi 40% dávkového intervalu (čas nad MIC ≥40% u penicilinů a ≥50% u cefalosporinů) • •Proto je možno zvýšit účinnost betalaktamů prodloužením jejich dávkovacího intervalu Veličiny určující účinnost antibiotické léčby U aminopenicilinů stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik je rozhodujícím kritériem účinnosti doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“. Ostatní veličiny znázorněné na obrázku (cmax, AUIC) jsou významné u jiných skupin antibiotik Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 3x 625 mg p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 3,3 hodiny z osmihodinového intervalu, čili pokrývá jen 41 % denní doby.(20) Takto vedená léčba se pohybuje na hranici účinnosti, není spolehlivá. Lze ji použít jen u lehkých infekcí a má úlohu spíše podpůrné než kauzální terapie. Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku „amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 2x 1 g p. o. V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 4,5 hodiny z dvanáctihodinového intervalu, čili pokrývá jen 38 % denní doby.(20) Přestože celkové množství antibiotika podaného za 24 hodin je vyšší než v předchozím příkladě, účinnost léčby léčby je menší •Terapeutické koncentrace penicilinů by se neměly dlouhodobě pohybovat pod hodnotami MIC pro daný druh. Pouze u lehčích infekcí postačuje, když koncentrace PNC je jen 40% dávkového intervalu nad úrovní MIC Peniciliny •Penicilin G •razantní a netoxický, ale .. -úzké spektrum -poločas 30 min -rozklad v žaludku • - prodloužený účinek: - prokainPNC - benzatinPNC orální formy: - penicilin V - penamecilin protistafylokokové peniciliny oxacilin peniciliny s rozšíř. spektrem (E. coli, hemofily, ..., enterokoky) ampicilin, amoxicilin protipseudomonádové peniciliny CARB, piperacilin Peniciliny - Základní acidolabilní G-PEN acidostabilní V-PEN Protistafylokokové OXA Rozšíř.spektrum aminoPEN AMP protipseudomonádové PIP, KARB Kombinace s inhibitory AMP/INH, PIP/INH •Acidolabilní (inj.) –Benzylpenicilin (Penicilin G) ve vodě dobře rozpustný, i.v. –Prokain benzylpenicilin (24 h) ve vodě těžko rozpustný sůl, s prokainem, pouze i.m. –Benzathin-benzylpenicilin (Pendepon compositum) (na konci a profylaxe) suspenze krystalů pouze pro i.m. – •Acidostabilní (p.o.) –Fenoxymethylpenicilin (V-penicilin) (4 - 6 h…8 h) –Benzathin-fenoxymethylpenicilin (Ospen) (6 - 8 h) draselná sůl PNC V s prodlouženým účinkem –Penamecilin (Penclen) (8 h) Základní peniciliny •Draselná sůl benzylpenicilinu (Penicilin G…) –Obsah draslíku: v 1 g (t.j. 1,67 MIU) draselné soli je obsaženo 2,7 mmol K! –Při maximálním dávkování až 30 MIU je potřeba počítat se značným přívodem K do orgasnismu. – •Prokain benzylpenicilin –možnost alergie i na prokain ! – – Základní peniciliny • •Penicilin lék volby u infekcí vyvolaných kmeny: •Streptococcus pyogenes a další hemolytické streptokoky, •pneumokoky, meningokoky, listerie, treponemy, gonokoky, •difterie, anthrax, aktinomykózy – – •Veliká terapeutická šíře: • • - léčba angíny 1,5 mil.j./den • - erysipel 6-12 mil.j. • - endokarditida 12-30 mil.j. • Oxacilin (Prostaphylin) •Protistafylokokové ATB, špatně se vstřebává ze zažívacího traktu, pouze v i.v. formě •Eliminován ledvinami ale v 10% i žlučí • •Veliká terapeutická šíře: • •Obvyklé dávkování 500-1000mg 4-6x denně •Pro terapii endokarditidy 12 - 18 g (2g 6x lépe než 3g 4x) • vzácné - peniciliny patří mezi všeobecně bezpečné látky –Alergické reakce různého rozsahu (kopřivka, horečka, bolesti kloubů, až anafylaktický šok (0,05 % )) na kteroukoliv složku léčiva(1-10 %,) –Embolicko-toxické reakce •- Nicolaův syndrom -embolicko- toxická reakce, část dávky depotního PNC pronikne intraarteriálně-trombóza, nekrotizace oblasti zásobené příslušnou arterií •- Hoigného syndrom - embolicko- toxická reakce, část dávky PNC pronikne do žilní cirkulace, náhlý stav, porucha vědomí, hypotenze, křeče,, halucinace, stavy úzkosti, trvá 2-3 min. –Aplikace megadávek •hyperkalémie •podráždění CNS Základní peniciliny - nežádoucí účinky Aminopeniciliny •účinek jako PEN G •¯ Str. pyogenes •¯ Str. pneumoniae • Neisseria spp. • Actinomyces spp. • Clostridium spp. • E. faecalis • L. monocytogenes • H. influenzae • ? spirochety •... a dále: •+ E. coli •+ Proteus mirabilis •+ Salm. enterica •+ Shigella spp. •+ H. pylori -Proteus indol+ -Klebsiella sp. -Enterobacter sp. -Citrobacter sp. -Bacteriodes fragilis Ampicilin acidostabilní (odolný vůči ¯ pH), takže jej lze aplikovat i.v. i per os, ale vstřebá se pouze 30-60%(po jídle méně), proto dnes jen v i.v.formě, vyluč. močí 70-80% , 20% žlučí, 10% metabol. v játrech dobře proniká do tkání Po i.v. dosahuje max. sérové koncentrace ( C max) za 30 min, interval podání 4-6 hod Veliká terapeutická šíře: obvyklé dávkování 1-2g á 4-6 hod Závažné infekce (endokarditidy): 16- 24 g/den (~30 MIU PEN) Amoxicilin (p-hydroxy-AMP) vstřebávání 70-80% , jídlo nevadí C max : 1,1-1,3 hod. to je 2-2,5x víc než AMP, ® intervaly podávání á 6-8 hod vyluč. 80% močí Ampicilin a Amoxicilin • - distribuují se v krevním řečišti a v dobře prokrvených tkáních. Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, do buněk téměř vůbec (ne pro intracelulárně se množící bakterie). •- na povrch sliznic pronikají jen málo, teprve při zánětu spojeném s exsudací se jejich koncentrace na povrchu sliznic zvyšuje (vhodné např. pro bronchopneumonii vyvolanou hemofilem) Aminopeniciliny -nežádoucí účinky GIT: 2-10%: nauzea, zvracení, průjem (AMP: postATB kolitida u 0,5% pac.) alergie: méně pravých alergií než PEN, ale více exantémů (5% léčených) toxické: » dávce; obv. po 4-5 dnech u inf.monoukleózy v 95% případech, také lymfatické leukémie a pod. Vznik rezistence na betalaktamová antibiotika •- Enzymatický typ tj. produkcí inaktivačních enzymů (betalaktamáz), které zničí veškerá betalaktamová ATB, nestabilní vůči beta-laktamázám. Hlavní cíl betalaktamových ATB jsou PBP (proteiny vážící peniciliny). PBP jsou nosiči enzymů zodpovědných za syntézu peptigoglykanu. Betalaktamázy jsou hlavní příčinou rezistence u G+ i G- bakterií •- Neenzymatický typ - modifikací struktury buněčných PBP (S. pneumoniae, H. influenzae) •- Syntéza nových PBP, které ATB nerozliší (MRSA) •- Snížení počtu přenašečů (porinů) u G- bakterií (multirezistntní G- NI kmeny) •- Efluxní pumpy- transportní mechanismy zodpovědné za eliminaci z bakteriální buňky • ß-laktamázy = nejčastější ochrana baktérií zákl.peniciliny + aminopeniciliny: snadná destrukce různými druhy ß-laktamáz ß-laktamázy konstitutivní: Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter ß-laktamázy získané: S.aureus, E.coli a j. enterobaktérie, H.influenzae, Branhamella catarrhalis, Bacteroides spp. jejich účinek lze rušit inhibitory ß-laktamáz Inhibitory ß-laktamáz kyselina klavulanová , žádná ATB účinnost, jen ochrana sulbaktam má i ATB účinnost např ACBA aj. tazobaktam žádná ATB účinnost, jen ochrana Významné bakterie s častou produkcí beta laktamáz • •Staphylococcus aureus (80 –90%) •Moraxella catarrhalis (90 %) •Haemophilus influenzae (7-10 %) •E.coli –TEM 1,2 (30-50 %) •Klebsiella spp. (>95%)… • Amoxicilin + kys. klavulanová 1981 – Augmentin (Beecham ® GSK); obdobná farmakokinetika AMO a CLA Poměr AMO/CLA není fixní: i.v. inf. á 1,2 g 5:1 p.o. tbl á 375 mg 2:1 á 625 mg 4:1 á 1 g 7:1 CLA stačí v malém množství, NÚ maxDD: AMP 24 g, CLA 1,5 g; t.j. 16:1 V současné době trend zvyšovat množství AMO při nezměněné dávce CLA (stačí i malá dávka pro ochranu AMO) – k Augmentinu se přidává Ampi Ampicilin + sulbaktam 1987 – Unasyn (Pfizer) i.v.: 1,5 g, hmotn. poměr AMP/SLB je 2:1 p.o.: Ampicilin/sulbactam, tbl á 375 mg fixní poměr AMP 220mg : SLB 147 mg Režimy při orální léčbě Dopor. režim Dávka ATB ATB/den AMO 3x 500 mg 3x 500 mg 1.500 mg AMO/CLA 3x 375 mg 3x 250 mg 750 mg 3x 625 mg 3x 500 mg 1.500 mg 2x 1 g 2x 875 mg 1.750 mg AMP/SLB 2x 375 mg 2x 250 mg 500 mg 2x (2x 375) 2x 500 mg 1.000 mg Dopor. režim Dávka ATB ATB/den AMO (referenční) 3x 500 mg 3x 500 mg 1.500 mg AMO/CLA 3x 375 mg 3x 250 mg 750 mg 3x 625 mg 3x 500 mg 1.500 mg 2x 1 g 2x 875 mg 1.750 mg AMP/SLB 2x 375 mg 2x 250 mg 500 mg 2x (2x 375) 2x 500 mg 1.000 mg Doporučení k dávkování • A) orální léčba • Denní terapeutická dávka orálních aminopenicilinů by měla být 2-3g/den u dospělých, 50-90mg/den u dětí) • • AMO/CLA • 3x 625 mg jen lehké infekce • 4x 625 mg compliance?(dodržení léčebného režimu) • 2 x 1g intermitentní režim • 3 x 1g O.K. (2,5 g AMO) • řešení: tbl. s řízeným uvolňováním • AMP/SLB: dávky 1,5 g ampicilinu/den je dosaženo až při režimu 3x 2 tbl. • • Doporučení k dávkování •B) parenterální terapie •AMP/SLB: lag. 1,5g; AMO/CLA: lag. 1,2g • minim. á 8 hod, lépe á 6 hod. • max. dávka: AMP/SLB 4x 3g (8g AMP/d) • max. dávka: AMO/CLA: 4x1,2 (4gAMO/d) • Je možné přidat AMP: • 4x (AM/INH + 2-3 g AMP) • ® celková dávka AMP 12-16 g/d • Piperacilin/tazobactam (Tazocin) •Kombinace PIP/TAZO v poměru 8:1 •Pouze v i.v. formě, per os se nevstřebává •Širokospeké spektrum G+ i G- i PSAE •Dobrý průnik do tkání, vazba na bílkoviny plasmy z 16-22% •Cmax: za 40-60 min po i.m. • intervaly podávání á 6-8 hod •vyluč. 80% močí,20% žlučí • •Není odolný vůči ESBL ani MRSA a VRE! •Indikace: závažné nemocniční infekce • • •Konsensus používání antibiotik I. •Penicilinová (betalaktamová) antibiotika. •HOZA J., JINDRÁK V., MAREŠOVÁ V., NYČ O., SECHSER T., SUCHOPÁR J., ŠVIHOVEC J., URBÁŠKOVÁ P. •Subkomise pro antibiotickou politiku Komise pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP • •Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních •respiračních infekcív primární péči. • • Odborná společnost praktických dětských lékařů ČLS JEP • Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP • •Antibakteriální léky doporučené u empirické ambulantní léčby komunitní pneumonie podle posledních zahraničních konsenzů Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých (Česká pneumologická a ftizeologická společnost ČLS JEP, Společnost infekčního lékařství ČLS JEP) • • Základní peniciliny - indikace: Závěr –peniciliny • •V mezinárodním kontextu se ukazuje, že země s nízkou spotřebou antibiotik, které současně preferují používání základních penicilinů, a to zejména v primární péči, mají minimální problémy s antibiotickou rezistencí. Trendy posledního desetiletí v České republice jsou však spíše opačné….. Jiná betalaktamová antibiotika- Karbapenemy • •Spojují v sobě účinek penicilinů s účinkem širokospektrých cefalosporinů, pokrývají téměř celé spektrum bakterií. Mají rovněž stejný mechanismus účinku jako peniciliny a cefalosporiny. Imipenem/cilastatin (Tienam) •první klinicky použitý karbapenem,využití imipenemu se ukázalo neúčinné, protože se v ledvinách odbourává enzymem dehydropeptidázou. Proto kombinace s cilastatinem (kompetitivní inhibitor dehydropeptidázy, neúčinný na bakterie). Poměr 1:1 •spektrum účinku: G+ i G- včetně kmenů ESBL a AMP C, i PSAE, anaeroby. Neúčinný na MRSA, VRE některé druhy pseudomonád, a Clostridium difficile, mykoplasmata, chlamydie, legionely, mykobakterie •T1/2 1 hod, dávkování 0,5-1g 3-4x denně, max. 4g/den. Meropenem (Meronem) •Stabilní vůči renální dehydropeptidáze, podobně široké spektrum jako Tienam, slabší účinek na G+, (stafylokoky a enterokoky), naopak na PSAE silněji •T1/2 1 hod, dávkování 1-2g 3-4x denně, max. 6g/den v i.v.infuzi Ertapenem (Invanz) •Má delší T1/2 – 4 hodiny, proto dávkování 1g 1-2x denně •Spektrum účinku: podobné jako meropenem, ale nepůsobí •na pseudomonády a jiné G- nefermentující bakterie (PSAE, •STMA, BUCE, ACBA) a na enterokoky Farmakokinetika karbapenemů •Vylučování ledvinami: 70 – 80 % •Průnik do žluče 50 – 100 % sérové koncentrace •Průnik do kostní tkáně: 10 – 30 % •Průnik do mozkomíšního moku: údaje se liší, Meronem více než Tienam • •Karbapenemy záložní ATB pro závažné a nemocniční infekce • •! velmi dobře pronikají buněčnou stěnou G- bakterií a působí na transpeptidázy, účastnící se tvorby buněčné stěny. Nedochází k filamentaci ale k přímé konverzi G- ve sféroplasty či buńky ovoidního tvaru, takže indikují nižší hladinu endotoxinu uvolněného bakteriolýzou • Indikace podle SUKL- Imipenem •• nitrobřišní infekce •• infekce dolních cest dýchacích •• gynekologické infekce •• sepse •• infekce urogenitálního ústrojí •• infekce kostí a kloubů •• infekce kůže a měkkých tkání •• endokarditida •• polymikrobiální infekce Indikace podle SUKL- Meropenem •infekce dolních cest dýchacích •infekce močových cest včetně komplikovaných infekcí •nitrobřišní infekce •gynekologické infekce včetně poporodních infekcí •infekce kůže a měkkých tkání •septikémie •meningitidy •empirická léčba suspektních infekcí dospělých febrilních pacientů při neutropenii •polymikrobiální infekce