Základy antimikrobiální terapie 4 • Glykopeptidy a antibiotika pro terapii • rezistentních G+ mikrobů MRSA, VRE • • 26. 3. 2013 • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • Klinický význam G+ původců •• Pneumokoky – CAP •• Staphylococcus aureus – komunitní i • nozokomiální infekce…MRSA •• Koaguláza neg. stafylokoky – katetrové • infekce, cizorodý materiál.. •• Enterokoky – IMC, IE, katetrové infekce •• Viridující streptokoky – IE, febrilní • neutropenie… Multirezistentní Gram+ patogeny •Staphylococcus aureus – MRSA (ORSA) – VISA/GISA, VRSA/GRSA • •Enterococcus spp. – VRE • •Clostridium difficile – metronidazol-rezistentní CD • • → komunitní i nozokomiální infekce Gram positive cocci Enterococcus spp. eksp_hem eksp_02 Enterococcus faecium a vankomycin 2005 14% 2010 5% Reserved Reserved Enterokoky •Přirozeně rezistentní k CEFs, AZT, LINs, COT •E. faecalis: AMP, PIP > PEN, CARB >>> CEFs •E.faecium: ↓ afinita PBP → rezistence k β-laktamům • •Rezistence ke glykopeptidům: • Van-A Van-B Van-C •odolnost k VAN,TEI VAN (VAN) •horiz. přenos +++ ++ - • •Příčiny: GB: avoparcin kuřatům • US: užívání CEFs + dekontaminace GIT • Principles and Practice in Infectious Diseases, Churchill Livingstone, 2010 VRE •Poprvé zachyceny v r. 1986 na hematologických odděleních a transplantačních jednotkách v USA •V ČR první záchyt v r. 1997 u pacientů na hematoonkologické klinice FN Olomouc, •Přenos rukama personálu, přístroji, pomůckami •Jsou následkem nadměrné aplikace vankomycinu a mnoha širokospektrých ATB, ke kterým jsou enterokoky primárně rezistentní (cefalosporiny, fluorochinolony, aztreonam, klindamycin, metronidazol) •Většinou pouze kolonizují střevo, ale mohou vyvolat i závažná endogenní nozokomiální onemocnění •Byly izolovány i od zdravých jedinců (důsledek růstového působku avoparcinu (glykopeptidu) ve zvířecí stravě E. faecalis, E. faecium, fenotypy •V současné době je známo 5 fenotypů rezistence enterokoků k vankomycinu (A,B,C,D,E) •Fenotypy Van A a Van B se mohou šířit mezi kmeny enterokoků i stafylokoků, fenotypy Van C,Van D,Van E jsou konstitutivní, nepřenosné •Vlastní mechanismus rezistence enterokoků ke glykopeptidům je dán tvorbou modifikovaných peptidoglykanových prekurzorů v buněčné stěně, ke kterým se vankomycin váže jen slabě Terapie VRE •Značně omezený výběr ATB •E. faecalis mívá zachovanou dobrou citlivost k aminopenicilinům, které jsou lékem volby i u VRE •E. faecium bývá často rezistentní k aminopenicilinům, glykopeptidy jsou vyřazeny •Dobrá účinnost zůstává u CMP (nelze použít u onkologických pacientů), někdy TTC (nevhodný u sepsí), a vysoké koncentrace AG (pouze do kombinace s jinými ATB) •Pro kmeny VRE je pak lékem volby oxazolidinon linezolid (Zyvoxid) nebo streptogramin quinupristin/dalfopristin (Synercid) •Problém je vysoká cena a co dál začneme –li je používat masivně? Staphylococcus aureus stkn_hem stau_03 Staphylococcus aureus Ø §významný lidský patogen §u třetiny zdravých lidí jako komensál na kůži a sliznicích (nos, perineum, axila, vulva) §při poruše přirozené odolnosti se projeví jako patogen §onemocnění od banálních kožních infekcí až po závažné záněty vnitřních orgánů a smrtící sepse, otravy z potravin §nozokomiální patogen §odolný vnějším vlivům, odolává vyschnutí, teplotě do 60˚C,některým desinf. prostředkům §řada faktorů virulence- enzymy a toxiny (hemolyziny,enterotoxiny) S. aureus - historie vzniku rezistence •1928- A. Fleming objevil účinek penicilinu na koloniích kmene S. aureus •40 léta-výroba penicilinu ve Velké Británii a USA •50 léta – téměř 50% nemocničních kmenů S. aureus PNC rezistentní (produkce beta-laktamázy) z nemocnice šíření do komunity (v současnosti přes 80% S. aureus produkuje penicilinázu •60 léta - na trh uveden meticilin (odolný vůči penicilináze S. aureus), posléze oxacilin aj. záhy první MRSA v universitních nemocnicích (Velká Británie) •70-80 léta - endemické až epidemické rozšíření MRSA ve větších nemocnicích •90 léta - rozšíření MRSA v malých nemocnicích •dnes - MRSA i v komunitě MRSA - Mec A gen – determinanta methicilinové rezistence •Rezistence MRSA k betalaktamovým antibiotikům je způsobena produkcí alterované transpeptidázy 2a-(PBP2a) kódované genem mecA • •mecA gen lokalizován na SCC mec elementu (staphylococcal cassette chromosome mec) • •S. aureus získal mecA gen patrně od koagulázanegativních stafylokoků Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec •SSCmec je unikátní mobilní element nesoucí: • •mec geny (mecA gen, mecl-mecR1 regulátory exprese mecA genu) –rezistence k betalaktamům •ccr geny (recombinase A a B) – geny odpovědné za excisi či integraci SSC mec elementu z nebo do chromozomů stafylokoků •transpozony (rezistence k ATB) •integrované kopie plasmidů (rezistence k ATB) • •Doposud bylo identifikováno 5 různých SSCmec typů označených jako SCCmec I-V Staphylococcal Cassete Chromocsome mec SCC mec •Typ I - vyskytoval se v 60 letech • nese pouze mecA gen •Typ II a typ III – typické nemocniční multirezistentní MRSA • převládající v 80 letech • obsahující vícečetné geny rezistence • obsahující transpozon Tr554(Ery R) • obsahují inserční sekvenci IS431 s plasmidy • rezistence k těžkým kovům •Typ IV a V – obsahují opět pouze mecA gen • •Typ IV identifikován nejprve u komunitních MRSA, dnes rozšířen i u nozokomiálních, je vysoce mobilní-šíří se horizontálním přenosem. Je patrně odpovědný za nárůst prevalence MRSA v dnešní době MRSA – výskyt dnes •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v USA (asi 60%), podobně v státech jižní Evropy a Velké Británie • •V ČR je zaznamenán vzestupný trend výskytu MRSA- ze 4% v r. 2000 na 13,% v r. 2010 (podle údajů NRL pro antibiotika) • •Výskyt MRSA v ČR v invazivních infekcích je od roku 2000 sledován celoevropským systémem EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance System). • • • Staphylococcus aureus methicilin rezistentní (MRSA) 2005 13% 2010 13% Reserved Reserved mrsa 2000-2005 Komunitní MRSA •Infekce u osob bez rizikových faktorů pro infekci MRSA •Citlivé k řadě antibiotik •Geneticky heterogenní, nepříbuzné s nozokomiálními MRSA •Vznikly v komunitě de novo •Nesou SSCmec typ IV a jsou patrně novými molekulárními produkty druhu S. epidermidis • •Komunitní MRSA mohou produkovat PVL- cytotoxin (způsobuje destrukci leukocytů, nelze se bránit fagocytózou) a vyvolávat hnisavé infekce kůže, měkkých tkání, nekrotizující pneumonie u dětí a adolescentů Nozokomiální MRSA • •Nesou SSCmec typ II a III, který se vyvinul komplexní rekombinací a přeskupením archaického SSCmec typu I, jsou typické nemocniční multirezistentní MRSA •Nemají PVL, infekce ran a popálených ploch, pneumonie, infekce spojené s přítomností umělých materiálů… • •Vysoké riziko: • JIP, popáleninová a transplantační oddělení, kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie a traumatologie, neurochirurgie •Střední riziko: • všeobecná chirurgie, urologie, neonatologie, gynekologie, dermatologie •Nízké riziko: • interní obory, neurologie qSpecifické riziko: • psychiatrie, léčebny dlouhodobě nemocných • Rizikové skupiny pacientů §Pacienti s prokázaným nosičstvím nebo infekcí MRSA v anamnéze §Pacienti přijímaní na JIP k plánovanému chirurgickému výkonu (zejména kardiochirurgie a cévní chirurgie, ortopedie, neurochirurgie) §Pacienti s anamnézou pobytu na rizikových odděleních v posledních 12. měsících §Pacienti překládaní ze zdravotnických zařízení s vysokým výskytem MRSA §Pacienti překládaní nebo přicházející z geografických oblastí s vysokým výskytem MRSA (Španělsko, Řecko, Itálie) • Nosičství může být dlouhodobé – pac. Je negativní, ale pod selekčním tlakem atb (zejm.OXA) se MRSA znovu objeví. Přenos MRSA •přímý nepřímý •Ruce ošetřujícího personálu operační nástroje, • diagnostické přístroje • léčebné roztoky, • injekční stříkačky, • biologické preparáty • Vyhledávání a monitorace MRSA pozitivních pacientů ve zdravotnických zařízeních • Vstupní vyšetření u rizikových pacientů a na rizikových odděleních • Monitorace při výskytu MRSA: 2-3x týdně • • Vzorky • minimálně 2, vždy výtěr z nosu • většinou výtěr z nosu + perinea (event. výtěr z krku) • potenciální infekční ložiska: rány, sputum, pupek, moč u cévkovaných, invazivní vstupy… • VN- přední část nosních dírek. Hlavní zásady intervence při výskytu MRSA 1. •IZOLACE PACIENTA • - vyčleněný pokoj • - označení pokoje •BARIÉROVÝ OŠETŘOVACÍ REŽIM • - individuální pomůcky a přístroje •ZÁSADY VSTUPU OSOB • - OOPP pro zdravotnický personál (jednorázové rukavice, plášť, čepice a obličejová rouška) • - omezení pohybu kolujících zdravotníků • - dezinfekce rukou •OSOBNÍ HYGIENA PACIENTA • - mytí pacienta • - dekolonizace •REŽIM ÚKLIDU A MANIPULACE S PRÁDLEM • - úklid s dezinfekcí 3 x denně • - kontejner na použité prádlo a biologický • odpad •ZÁVĚREČNÁ DEZINFEKCE • - provedení stěrů z prostředí • 4. • • • Interpretace nálezu MRSA •Pouhý nález MRSA v jakémkoliv klinickém materiálu není důvodem pro okamžité nasazení antibiotické léčby •Potvrzení etiologického uplatnění je velmi obtížné a vyžaduje komplexní posouzení všech klinických symptomů a laboratorních nálezů •Nejúčinnějším opatřením, při výskytu MRSA je rychlá izolace nemocných a důsledné dodržování zásad hygienického režimu •Eradikace jakéhokoli typu nosičství u zdrav. personálu a pacientů je velmi obtížná a doporučované a užívané metody eradikace nejsou vždy efektní - Bactroban (mupirocin) mast, Framykoin (neomycin,bacitracin) mast Terapie MRSA infekcí • • • Glykopeptidy (vancomycin-Edicin, Vancocin, teicoplanin- Targocid) • jen i.v., omezené tkáňové průniky, toxicita • Linezolid (Zyvoxid) • i.v. i p.o., dobré tkáňové průniky (CNS, plíce) • Quinupristin/dalfopristin ( Synercid) • jen i.v., • Daptomycin (Cubicin) • jen i.v., v ČR neregistrovaný • Minocyclin • v ČR registrovaná jen p.o. forma, dobrý průnik do CNS, u MRSA infekcí není zaměnitelný s doxycyklinem! • Tigecycline (Tygacil) i.v., dobrý tkáńový průnik, zbytečně široké spektrum •Lehčí infekty: Trimethoprim+sulfametthoxazol (Biseptol), • • Dělení podle mechanismu účinku •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • peniciliny • cefalosporiny • monobaktamy • karbapenemy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • Glykopeptidy •vankomycin (1956) •teikoplanin (1978) • •Mechanismus účinku: • Inhibice syntézy peptidoglykanu buněčné stěny • •Rezistence: •Vzniká obtížně, ne během léčby, částečně zkřížená Účinnost glykopeptidů •stafylokoky •streptokoky beta hemolytické •korynebakteria •peptostreptokoky •propionibakteria •klostridia •aktinomycety •enterokoky •strept. alfa hemol. •listérie •stafylokoky – tolerantní kmeny, • Staph.haemolyticus •Lactobacillus •Leuconostoc •Erysipelothrix •Pediococcus Vankomycin (Edicin) •Amycolatopsis orientalis (Streptomyces orientalis) • Vankomycin: Pk, Pd • •nevstřebává se z GIT •distribuce odpovídající ECT •55 % vazba na plasmatické proteiny (albumin) •eliminační poločas : 4 – 6 hodin •vylučování močí bez metabolizace •PAE 1-3 hod • Tkáňové koncentrace • Průnik do tkání je omezený • • - Kostní tkáň : 5-10 % • - Moč – 100 % • - MMM : 0%; 15% akutní meningitida • - Plicní parenchym 15% • - Žluč : ~ 50% ( bez obstrukce) • - peritoneální tekutina: 40-65 % • - synoviální tekutina: 58-75 % • Antimikrobní účinnost koreluje • • s hodnotou poměru plochy pod křivkou v časovém období 0-24 hod (AUC) a minimální inhibiční koncentrací (MIC). Poměr AUC/MIC= AUIC (area under the inhibitory curve) obr Vankomycin: PK/PD •účinnost: AUC/MIC > time above MIC •→ režim 2x 1g ≈ 4x 500 mg ≈ kontinuální • •baktericidie není závislá na koncentraci • 2 g/den při MIC 1 mg/l → AUC/MIC = 250 → účinek nespolehlivý • • Tkáňové infekce: AUC/MIC ≥ 400 • • PAE 1-3 hod Dávkování (normální fce ledvin) •Loading dose: 25-30 mg/kg • Dále: 15-20 mg/kg á 8-12 hod • 1 g á 8 hod (při norm. funkci ledvin) •Dospělí: 2 -3 g/den (2-4 dávky, nebo i kontinuální infuze) •Děti: 20-40 mg/kg/den •Léčba CDI : 4 – 125 mg – (500) /den • • •Trough levels: 15-20 mg/l (10,1-13,5 μmol/l) • •Nedostatečné dávky: • ↑ doba potřebná k eradikaci bakterií • ↓ pravděpodobnost vyléčení • ↑ riziko úmrtí • • Rybak et al. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 82-98 Měření hladin •vrchol těžko zachytitelný, nízká predikce • •průběh křivky → potřeba opakovaných měření • •trough levels! Měření nejdříve po třetí dávce. MIC ≤ 0,5 mg/l → trough levels ≈ 10-15 mg/l. MIC ≈ 1 mg/l → trough levels ≥ 15 mg/l. Nižší hladiny → riziko vzniku VISA. Toxicita •původně časté NÚ (nečistoty) •nefrotoxicita, ototoxicita, zejména při současném podávání diuretik a AG •lokální flebitida •alergie •léková horečka •Při rychlé aplikaci Red man syndrom •ojeď. neutro-, trombocytopénie • • nutno podávat v pomalé infúzi (1g v 500 ml FR, kapat 60 min) Teikoplanin (Targocid) Actinoplanes teichomyceticus 2-4x vyšší účinnost na citlivé kmeny Farmakokinetika •nevstřebává se z GIT •velká molekula, vazba na albumin >90% •pomalý průnik do tkání, vylučování ledvinami > 95% •Velký PAE 2-10 hod •Vd = 0,09 ... 0,8 -1,6 l/kg (dobrá distribuce do tkání) •Dlouhý eliminační poločas (t ½): 40 – 170 hod • • Nutnost nasycovacího režimu na úvod Toxicita, NÚ, dávkování •- Nasycovací dávka : 400 mg po 12 hodinách ( 3dávky), dále 400 – 600 – 800 – 1200 mg/24 hod. •- Potřebná průměrná sérová konc . : 10 – 15 mg/l •- Endokarditida, osteomyelitida : 20 - > 30 mg/l •- Parenterální aplikace : i.v.; i.m. • Toxicita: -Nefro a ototoxicita vzácně, ojeď. alergie, trombocyopenie, elevace JT -není mutagenní, teratogenní, karcinogenní v graviditě nevyzkoušeno • Indikace •G+ sepse •infekční endokarditida •infekce kostí a kloubů •infekce měkkých tkání •febrilní neutropénie •enterokokové IMC • •dekontaminace GIT, léčba Cl. difficile Vankomycin x teikoplanin ? •• Vankomycin : • - rychlejší nástup účinku, • - vyšší aktivita na stafylokoky (CoNS, S.haemolyticus) • - nižší pravděpodobnost vzniku R, možnost monitorace • hladin, cena •• Teikoplanin : • - vyšší aktivita na enterokoky (VanB), • - více lipofilní-lepší průnik do tkání , • - nižší toxicita a výskyt NÚ (red man sy. není zkřížený), • - dlouhodobá léčba – home care, ortopedie (i.m) Vankomycin x teikoplanin ? •Vankomycin je lepší pro: •akutní stavy •chirurg. profylaxi • •Teicoplanin je lepší pro: •doléčení •ambulantní léčbu • • Bakteriostatická ATB proti G+: •Nejsou vhodná pro léčbu těžké sepse, ale • lepší průnik do tkání (i do buněk) ... VD ≈ CTV • průnik i na sliznice (vč. ELF) ... VAP • inhibice tvorby toxinů • některá jsou i v orální formě • •Linezolid (Zyvoxid) – registr. pro CAP, HAP, SSTI. MRSA, enterokoky, streptokoky; i.v. = p.o. • •Tigecyklin (Tygacil) – registrován pro SSTI a NBI. MRSA, enterokoky, β-hemol. streptokoky • •Cotrimoxazol – účinný proti MRSA; i.v. = p.o. Linezolid (1.oxazolidinon) unikátní ATB (chemoterapeutikum) Pharmacia ® Pfizer rezistence není zkřížená s jinými ATB linezolid Linezolid účinek pouze na G+ bakterie: Staphylococcus aureus Clostridium perfringens koag.-negat. stafylokoky Peptostreptococcus spp. Enterococcus spp. Fusobacterium spp. Streptococcus pyogenes Prevotella spp. Streptococcus pneumoniae (Bacteroides spp.) Listeria monocytogenes Corynebacterium spp. (Mycobacterium spp.) Bacillus spp. Linezolid - účinek primárně bakteriostatický (cidní na streptokoky a citlivé pneumokoky) - účinek time-dependentní (T>MIC) - PAE in vitro 1-2 hod, in vivo 3-4 hod - - eliminační poločas : 4,7 – 7,4 hod - metabolizace zvl. v ledvinách Linezolid vstřebávání výborné, i po jídle distribuce je větší než ECT (Vd 40-50 L) vazba na bílkoviny 31% biologický poločas cca 5 hod vylučování močí (30% v původní formě) ve stolici 10% Linezolid - průnik epithelial lining fluid 4x víc než v séru Toxicita a NÚ •Hematologické komplikace – trombocytopénie (4%), •úbytek hemoglobinu (2%) •Periferní neuropatie, poruchy vidění •Výjimečně hypertenze, průjem, zvracení • Nepřekračovat dobu podání 28 dnů ! Linezolid ATB je registrováno(FDA) pro: - nozokomiální pneumonie - komunitní pneumonie - komplikované Gram+ infekce kůže a měkkých tkání - infekce vyvolané VRE - Alternativa: - infekce kostí a kloubů - jiné Gram+ infekce - Gram+ infekce u imunosuprimovaných osob - infekční endokarditida Linezolid - dávkování Jednotné schéma: 600 mg á 12 hod, i.v. či p.o. (děti do 12 let 10 mg/kg á 8 hod) včetně - starých osob, obézních osob, ICU - osob s renální insuficiencí (evt. eliminace při HD) - osob s jaterní lézí Doba podávání 10-14 dní, maximálně 28 dní při léčbě IE opakovaně 6 týdnů (až 3 měsíce) Linezolid - shrnutí Výhody: - nezkřížená rezistence - vynikající tkáňová distribuce, včetně poruch periferního prokrvení, diabetická noha… - u pneumonií: vysoké koncentrace v plicní tkáni, jednoduché podávání, snadný switch – p.o. málo NÚ, interakcí - 100 % biologická dostupnost p.o. formy - Snížení produkce toxinů ? – PVL, CDI … - U lehkých a středních forem renálního selhání netřeba redukovat dávku… - V ČR zatím minimální výskyt rezistence Nevýhody: • omezené spektrum indikací • rigidní dávkovací schéma • vysoká cena Další baktericidní ATB proti G+: •Daptomycin (Cubicin) •cyklický lipopeptid (≈ COL) •registrován pro SSTI a RIE •není účinný u pneumonií ! •dávkování 4-6 (-10) mg/kg 1x denně i.v. •VD 0,1 l/kg; T1/2 8 hod; vyluč. močí; nemetabol. • •Ceftarolin (Zinforo) •cefalosporin V. generace •registrován pro SSTI a CAP (neobchodován v ČR) •dávkování 600 mg á 12 hod (rigidní ?), i.v. •VD 0,25 l/kg; T1/2 2,5 hod; vyluč. močí; nemetabol. daptomycin