Genetická preventivní vyšetření u vybraných monogenně dědičných onemocnění Renata Gaillyová Ošetřovatelství LF 2012 Autosomálně Recesivní •Recesivní alela na autosomu •horizontální typ dědičnosti •riziko pro sourozence 25% •poměr pohlaví 1:1 •postižení se objeví pouze u homozygotů •častější u příbuzenských sňatku • •Cystická fibrosa, Fenylketonurie, Kongenitální adrenální hyperplasie,Spinální muskulární dystrofie… • Rodokmen - AR dědičnost • Riziko postižení dalšího dítěte dvou přenašečů 25% bez rozdílu pohlaví • 50% dětí dvou přenašečů jsou zdraví přenašeči přenašečka přenašeč zdravý nemocná přenašeči zdraví Choroby AR dědičné •Cystická fibrosa - CF •Fenylketourie – PKU – porucha metabolismu bílkovin •Kongenitální adrenální hyperplasie – CAH, Adrenogenitální syndrom –AGS, deficit 21-hydroxylázy steroidů •Spinální muskulární atrofie – SMA •Nejčastější příčina dědičné nesyndromové ztráty sluchu •Dědičné poruchy metabolismu některé Cystická fibrosa •Lokalizace 7q •Frekvence nemocných v ČR cca 1/2000 – 1/3000 •Frekvence přenašečů v ČR cca 1/25-1/29 •Gen zmapován v roce 1989 •V roce 2008 známo 1300 mutací Mutace v genu cystické fibrosy Mutace Frekvence v ČR v % F508del 70,7 CFTRdele2,3(21kb) 6,4 G551D 3,7 N1303K 2,8 G542X 2,1 1898+1 GtoA 2,0 2143delT 1,1 R347P 0,74 W1282X 0,6 Indikace k analýze CFTR genu na OLG FN Brno •Suspektní Cystická fibrosa •Cystická fibrosa v rodině - vyhledávání zdravých nosičů, vyšetření partnerů •Neprospívání + patol. potní test •Infertilita ženy ??? • Infertilita muži • (patologický SPG, azoospermie) •Zátěž v rodě ??? • (úmrtí v kojeneckém a dětském věku) •Příbuzenský vztah •Novorzeencký screening od 10 / 2009 Klinické příznaky •Respirační trakt •GIT •Iontová dysbalance, zvýšená koncentrace chloridů v potu (slané dítě) •Poruchy reprodukce •Poruchy růstu, neprospívání Přirozený průběh •Typické formy •Atypické formy • •V době stanovení diagnosy průměrný věk 6-8 měsíců, 66% do 1 roku •Závažnost limituje především postižení plic •Medián přežití v roce 1976 - 18 let, v roce 1995 - 30 let, od 1990 velmi malé zlepšení, dnes v Německu cca 36 let •Klinická heterogenita na základě mutací CFTR genu • Strategie genetického vyšetření •F508del - 68,8% •6 mutací - více než 80% • •36 mutací - cca 95% •skrínovací metody, sekvenace •nepřímá DNA analýza • Fenylketonurie •Dědičná porucha metabolismu – primární defekt je deficit enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH), který katalyzuje přeměnu fenylalaninu na tyrozin •Frekvence 1/4000-1/12000 novorozenců, přenašeči cca 1/40 •Novorozencký screening •Časná diagnostika •Bezbílkovinná dieta co nejdříve- restrikce Phe •Neléčená PKU – progresivní poškození vyvíjejícího se mozku, mentální retardace, epilepsie, spasticita, psychiatrické problémy •Maternální PKU Spinální muskulární Atrofie •5q12.2-13.3 - gen SMN1 •typ I, II a III •Hypotonie, úmrtí v dětském věku •vyhledávání homozygotů - nemocných - časná postnatální diagnostika •prenatální diagnostika •vyhledování přenašečů X- Recesivní •postižený je většinou muž, jeho synové jsou zdraví a dcery jsou přenašečky onemocnění •ženy-přenašečky mají 1/2 synů nemocných a 1/2 dcer přenašeček •vzácně výskyt u žen - dcera postiženého muže a ženy přenašečky, ženy s karyotypem 45,X, 46,XY, female…. X- recesivně vázaná onemocnění •Hemofilie A a B •Duchenneova / Beckerova svalová dystrofie •Daltonismus – barvoslepost •Některé dědičné poruchy metabolismu Rodokmen X- recesivní dědičnost • Žena přenašečka má 50% nemocných synů a 50% dcer přenašeček • Nemocný muž má všechny syny zdravé a všechny dcery přenašečky X XY XX X XY Duchenneova/Beckerova svalová dystrofie •XR, lokalizace Xp21 •incidence u chlapců asi 1/3-6 000 •dystrofinopathie - chybění proteinu dystrofin ve svalových buňkách •DMD -progresivní dystrofie, úmrtí kolem 20 roku věku •BMD - pomalá progrese DMD/BMD •molekulárně genetické vyšetření - 60% mutací jsou velké delece •vyhledávání žen přenašeček - nepřímá DNA diagnostika, neurologie, UZ, emg, biochemie ( JT, CK), svalová biopsie, RNA dg. imunohistochemické vyšetření, FISH • •prenatální dg. Hemofílie •časná diagnostika •vyhledávání žen - přenašeček •prenatální diagnostika •specializovaná péče o gravidiní - přenašečku Hemofílie, perninatální péče na specializovaném pracovišti, informovaný ošetřovatelský tým Hemofílie •Hem A - Xq28, deficit f VIII •frekvence cca 1/5 000 chlapců • •Hem B - Xq27.1-27.2, deficit faktoru IX •frekvence cca 1/25-30 000 chlapců Autosomálně Dominantní •dominantní mutace na autosomu •vertikální typ dědičnosti •postižení většinou heterozygoti •riziko opakování pro potomky a sourozence 50% bez rozdílu pohlaví •často nové mutace, variabilní expresivita, neúplná penetrance • Rodokmen - AD dědičnost • 50% riziko pro děti nemocného bez rozdílu pohlaví • • Děti zdravého jsou většinou zdravé zdravý nemocný AD dědičná onemocnění •Myotonická dystrofie I a II •Neurofibromatosa •Huntingtonova choroba •Syndrom prodlouženého QT intervalu – dědičné arytmie srdeční •Leidenská mutace v genu pro f V – dědičné trombofilie Neurofibromatosa typ I •Frekvence onemocnění cca 1/3000 •Lokalizace 17q11.2 •Dědičnost - autosomálně dominanantní s téměř 100% penetrancí a velmi variabilní expresivitou •Cca 50% případů jsou nové mutace •Progredující onemocnění Neurofibromatosa typ II •Onemocnění mnohem vzácnější •Výskyt neurinomů akustiku, mnohočetných Schwanomů a meningeomů •Kožní projevy mírné •Lokalizace genu 22q11 •Dědičnost AD Huntingtonova chorea •AD, lokalizace 4p •presenilní demence, atetoidní mimovolní pohyby •amplifikační mutace - expanze CAG 30-100x •nástup v dospělosti •asociované problémy Huntingtonova chorea •diagnostické testování •testování osob v riziku •genetické poradenství •prenatální diagnostika • • Preventivní vyšetření - LQT syndrom •10% nosičů mutace má během života klinické potíže, první projev onemocnění může být náhlá srdeční srmt • •diagnostika •vyhledávání nosičů mutace v rodinách •preventivní terapie positivně testovaných na kardiologii •prenatální diagnostika - málo využívaná Trombofilie •Preventivní vyšetření v rodinách s positivní anamnesou trombembolických příhod • a u pacientek s opakovanými fetálními ztrátami •Preventivní vyšetření a dispenzarizace na hematologii, předoperační vyšetření apod., vyšetření příbuzných •Preventivní péče v graviditě •Leidenská mutace G1691A f V •G20210A f II Prothrombin Riziková onemocnění, která mohou souviset s vyšším věkem otce •Achondroplasie •Crouzonův syndrom •Apertův syndrom •Mentální retardace nejasné etiologie •Autismus •Schizofrenie •Mnohočetná endokrinní neoplasie •Neurofibromatosa I •Hemofilie B •Achondroplasie (ACH) • •1964 Maroteaux-Lamy •Výskyt 1 : 15 000-40 000 •dědičnost autozomálně dominantní •90% jsou děti zdravých rodičů •Starší otcové •Identifikace genu FGFR3 •2 mutace vedoucí k záměne jedné AMK (98% c.1138G-A, 1-2% c.1138G-C) •Paternální původ mutací • •FGFR3 nukleotid mutovaný u ACH se jeví jako najvíce mutovaný nukleotid v lidském genomu Diagnostika chorob na molekulární úrovni •Stále se rozšiřuje počet onemocnění s objasněnou molekulární podstatou • •Stále se zvyšuje počet onemocnění s možností DNA diagnostiky • •Stále se rozšiřuje spektrum metod využívaných v DNA diagnostice - při vyhledávání mutací způsobujících závažná dědičná onemocnění DNA analýza dědičných onemocnění •Diagnostické testy – potvrzení klinické diagnosy na molekulární úrovni, případně potvrzení segregace patologické alely v rodině • •Prediktivní testování – onemocnění s pozdním nástupem klinických příznaků, onkologie •Vyhledávání zdravých nosičů patologické alely •Prenatální testy • Genetické poradenství a DNA analýza •Vyšetření na molekulární úrovni by vždy mělo doprovázet genetické poradenství • •Diagnostika na molekulární úrovni musí být vždy prováděna s informovaným souhlasem pacienta nebo jeho zákonného zástupce •Výsledek molekulárně genetického vyšetření by měl být vždy interpretován erudovaným lékařem – klinickým genetikem DNA banka •Slouží k uchování biologického materiálu, který bude možno využít v případě zavedení nových metodik, postupů či vyšetření u různých dědičných onemocnění •Izolace a uložení DNA v DNA bance vždy se souhlasem pacienta nebo rodiny. •Umožňuje zachování vzácného materiálu, který v budoucnu může umožnit rodinám využít diagnostické, presymptomatické či prenatální vyšetření