n n n n Problematika Clostridium difficile n n n n n n n n Renata Tejkalová n Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně n Diagnostika a léčba kolitidy vyvolané C. difficile n Doporučený postup (www.infekce.cz. ) n Jiří Beneš, Petr Husa, Otakar Nyč n n n n nSpolečnost infekčního lékařství ČLS JEP nSpolečnost pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP nSpolečnost pro lékařskou mikrobiologii ČLS JEP n n Etiologicky postavená definice n CDAD: Clostridium difficile-associated disease n Clostridium difficile-associated diarrhoe nCDI: Clostridium difficile infection n n= onemocnění, která způsobuje Clostridium difficile. n nprůjem objevující se několik hodin po první aplikaci ATB nebo až 6- 8 ntýdnů po ukončení antibiotické léčby a vyvolaný toxigenním kmenem CD n nZdroj : residuální nebo exogenní (30-40% pacientů v nemocnici a 5-10% v komunitě je kolonizovaných kmenem CD) n nPodmínkou stanovení této diagnózy je určení etiologie n(průkaz agens, průkaz toxinu, evt. koloskopie). nPříčinou nemoci je nejčastěji předchozí ATB léčba, ale i ncytostatika nebo operace (bez ATB). Patogeneticky postavená definice nPostantibiotická kolitita nAAC: antibiotic-associated colitis nAAD: antibiotic-associated diarrhea n = průjmové onemocnění po podání ATB n n􀂄Clostridium difficile n􀂄Staphylococcus aureus n􀂄Clostridium perfringens n􀂄Klebsiella oxytoca n􀂄Salmonella spp. n􀂄G-rezistentní tyčky n􀂄Candida spp. n􀂄nebo jen dysmikrobie Clostridium difficile n- jen vzdáleně příbuzné C. perfringens, C. tetani, C. botulinum (primárně neinvazivní bakterie) n- invazivita až v přítomnosti toxinů (toxin A – enterotoxin, toxin B –cytotoxin) - dysrupce cytoskeletu, retrakce buněk, apoptóza nekróza sliznice →nekróza střevní stěny n - tvorba spór n - součást flóry GIT (<3%) u zdravých dospělých n - obtížná kultivace n - přirozeně nižší citlivost k řadě ATB Podmínky vzniku CDI n- Přítomnost toxigenního kmene CD n- Potlačení fyziologické flóry n Vysoké riziko: n chinolony, cefalosporiny, širokospektré peniciliny, klindamycin n Nízké riziko: n Aminoglykosidy, kotrimoxazol, penicilin, tetracykliny, tigecyklin n Výskyt CDAD i po přípravcích in vitro účinných (glykopeptidy…) n n- Snížená funkce imunitního systému n- Zhoršená střevní peristaltika n- Invazivní GIT výkony n- Léky snižující žaludeční kyselost (inhibitory protonové pumpy) n Incidence CDI ve světě Výskyt infekcí způsobených C. difficile v jednotlivých věkových skupinách v USA, 2000–2005 Zilberbergetal. Emerging Infectious Diseases 2008 Klinický obraz n - akutní průjmové onemocnění (nespec.) n n - APO + meteorismus, bolesti břicha, subileus, leukocytóza n (smrtnost 10-15%) n n - toxické megakolon n (smrtnost 30-50 %) n n n Symptomatologie CDI nKlinické projevy: Široké spektrum příznaků, nejčastěji 5.-10. nden ATB léčby, profuzní průjem, někdy i s hlenem a krví 50 – 60 %, nfebrílie 20- 30 %, bolesti břicha, meteorismus, někdy susp. inkontinence n(jen malé porce stolice) nausea, anorexie, okultní krvácení, nhypolbuminémie, dehydratce, celkové vyčerpání, apatie peritoneální ndráždění, toxické magakolon, perforace, sepse, septický šok n n nPříčiny rozdílných klinických projevů infekce CD: nRozdílné faktory virulence, rizikové faktory nemocného (komorbidity), nhladina cirkulujících IgG a lokálních IgA proti toxinům… n n n Těžká forma CDI nhorečka >38,5 °C nzimnice a třesavky nhemodynamická nestabilita včetně septického šoku nznámky peritonitidy nparalytický ileus nleukocytóza > 15.000 x 106/l nposun doleva (> 20 % tyčí v diferenciálu leukocytů) nvzestup kreatininu v séru (>50 % nad normál) nvzestup hladiny laktátu v séru npseudomembranózní kolitida zjištěná koloskopicky nrozpětí tračníku prokázané zobrazovacím vyšetřením n n+ věk ≥ 65 let, závažné komorbidity a/nebo závažná porucha imunity n Rekurence n - Relaps (mikroby či spóry zůstaly v GIT) n - Recidiva (nová infekce zvnějška) n nVysoká vnímavost k rekurenci trvá, dokud se neobnoví mikroflóra v GIT. n Obvykle do 2 měsíců po předchozí atace. n n n Pravděpodobnost po 1. atace 15-25 % n Pravděpodobnost po 2. atace 40-50 % n Diagnostika CDI nProvádět jen při klinickém podezření na CDI, ne u bezpříznakových osob! n n n- Laboratorní – mikrobiologická npro diagnostiku střevních infekcí vyvolaných CD je zásadní průkaz toxinů !!! n n- Endoskopická – kolonoskopie, sigmoideoskopie n n- Radiografická –nativní RTG břicha, CT Laboratorní diagnostika n- Průkaz cytotoxicity na tkáňové kultuře cytotoxických esejí (CCA) n - n- Průkaz toxinů nvyšetřovat oba toxiny! nvysoce specifické, ale senzitivita 60-80% n n- Průkaz GDH (specifický antigen) nvysoká negativní prediktivní hodnota n n- Kultivace n2-3 dny, citlivost 99% n n- PCR TECHLAB® C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE n Rychlá membránová enzymová imunoanalýza pro detekci antigenu GDH (glutamát dehydrogenázy) a toxinů A a B bakterie Clostridium difficile v jediné detekční kazetě. Laboratorní diagnostika n Vzorek stolice n n GDH neg. GDH poz. n n CDI neg. toxiny neg. toxiny poz. n n kult. neg. kult. poz. CDI poz. n PCR neg. PCR poz. n n CDI neg. CDI poz. Terapie CDI Obecné zásady: -Pokud možno přerušení antibiotické léčby, nebo náhrada méně rizikovým přípravkem - -Náhrada tekutin a elektrolytů - -Neléčit kolonizaci - -Nepoužívat přípravky tlumící peristaltiku - Terapie CDI První epizoda nebo první rekurence nLehké až středně těžké CDI: nMetronidazol 250 mg p.o. 4x denně nebo 500 mg 3x denně po 3-4 dnech zhodnotit klinický efekt a pokud se léčba jeví jako neúspěšná nutno přejít na Vankomycin 125 –250- mg p.o. 4 x denně n nTěžká CDI: nVankomycin 125 –250 mg p.o. 4 x denně event. + Metronidazol i.v. 3x 500 mg n n Pacient s poruchou pasáže NGS nebo klysma n Délka léčby : 10- 14 dní n n n Terapie CDI Druhá a další rekurence nebo první rekurence + závažné rizikové faktory nVankomycin 125 –250 mg p.o. 4 x denně event. + Metronidazol i.v. 3x 500 mg n n….a dále nSestupné dávkování VAN (raději ambulantně - VRE) n125 mg p.o. 1. týden 2× denně, n 2. týden 1× denně, n 3. týden 1× obden, n 4. týden 1× za 3 dny n Toxické megakolon nVAN 500 mg/50-200 ml FR n v klyzmatu á 4-12 hod + MET 500 mg i.v. á 8 hod. n nPři zhoršování stavu kolektomie. n Indikace: leukocyty ≥ 30 000 x 106/l a/nebo n laktatemie ≥ 3,5 mmol/l. n n CAVE: leukocyty ≥ 50 000 x 106/l a/nebo n laktatemie ≥ 3,5 mmol/l n smrtnost ≥ 50 % n n Fidaxomicin nVelké naděje, dosud bez vlastních zkušeností nV porovnání s VAN a MET: n - vyšší účinnost in vitro n - větší selektivita účinku n - větší spolehlivost léčby n - komfortnější užívání n - výhody z hlediska ATB politiky Další léčebné možnosti nrifaximin p.o.,2x 200 mg nteikoplanin p.o., 2x 100-400 mg (≈ VAN) ntigecyklin i.v.,2x 50 mg (úvod 100 mg) nprobiotika Saccharomyces boulardii ninfuze Ig i.v.,150-400 mg/kg nfekální bakterioterapie (sonda nebo klysma) n nnitazoxanid, kys. fusidová, ramoplanin, specifické Ig Fidaxomicin (DIFICLIR™) chemická struktura – makrocykl! nJe prvním antibiotikem nové třídy známé jako makrocykly1 nProdukt fermentace Dactylosporangium aurantiacum1 nNenasycené 18-členné makrocyklické jádro se dvěma vysoce funkčními cukernými postranními řetězci2 nHlavní metabolit fidaxomicinu je produk hydrolýzy, OP-11183 n Fidaxomicin (C52H74Cl2O18) 800px-FidaxomicinMolecule.png Obrázek prezentován se svolením autora •Fidaxomicin (DIFICLIR^™), formerly known as tiacumicin B, is the first in a new class of antibacterials known as macrocycles^1 •It is derived as a fermentation product from the bacterium Dactylosporangium aurantiacum and contains an unsaturated 18-membered macrocyclic core with two highly functionalised sugars as side chains^1,2 •The main metabolite of fidaxomicin is a hydrolysis product, OP-1118, or desisobutyryl fidaxomicin, that is created by the hydrolysis of the O-isobutyryl ester located at the 4′ position.^3 1.Miller. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–78; 2.Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991;35:1108–11; 3.Astellas Pharma Europe Ltd. Data on file, FDX/11/0003/EU. Miller M. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–78 copyright © 2011, Informa Healthcare. Reproduced with permission of Informa Healthcare. Indikace, dávkování a způsob užívání fidaxomicinu Fidaxomicin (DIFICLIR™) Indikace Léčba infekcí způsobených Clostridium difficile (CDI), také známých jako klostridiový průjem (CDAD), u dospělých Je třeba brát ohled na oficiální doporučení užívání antibiotik Dávkování a způsob podání DIFICLIR je určen pro perorální užití Dodáván jako lék ve tvaru kapsle, potahované tablety obsahující 200 mg fidaxomicinu Doporučená dávka je 200 mg for 2xd po dobu 10-ti po sobě jdoucích dní Hypervirulentní kmen CD ribotyp O 27 nOd r. 2003 hlášen v Evropě, Kanadě a USA výskyt epidemií CD, roste nmorbidita i mortalita a roste počet léčebných selhání (ribotyp 0 27 npoprvé izolován v r.1988 ve Francii), dnes další ribotypy (127, n078,001,176…) n nkmen je: a) hypertoxigenní , tj. došlo k mutaci, která způsobuje až n20x vyšší produkci klostridiových toxinů b) má schopnost se šířit epidemicky n c) je vysoce rezistentní k ATB n(snížená citlivost k metronidazolu) a spóry jsou odolné k desinf. prostředkům n(zejména alkoholovým) n d) v nemocnicích se šíří jako typická NI n nDoporučení ECDC: zavést molekulární typizaci kultivačně zachycených toxigenních kmenů ( NRL pro CD 0 27ve FN Motol) n n n Zásady správné antimikrobiální profylaxe v chirurgii File:Johann Peter Frank.jpg „Může existovat větší protiklad než nemoc získaná v nemocnici? Je to zlo, které člověk získá tam, kde chtěl být svých neduhů zbaven .“ J . P .Frank Cíl a princip předoperační profylaxe nCíl PAP: snížení rizika vzniku infekce v důsledku mikrobiální kontaminace operačního pole n nPrincip PAP: zajištění účinné baktericidní koncentrace ATB s optimálním spektrem v operačním poli od počátku, po celou dobu trvání chirurgického výkonu n nPodmínky účinné PAP: Intravenosní podání dostatečné dávky vhodného ATB s baktericidním účinkem před počátkem chirurgického výkonu n Riziko infekce v místě chirurgického výkonu n n dávka bakteriální kontaminace x virulence nRiziko ICHV = --------------------------------------------------------------- n n odolnost pacienta nPronikavý nárůst rizika vzniku IChV je při kontaminaci 105 a více nbuněk v 1g tkáně, při implantaci cizorodého materiálu klesá infekční ndávka na 10 2/1 g. n n- Pozor na přítomnost umělého materiálu (kloubní náhrady, n chlopně, pak stačí mnohem menší bakteriální nálož) n- Pozor na různé komorbidity pacienta - n Pooperační podání antibiotik nemůže nahradit správné ošetřovací n techniky! Chirurgická profylaxe u rizikových pacientů nU chirurgických výkonů, kdy antibiotická profylaxe není ndoporučena je třeba zohlednit rizikové skupiny pacientů: n n- věk nad 70 let n- špatné výživové podmínky nebo obezita n- diabetes mellitus n- pacienti s chopenní náhradou, kloubní náhradou, n implantovanou cévní protézou, pacemakerem n- pacienti po transplantaci n- pacienti po chemoterapii, kortikodependentní, imunosuprimovaní a neutropeničtí PROF 3 Obecné zásady ATB profylaxe n- Rozhodujícím obdobím pro vznik infekce je doba trvání výkonu a následující 3-4 hod (chráněné koagulum) n- ATB nutno aplikovat i.v. asi 20- 30 min. před výkonem (před incizí), většinou v úvodu do anestezie s premedikací n- Při operačním výkonu delším než 2 hodiny a při ztrátě krve větší než 1,5 litru krve, je třeba na sále aplikovat další dávku ATB (biologický poločas ATB =doba, za kterou klesne množství farmaka v těle =koncentrace v krvi na polovinu počáteční hodnoty) n- V ostatních případech antibiotická profylaxe zahrnuje pouze jednu dávku antibiotika n- Není prokázáno zvýšení incidence SSI- Surgical Site Infection s opakováním dávky antibiotika (mimo některých výkonů ortopedie a kardiochirurgie). n- ATB baktericidní, netoxická s vhodnou farmakokinetikou n- Aplikace ATB po operačním výkonu je z hlediska profylaxe neúčinná n Doporučený způsob profylaxe s ohledem na chirurgický výkon nChirurgický výkon Infekční agens Profylaxe n nTraumatologie klostridia, stafylokoky PEN,OXA, CEF I,Avrazor nOrtopedie stafylokoky OXA,CEF I. nCévní CH stafylokoky OXA, CEF I. nHrudní CH jícen smíš. aer.i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. nplíce, mediastinum n nKoronární bypass, náhrada chlopně, dtto dtto nostatní kardioch.výkony na ot.hrudníku: nPacemaker implantace: stafylokoky, korynebakterie CEF I. CEF II. n n nAbdominální CH n ngastroduod. smíš. aer. i anaer. flora AMC/AMS,CEFII.,Avrazor nhepatobil. dtto dtto, napendektomie dtto dtto, n kolorektální převážně anaerobní flora dtto n n n nChirurgický výkon Infekční agens Profylaxe n nGynekologie n (hysterektomie smíšená aerobní AMC/AMS, CEF II. n i anaerobní flóra, Avrazor n enterokoky, SRAG) n nUrologie n nefrektomie enterobakterie AMC/AMS,AMP, COT n cystektomie enterokoky dtto n endoskopické výkony cílená kultivace, terapie, profylaxe, n rekonstrukční výkony dtto n n Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta n- Cefazolin 1g i.v. do 70 kg n 2g i.v. nad 70kg n 3g i.v. nad 90kg n- Cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg n 3g i.v. nad 70 kg n- Metronidazol 500mg do 90 kg n 1000 mg nad 90 kg n- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg n 3g i.v. nad 70kg n nebo n- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg n 1,5g+AMP 1g nad 70 kg n 1,5g+AMP 2g nad 90 kg n nebo n- AMO/CLA 1,2g i.v. do 70 kg n 1,2g+AMP 1g nad 70 kg n 1,2g+AMP 2g nad 90 kg n n n Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta – při alergii k betalaktamům nVankomycin 1 g do 90 kg n 1,5g nad 90 kg nKlindamycin 600 mg do 90 kg n 900 mg nad 90 kg nGentamicin 3-5mg/kg nCiprofloxacin 400 mg do 90 kg n 600 mg nad 90 kg n n nAntibiotika představují veliký selekční tlak, antibiotická nprofylaxe tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnicích n n- Nepřekračovat bez příčiny povolenou dobu podání profylaxe (dnes jedna dávka) n- Při delších chirurgických výkonech a větších ztrátách krve správné načasování dalších dávek (biologický poločas) n- Profylaxe není terapie, jde o chráněné koagulum n n nNejčastější chyby v profylaxi jsou poddávkování a překračování npovolené doby profylaxe (selekce rezistentních kolonií) n n n