Interakce léčiv II Hodnocení lékových interakcí  Zdroje informací  Farmakokinetické parametry Hodnocení lékových interakcí  Zdroje informací Neprůkazné zdroje Informace výrobce Kazuistiky Dobrá (soubory kazuistik, malé klinické studie) Velmi dobrá (rozsáhlejší klinické studie) Hodnocení lékových interakcí  Farmakokinetické parametry  cmax Nemluví se však o čase nástupu a poklesu  AUC Hodnocení lékových interakcí  Klinická závažnost  0 – neinteraguje  1 – nezávažná  2 – málo závažná  3 – středně závažná  4 – závažná  5 – velmi závažná Hodnocení lékových interakcí  Klinická závažnost  0 – neinteraguje (nejsou statisticky významné rodíly, p <0,05)  1 – nezávažná (nárůst cmax o méně než 25 %, pokles cmax o méně než 20 %, nárůst AUC o méně než 25 %, pokles AUC o méně než 25 % a to při p<0,05).  2 – málo závažná (nárůst cmax o méně než 25 %, pokles cmax o méně než 20 %, nárůst AUC o méně než 25 %, pokles AUC o méně než 25 % a to při p<0,01 nebo větší rozsah změn ovlivnitelný dobou podání – adsorpční antacida a chinolonové ATB). Hodnocení lékových interakcí  Klinická závažnost  3 – středně závažná (nárůst cmax o 25–99 % nebo pokles cmax o 20–49 %, nárůst AUC o 25–199 %, pokles AUC o 25–59 %)  4 – závažná (nárůst cmax o více než 100 % nebo pokles cmax o více než 50 %, nárůst AUC o více než 200 % nebo pokles AUC o více než 60 % a zároveň je třeba upravit dávkování jednoho nebo obou léků, protože jinak se mohou dostavit projevy nežádoucích účinků nebo toxicity)  5 – velmi závažná (velký rozsah změn farmakokinetických parametrů a zároveň vede k projevům nežádoucích účinků, toxicity a nutnosti hospitalizace pacienta nebo k jeho smrti nebo je obecně léková interakce považována za kontraindikaci současného podávání příslušných léků. Hodnocení lékových interakcí  U stupňů 2–5 jsou zahrnuty: Farmakokinetické parametry a jejich změny Farmakodynamické účinky (např. snížení či zvýšení účinku, antagonismus účinku, synergie účinku atd.)  Stupeň závažnosti je statistická veličina: U některých pacientů se interakce nemusí projevit vůbec, kdežto u jiných naopak dojde k intenzivnějším projevům interakce, než je obvyklé. Hodnocení lékových interakcí 0 K lékové interakci nedochází. 1 Zjištěné změny jsou zcela minimálního rozsahu, takže není třeba upravovat dávkování. 2 Zjištěné změny jsou malého rozsahu, takže běžně není třeba upravovat dávkování, v některých případech je však třeba posunout dobu podávání jednoho z léků. 3 Zjištěné změny jsou středně velké, u menší části pacientů je třeba změnit dávkování na základě výsledků klinického a/nebo laboratorního vyšetření. 4 Zjištěné změny jsou velké, u větší části pacientů je třeba změnit dávkování na základě výsledků klinického a/nebo laboratorního vyšetření. 5 Současné podání s sebou přináší velmi závažné riziko, které je třeba v individuálních případech porovnat s předpokládaným přínosem příslušného léku; v případě, že se lékař rozhodne pro podání takové kombinace, je třeba změnit dávkování léků podle klinického a laboratorního vyšetření. Hodnocení lékových interakcí  Výsledek ovlivňuje:  Zdroje dat  Terapeutická šíře léčiv  Lékař a jeho znalosti a zkušenosti Hodnocení lékových interakcí  Zdroje i lékových interakcích  SPC (souhrn údajů o léčivém přípravku)  Modul Vademecum InfoPharm – modul lékových interakcí (db AISLP)  Odborné studie Hodnocení lékových interakcí  ČR  Léčiva:  KVO (C) – kardiaka, betablokátory, blokátory Ca kanálu, vliv na RAS, diuretika  Muskuloskeletární systém (M) – antirevmatika a protizánětlivá léčiva  Krev a krvetvorné orgány (B) – antitrombika  Warfarin (+COX-inhibitory), amiodaron (věk) Hodnocení lékových interakcí  Software  Různé vlastnosti  Různá počítačová gramotnost  Senzitivita (relevance) – detekované závažné interakce z celkového počtu LP  Specifita – méně závažné interakce nedetekované nebo detekované s vysvětlením nízké klinické závažnosti  Nejasné upozornění  Nezohlednění významu studií (pimozid-flukonazol, guaifenezin-fenelzin, citalopram-sibutramin, lithium-diklofenak,…) Výživa Výsledky interakcí - absorpce  Vliv na  Rychlost absorpce  Rozsah absorpce (AUC) Výsledky interakcí - absorpce Snižující Zpomalující Zvyšující Zrychlující Bez vlivu na absorpci Absorpce Bez potravy dráždění stěn GIT (problém u Zn, vit. C, kys. acetylsalicylové, ibuprofen) Zpožděná Záleží na kvantitě a kvalitě náplně žaludku (pH) Význam u léčiv, kde očekáváme rychlý nástup účinku (např. antipyretika) Zpomalená absorpce Jaké farmakokinetické parametry budou ovlivněny při pomalejším vyprazdňování žaludku a při zvýšení pH po požití potravy? Zpomalená absorpce Jaké farmakokinetické parametry budou ovlivněny při pomalejším vyprazdňování žaludku a při zvýšení pH po požití potravy? Nižší cmax Vyšší tmax Zpoždění nemusí ovlivnit biologickou dostupnost Zpomalená absorpce Jaké farmakokinetické parametry budou ovlivněny při pomalejším vyprazdňování žaludku a při zvýšení pH po požití potravy? Příklad zpomalení absorpce: KVO: Verapamil, nifedipin ATB: flukonazol, ketokonazol, levofloxacin CNS: adinazolam, avitriptan, bromokriptin DS: salbutamol NSA: kys. acetylsalicylová, diklofenak, indometacin Snížení absorpce  Nestabilní léčiva v kyselém prostředí  Ireverzibilní interakce se složkami potravy  Zvýšení viskozity v proximální části GIT  Snížení biologické dostupnosti  Onemocnění: DM, ulcerativní kolitidy, Crohnova choroba Snížení absorpce  Nekompletní absorpce  Tvorba nevstřebatelných komplexů: mléčné výrobky + tetracykliny nebo fluorochinolony  Adsorpce na potravu: významné ampicilinu, erytromycinu, linkomycinu, furosemidu, glibenklamidu  Vláknina způsobuje snížení resorpce přípravků s Ca, Mg, Fe, Zn z GIT  Kompetice s aktivním transportem: fenylalanin v potravě bohaté na proteiny kompetuje o absorpční transportér s L-dopou  Řešení: Doporučení podat 1 h před jídlem či 2 h po jídle Snížení absorpce  KVO: acebutolol, furosemid, hydralazin, nifedipin  ATB: amoxycilin, ciprofloxacin, erytromycin, isoniazid  CNS: avitryptan, levodopa  DS: teofylin  Cytostatika: metotrexát, merkaptopurin  NAS: kys. acetylsalicylová, ketoprofen  Antidiabetika: senaglinid Zvýšená absorpce  Absorpce může být zvýšena: Při zpomaleném vyprazdňování žaludku – sekrece žlučových kyselin – zvýšení rozpustnosti (bez potravy je rozpustnost, resp. emulgace nižší) Zvýšená absorpce  KVO: furosemid, lovastatin, nifedipin, chinidin  ATB: cefuroxim, griseofulvin, saquinavir  CNS: karbamazepin, morfin, ondansetron, selegilin  NAS: furbiprofen, nabumoton  Antidiabetika: troglitazon Absorpce  Současné podávání léků a potravy může:  Snížit interindividuální variabilitu biologické dostupnosti  Maximalizovat gastrointestinální snášenlivost léků jako např. azathioprin, baklofen, nesteroidní protizánětlivé léky, aj.  Potenciálně snížit celkové nežádoucí účinky např. misoprostolu.  Benefity u pacientů s AIDS, artritickými onemocněními, astmatem, rakovinou, kardiovaskulárními onemocněními, depresí, diabetes, hypercholesterolemií, bolestí, Parkinsonovou chorobou a cévní mozkovou příhodou. Metabolismus  Inhibice (zvýšená biologická dostupnost) Grapefruit  Potrava obecně zvyšuje biologickou dostupnost p.o. podaných lipofilních bazických látek jako např. metoprolol a verapamil. Metabolismus - grapefruit p.o. podané léčivo Metabolizace CYP3A First-pass efekt Metabolismus - grapefruit Flavonoidy – nariginin Furamokumariny – bergamotin, dihydroxybergamotin Metabolismus - grapefruit Kumulativní inhibice CYP3A4 ve střevní sliznici  Nevratné ztráty střevních CYP3A bílkovin – ztráta fce  Inhibice jaterního CYP3A4 při vyšším množství  Vliv na Pgp je sporný  Inhibice OATP Grapefruit Jak se změní farmakokinetické parametry při podání grapefruitové šťávy? Metabolismus - grapefruit  CYP3A4  Zvýšení AUC  Zvýšení cmax  Bez vlivu na eliminační parametry (eliminační poločas)  Dlouhodobější vliv  OATP  Snížení biologické dostupnosti  Krátkodobější vliv (odstup podání) Metabolismus  Inhibice (zvýšená biologická dostupnost Grapefruit Zvýšená BAV a potenciálně nežádoucí účinky u: Felodipin, nifedipin, sildenafil (hypotenze) Verapamil (arytmie) Cyklosporin (zvýšení BAV – tox. úč.) Statiny (rhabdomyolýza) Losartan, carvediol (ztráta úč.) Metabolismus  Indukce (snížení BAV) Třezalka tečkovaná (obsahová látka hypericin) Induktor cytochromu P3A4 a P-glykoproteinu dochází k urychlení biotransformace léčiv Interakce s třezalkou: perorální antikoncepce, digoxin, cyklosporin, paroxetin Eliminace Vegetariání a vegani Snížení renální clearance slabých bazí (např. memantin) v důsledku alkaličtější moče (než v běžné populaci) Zvýšení koncentrace Prodloužený poločas (zvýšená reabsorpce léčiva z prim. moče) Eliminace  Tyraminová reakce při léčbě inihibitiory monoaminooxidázy  Zvýšená biologická dostupnost tyraminu z potravy (víno, pivo, zrající sýry, banány) může způsobit hypertenzní krizi – tyramin je nepřímé sympatomimetikum  Potrava s vysokým obsahem vitaminu K – může snižovat antikoagulační účinek warfarinu Pravidelná kontrola srážlivosti krve a aktuální úprava dávky Poučení pacienta – nejíst velké množství listové a košťálové zeleniny, ostatní druhy zeleniny bez omezení Eliminace  Tyraminová reakce při léčbě inihibitiory monoaminooxidasy (MAO)  Zvýšená biologická dostupnost tyraminu z potravy (víno, pivo, zrající sýry, banány atd) může způsobit hypertenzní krizi – tyramin je nepřímé sympatomimetikum  Potrava s vysokým obsahem vitaminu K – může snižovat antikoagulační účinek warfarinu Pravidelná kontrola srážlivosti krve a aktuální úprava dávky warfarinu + poučení pacienta – nejíst velké množství listové a košťálové zeleniny, ostatní druhy zeleniny bez omezení Děkuji za pozornost